Нейропсихологический статус пациентов с эпилепсией и клиническими проявлениями краниоцеребральной диспропорции

Рис. 1. Жалобы пациентов с эпилепсией в зависимости от величины ликворо-краниального индекса

Рис. 2. Корреляционная связь значений ликворо-краниального индекса и суммарного балла по МоСА у пациентов с эпилепсией

Таблица 1. Результаты тестирования пациентов с эпилепсией и признаками краниоцеребральной диспропорции по МоСА в зависимости от величины ликворо-краниального индекса (М ± σ)*

Рис. 3. Состояние когнитивных функций у пациентов с эпилепсией в зависимости от величины ликворо-краниального индекса по тесту МоСА на протяжении двух лет наблюдения (среднее количество баллов)

Таблица 2. Состояние когнитивных функций у пациентов с эпилепсией и признаками краниоцеребральной диспропорции по MMSE в зависимости от величины ликворо-краниального индекса

Рис. 4. Частота нарушений памяти у пациентов с эпилепсией в зависимости от величины ликворо-краниального индекса на протяжении двух лет наблюдения

Таблица 3. Основные показатели теста Шульте у пациентов с эпилепсией и признаками краниоцеребральной диспропорции в зависимости от значений ликворо-краниального индекса (М ± σ)

Рис. 5. «Кривая истощаемости» у пациентов с эпилепсией в зависимости от величины ликворо-краниального индекса по результатам теста Шульте, проведенного в день включения в исследование

Рис. 6. Характеристика внимания пациентов с эпилепсией в зависимости от величины ликворо-краниального индекса

Рис. 7. Эффективность работы с таблицами Шульте у пациентов в зависимости от величины ликворо-краниального индекса на протяжении двух лет наблюдения

Известно, что 30–50% пациентов, страдающих эпилепсией, имеют когнитивные нарушения [1–3]. Характер и степень выраженности когнитивного дефицита могут широко варьироваться [4]. Когнитивные расстройства приводят к социальной дезадаптации больных, существенно влияя на их качество жизни [3, 5–7].

Причины нарушений когнитивных функций разнообразны [5], при этом оценить влияние отдельных факторов достаточно сложно [5]. Множество причин нарушения когнитивных функций при эпилепсии объединяют в три группы: этиология эпилепсии, приступы и противосудорожная терапия [8].

Точные механизмы патогенеза нарушений когнитивных функций до конца не изучены и в настоящее время представляют интерес для ученых всего мира [5]. Считается, что существенную роль играют морфологические изменения головного мозга, ликвородинамика, нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера, аутоиммунные процессы, межприступная эпилептиформная активность [3].

Материал и методы

Был выполнен проспективный сравнительный анализ данных клинических, инструментальных и лабораторных методов исследований из историй болезни 78 пациентов (41 мужчины и 37 женщин) 18–45 лет (средний возраст – 35,9 ± 6,8 года) с эпилептическими приступами (криптогенной эпилепсией). Диагноз поставлен на основании типичной клинической картины, анамнеза, динамики электроэнцефалографии (ЭЭГ) и/или видеоэлектроэнцефалографического мониторинга в течение десяти часов. Все пациенты прошли лечение в эпилептологическом центре Омской областной клинической больницы в период с 2011 по 2017 г. 

Согласно предварительно разработанному и согласованному дизайну исследования, пациенты были разделены на две группы на основании уровня ликворо-краниального индекса [9–11].

Группа I состояла из 36 пациентов (20 мужчин и 16 женщин, средний возраст – 34,0 ± 7,2 года) с уровнем ликворо-краниального индекса в пределах физиологической нормы (от 1,6 до 3,6 при среднем значении 2,1 ± 0,2).

Группу II составили 42 пациента (22 мужчины и 20 женщин, средний возраст – 37,7 ± 8,2 года), у которых согласно комплексному анатомо-функциональному обследованию ликворо-краниальный индекс был ниже физиологической нормы (от 0,8 до 1,2 при среднем значении 1,0 ± 0,1).

Каждая группа была поделена на три подгруппы:

• пациенты с длительностью заболевания до года (I₁ – 12 пациентов, II₁ – 14 пациентов);
• пациенты с длительностью заболевания от года до пяти лет (I₂ – 12 пациентов, II₂ – 16 пациентов);
• пациенты с длительностью заболевания более пяти лет (I₃ – 12 пациентов, II₃ – 12 пациентов).

Минимальная длительность клинического и инструментального наблюдения за пациентами с момента включения в исследование составила два года. При этом в процессе клинического исследования были намечены следующие обязательные контрольные точки: момент госпитализации/обращения за медицинской помощью в лечебно-профилактическое учреждение и/или включение в исследование, один и два года от момента включения в исследование.

Согласно дизайну исследования, в период госпитализации и на амбулаторно-поликлиническом этапе пациенты обеих групп получали идентичную стандартную многокомпонентную терапию основного заболевания. Главными факторами, влияющими на выбор тактики лечения, были форма эпилепсии, тип и частота приступов, распределение приступов в циркадианном ритме (во время сна или бодрствования, смешанный вариант), возраст, пол, коморбидные заболевания, социальный статус. Эффективность терапии оценивали по наличию и длительности полного контроля над эпилептическими приступами, а также урежению частоты эпилептических приступов на 50% и более. Стартовое лечение больных эпилепсией всегда проводили в формате монотерапии препаратами, зарегистрированными в Российской Федерации для применения в данном режиме.

При постановке диагноза учитывались анамнез, клинические проявления, результаты лабораторных и инструментальных методов исследования. Диагноз устанавливался на основании определения заболевания, сформулированного Международной противоэпилептической лигой. Установлены типы эпилептических приступов в соответствии с классификацией, предложенной Международной противоэпилептической лигой, и формы заболевания. Все пациенты прошли тщательный клинический осмотр, им проводились рутинная ЭЭГ и видеоэлектроэнцефалографический мониторинг ночного сна (в течение десяти часов), магнитно-резонансная и компьютерная томографии, рентгенография головы.

Автоматизированную статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием программы Statistica 6, а также с целью дублирования и расчета параллельных значений – актуального пакета прикладных программ Excel для Windows. Исходно перед каждым статистическим анализом определяли нормальность распределения полученных результатов в вариационном ряду каждого параметра анализируемой группы с помощью критерия Колмогорова – Смирнова, а также согласно правилу двух и трех сигм. Только в случае совпадения обоих расчетов вариационный ряд принимали с правильным или неправильным распределением.

При статистическом сравнении количественных параметров двух анализируемых совокупностей не связанных между собой выборок, подчиняющихся закону нормального распределения (согласно критерию Колмогорова – Смирнова и правилу двух и трех сигм), исходно использовали t-критерий Стьюдента как самый мощный из критериев достоверности различий. Сравнение двух зависимых (парных) выборок параметров проводили с помощью парного t-критерия Стьюдента. Если сравниваемые совокупности не связанных между собой выборок не подчинялись закону нормального распределения, то для их сравнения применяли критерий Манна – Уитни. При статистическом сравнении двух связанных между собой выборок использовали критерий Вилкоксона. При сравнении качественных признаков, которые не представлялось возможным выразить в числовом значении, применяли χ² (при анализе качественных показателей). При частотах меньше 10 использовали c² с поправкой Йетса на непрерывность. При ожидаемых частотах меньше 5 дополнительно использовали двусторонний точный критерий Фишера.

Результаты и их обсуждение

При первичном осмотре были проанализированы жалобы пациентов. Приступы эпилепсии имели место в 100% случаев (рис. 1). Среди неспецифических жалоб лидировало ухудшение памяти, которое беспокоило пациентов группы II на 3,5% чаще, чем больных группы I (р = 0,66). Несколько реже регистрировались утомляемость (в группе II отмечалась на 2,4% чаще, р = 0,98) и головная боль (в группе II отмечалась на 4,7% чаще, р = 0,65).

Анализ результатов исследования по Монреальской шкале оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment – МоСА) показал, что на выраженность когнитивных расстройств у пациентов с эпилепсией влияли значение ликворо-краниального индекса (R = 0,35, р = 0,0067) и длительность заболевания (R = 0,31, р = 0,0032) (рис. 2). Так, среднее значение по МоСА у пациентов с нормальным ликворо-краниальным индексом и длительностью заболевания до года составило 26,2 ± 3,1 балла, что соответствует уровню здоровых людей, а с длительностью заболевания свыше пяти лет оказалось ниже на 21% (р = 0,0043) (табл. 1). При длительности заболевания до года у пациентов с низким ликворо-краниальным индексом средняя сумма баллов по МоСА была на 6,5% ниже, чем у пациентов с нормальными значениями ликворо-краниального индекса (р = 0,064). При длительности заболевания свыше пяти лет эта разница составила 12,5% (р = 0,047).

Средний балл по МоСА у пациентов с частыми генерализованными приступами не превышал 19, у пациентов с редкими фокальными приступами варьировался от 25 до 29.

Более детальный анализ результатов МоСА позволил выделить основные когнитивные нарушения у больных эпилепсией. Все опрошенные были ориентированы в месте. 17% пациентов ошибались в назывании даты и/или дня недели. Нарушение зрительно-конструктивных и исполнительских навыков отмечалось у 37,2% пациентов. В ряде случаев был нарушен конструктивный праксис, который определялся при выполнении рисования геометрических фигур по эталону. Кроме того, обнаруживались нарушения запоминания, непроизвольной памяти в ее слуховой модальности и долговременной памяти (51,3%).

Пациенты с низким ликворо-краниальным индексом хуже воспроизводили слова, имели более выраженный дефицит внимания при счете в уме и обратном счете. У пациентов с частыми приступами и длительным течением заболевания грубо нарушалось абстрактное мышление, выявлялась деменция умеренной степени тяжести.

Через два года наблюдения сумма баллов по МоСА несколько снизилась. Однако статистически значимыми эти отличия были только в группе с низким ликворо-краниальным индексом, длительным течением заболевания и билатеральными приступами (рис. 3). Так, у пациентов с нормальным ликворо-краниальным индексом и длительностью заболевания до года суммарный балл за два года наблюдения уменьшился на 5% (р = 0,96), с длительностью заболевания один год – пять лет – на 13,1% (р = 0,078), с длительностью заболевания более пяти лет – на 17,4% (р = 0,052). У пациентов с низким ликворо-краниальным индексом и длительностью заболевания до года суммарный балл за два года наблюдения уменьшился на 7,3% (р = 0,81) и был на 8,8% ниже (р = 0,64), чем в подгруппе I₁, с длительностью заболевания один год – пять лет – на 17% (р = 0,059) и был на 12,1% ниже (р = 0,45), чем в подгруппе I₂, с длительностью заболевания более пяти лет – на 21,5% (р = 0,044) и был на 17% ниже (р = 0,058), чем в подгруппе I₃.

При оценке когнитивных функций по Краткой шкале оценки психического статуса (Mini-Mental State Examination – MMSE) большинство пациентов (39,7%) обеих групп набрали 28–30 баллов. Случаев тяжелой деменции не отмечалось, случаи деменции умеренной степени были единичными (табл. 2). Средний суммарный балл в группе II был на 6,5% ниже, чем в группе I (р = 0,59). Однако статистически значимых отличий по числу пациентов с когнитивными нарушениями различной степени выраженности между группами не выявлялось. Как и при оценке по МоСА, установлена тенденция к усугублению когнитивных нарушений у пациентов с длительным течением заболевания (R = -0,15, р = 0,023) и частыми приступами (R = -0,13, р = 0,041). При тестировании через один и два года статистически значимого нарастания когнитивных дисфункций не обнаруживалось.

Для более детального исследования кратковременной памяти использовали дополнительные методики тестирования. Результаты исследования слухоречевой памяти по А.Р. Лурии с отсроченным воспроизведением показали, что большинство пациентов с эпилепсией могли вспомнить три-четыре слова из десяти названных, что свидетельствовало о низком уровне запоминания. Пациенты с длительностью заболевания до года, нормальным ликворо-краниальным индексом и редкими фокальными приступами воспроизводили до пяти слов. Пациенты с низким ликворо-краниальным индексом, длительностью заболевания более пяти лет и частыми билатеральными приступами вспоминали лишь одно-два слова.

Исследование слухоречевой памяти при воспроизведении числовых рядов в прямом и обратном порядке (из теста Векслера) показало, что наибольшее затруднение у пациентов вызывало воспроизведение в обратном порядке. Так, повторить числовой ряд в прямом порядке смогли 83,3% пациентов группы I и 76,2% пациентов группы II (р = 0,58), в обратном порядке – 63,9 и 54,8% соответственно (р = 0,41). Необходимо отметить, что воспроизвести числовой ряд в прямом порядке было сложнее пациентам с височной локализацией эпилепсии, а в обратном – пациентам с лобной локализацией.

При исследовании кратковременной зрительной памяти с помощью теста на воспроизведение двузначных чисел среднее значение у пациентов группы I составило 6 чисел (от 4 до 8 чисел), у пациентов группы II – 4 числа (от 2 до 7 чисел).

В целом нарушения памяти различной степени регистрировались у 41,7% пациентов группы I и 52,4% больных группы II (р = 0,34). При повторном тестировании через один и два года отмечалось небольшое снижение показателей, характеризующих способность к запоминанию, и увеличение доли пациентов с нарушением памяти (рис. 4). Так, среди пациентов с нормальным ликворо-краниальным индексом и длительностью заболевания до года число пациентов с нарушениями памяти за два года наблюдения возросло на 11,4% (р = 0,23), с длительностью заболевания один год – пять лет – на 9,8% (р = 0,67), с длительностью заболевания более пяти лет – на 8,6% (р = 0,72). Среди пациентов с низким ликворо-краниальным индексом и длительностью заболевания до года доля пациентов с нарушениями памяти за два года наблюдения возросла на 9,9% (р = 0,65) и была на 23,8% выше (р = 0,041), чем в подгруппе I₁, с длительностью заболевания один год – пять лет – на 8,6% (р = 0,59) и была на 24,2% выше (р = 0,038), чем в подгруппе I₂, с длительностью заболевания более пяти лет – на 11,1% (р = 0,44) и была на 26,3% выше (р = 0,027), чем в подгруппе I₃.

Для оценки внимания в исследовании применялся тест Шульте. Установлено, что для пациентов с эпилепсией типично замедленное, но правильное выполнение теста. Ошиблись в порядке чисел только два (4,8%) пациента группы II. Эффективность работы в группе II была на 17,2% выше (табл. 3), что подтверждается и данными корреляционного анализа о связи средней степени между значением ликворо-краниального индекса и средним временем работы с таблицами (R = 0,26, р = 0,0043). Степень врабатываемости также была на 20% выше в группе II (р = 0,034). Следовательно, пациентам с низким ликворо-краниальным индексом требуется больше времени для подготовки к основной работе.

Большинство пациентов обладали хорошей психической устойчивостью к выполнению задания. Однако при височной локализации эпилептического фокуса отмечалась большая тенденция к истощаемости по сравнению с другими локализациями, при этом имел место гипостенический вариант неврастенического синдрома (рис. 5).

По результатам теста Шульте можно сделать вывод, что у большинства пациентов (в среднем 65,7%) внимание характеризовалось как устойчивое, в три раза меньше пациентов имели истощаемое внимание (в среднем 21,6%) (рис. 6). При этом в группе со сниженным ликворо-краниальным индексом пациентов с устойчивым вниманием было на 7,6% меньше (р = 0,76), а с неустойчивым и истощаемым – на 4,4 (р = 0,041) и 3,2% (р = 0,049) соответственно больше, чем в группе пациентов с нормальным ликворо-краниальным индексом. В целом нарушения внимания регистрировались у 30,5% пациентов группы I и 38,1% пациентов группы II (р = 0,49).

Через один и два года наблюдения отмечалось замедление скорости работы с таблицами Шульте, однако эти различия не были статистически значимы (рис. 7). Так, у пациентов с нормальным ликворо-краниальным индексом эффективность работы за два года наблюдения увеличилась на 9,2% (р = 0,65), у пациентов с низким ликворо-краниальным индексом – на 7,8% (р = 0,83) и была на 15,6% выше (р = 0,058), чем в группе I. Степень врабатываемости и психическая устойчивость оставались относительно стабильными.

При нейропсихологическом тестировании выявлены различия в состоянии когнитивных функций у пациентов с эпилепсией в зависимости от значения ликворо-краниального индекса, локализации эпилептического фокуса и длительности течения заболевания. Для большинства пациентов характерны инертность, вязкость, замедленное выполнение заданий при небольшом количестве ошибок, детализированность и обстоятельность мышления, расстройства целенаправленности в форме сугубо конкретного и конкретного мышления.

Заключение

Установлено, что у пациентов с низким ликворо-краниальным индексом более выражен когнитивный дефицит по сравнению с пациентами с нормальным ликворо-краниальным индексом при условии одинаковой продолжительности течения заболевания. Патопсихологический дефицит проявлялся субъективизмом, снижением уровня обобщений, затруднением при выделении существительного и использовании абстрактных понятий. Подобные нарушения в совокупности с нарушениями памяти, как кратковременной, так и долговременной, могут качественно ухудшать когнитивную деятельность, что впоследствии приводит к обеднению мышления и речи по содержанию.