Новые подходы к диагностике и терапии гепатоцеллюлярного рака. Гепатоцеллюлярная карцинома. Сателлитный симпозиум компании «Байер»

Ю.И. ­Патютко

Г.Г. Кармазановский

И.С. Базин

Еще в 2008 г. в мировой структуре онкологических заболеваний первичный рак печени (ПРП) занимал 6-е место. Буквально за два года это заболевание переместилось на 5-е место. Ежегодно диагноз рак печени ставят 70 тыс. новых пациентов, причем 90% из них заболевают гепатоцеллюлярным раком (ГЦР). Прогноз выживаемости этих больных крайне неутешительный и зависит от стадии заболевания.

По разным данным, у 10–15% нелеченных больных выживаемость составляет 1 год; у 65% – 3 года, а максимальная выживаемость (5 лет) наблюдается только у 20% больных. Отсюда и третье место в структуре смертности от онкологических заболеваний: из 100 заболевших ГЦР 95 человек умирают.

Неуловимая стадия «0»

По показателям смертности от первичного рака печени Россия занимает 9-е место в Европе и 31-е в мире. И все-таки, уверены специалисты, ситуация не безнадежна. На ранних стадиях заболевания излечение возможно, поэтому проблема скрининга ГЦР, о которой в своем выступлении «Принципы ранней диагностики и скрининг гепатоцеллюлярного рака» рассказал проф. Юрий Иванович ­ПАТЮТКО (зав. хирургическим отделением опухолей печени и поджелудочной железы ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва), приобретает первостепенное значение.

Когда специалисты говорят о раке печени, главной проблемой называют его позднее выявление. Беда в том, что печень – самый «молчаливый» и самый «терпеливый» орган человеческого организма. На ранних стадиях даже такое заболевание, как рак, протекает практически бессимптомно, и только при появлении ярко выраженных клинических признаков болезни больной обращается к врачу. А между тем современная медицина обладает хорошими возможностями ранней диагностики раковых заболеваний: «Хотя каждый онколог знает, как важно выявлять рак на ранней стадии, лично я, к великому сожалению, за 20 лет существования нашего отделения пациента со стадией “0” – с опухолью меньше 2 см – не видел ни разу! Мы радуемся и тому, что у нашего пациента всего три узла размером около 3 см или один узел не больше 5 см, поскольку даже на этой стадии заболевания мы можем продлить его жизнь до 5 лет (в 70% случаев), а то и до 10 лет (в 40% случаев)! К сожалению, гораздо чаще мы оперируем пациентов с множественными, огромными узлами или поражением вен. А это – свидетельство очень плохой диагностики», – с горечью рассказывает известный гепатоонколог.

И вот что удивительно: гепатологам давно известны факторы, способствующие развитию первичного рака печени. Так, свыше 90% случаев заболеваний ГЦР в Европе и в США ассоциировано с гепатитом (более чем в 12 раз повышен риск развития ГЦР), особенно с гепатитом С (HСV), частота которого растет (антитела к HCV обнаруживаются у 20–75% больных ГЦР). На связь цирроза печени и ГЦР врачи обратили внимание еще в 30-х гг. прошлого века. Сейчас большинство исследователей признают значимость макронодулярного цирротического фона в патогенезе этой формы рака. Получил распространение опухолевоцирротический индекс в серии морфологических исследований (MacSween отмечает, что у мужчин с ГЦР этот индекс равнялся 77%¹). Еще одна причинная связь – алкоголизм и ГЦР – прослеживается в 15% случаев.

Если в течение 15 лет регулярно наблюдать больного, у которого в анамнезе есть заболевания, квалифицируемые как канцерогенные факторы, считает докладчик, можно вовремя диагностировать рак. Это несложно, учитывая, что любой больной с гепатитом В и С подлежит диспансеризации и скрининговой программе. К сожалению, реализации этого подхода мешает банальная недостаточность знаний врачей, недопонимание ими механизмов развития онкологического заболевания. В этой связи профессор более детально остановился на многошаговой прогрессии гепатоцеллюлярного рака (по М. Кудо, Япония): «Сначала появляется гиперпластический узел, затем – низкая и высокая степени дисплазии (предопухолевое поражение). Новая стадия – ранний ГЦР – характеризуется очагами высокодифференцированного рака. Такие узлы довольно сложны для диагностики: можно “попасть” в узел, но не “попасть” в точку, где возник на фоне дисплазии очаг высокодифференцированного рака. Далее происходит прогрессирование, при котором высокодифференцированный рак занимает весь узел. На его фоне возникает умеренно дифференцированный узел, а после – недифференцированная опухоль. Задача врачей – выявить опухоль на стадии, когда она небольшого размера, а узел занимает очень мало места и является высокодифференцированным».

Ю.И. Патютко подробно рассказал о диагностических критериях выявления гепатоцеллюлярного рака, предложенных Американской ассоциацией по изучению болезней печени. Опухоли подразделяются на 3 группы с разным алгоритмом обследования: очаги меньше 1 см в диаметре, очаги от 1 до 2 см в диаметре и очаги больше 2 см в диаметре. Пациентам первой группы (очаг до 1 см, в 90% случаев доброкачественный) рекомендуется делать повторное УЗИ с интервалом 3–4 мес. Если в течение 2 лет наблюдения происходит стабилизация и узлы уменьшаются, то больные практически освобождаются от наблюдения или продолжают наблюдаться по другим критериям. В большинстве случаев прогноз развития злокачественной опухоли в этой группе больных благоприятен. Если со временем опухоль все же увеличивается, обследование производится согласно выявленному очагу.

В поле зрения врачей, работающих по этой программе, чаще попадают больные 2-й группы. Для диагностики опухолей среднего размера используются два инструментальных метода – КТ и МРТ с контрастированием. Если эти методы показывают типичные сосудистые проявления, гепатоцеллюлярный рак очевиден. К слову, пункция показана лишь при нетипичных сосудистых проявлениях. В случае отрицательной биопсии при динамическом наблюдении проводится повторная. Только трехкратная отрицательная биопсия говорит о действительном отсутствии ГЦР.

Для 3-й группы больных – с очагом более 2 см – достаточно проведения одного метода обследования – МРТ/КТ или УЗИ (все с контрастированием). ГЦР диагностируется при наличии типичной сосудистой картины и АФП более 200 нг/мл.

По мнению профессора, эту простую и доступную методику вполне можно применять и в России, тем более что опыт уже имеется. «При поддержке компании “Байер” на базе нашего онкологического центра был организован центр ранней диагностики опухолей печени. Мы проводим бесплатные консультации, так что, коллеги, если вашим пациентам нужна консультация, направляйте их к нам!» – последние слова докладчика аудитория встретила с особым оживлением.

Примовист®: средство для диагностики ГЦР

Поднятую Ю.И. Патютко тему диагностики первичного рака печени продолжил проф. Григорий Григорьевич Кармазановский (д.м.н., руководитель отделения лучевой диагностики Института хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва) в докладе «МРТ печени с гепатоспецифическим парамагнетиком в дифференциальной диагностике очаговой патологии печени».

В начале своего выступления докладчик акцентировал внимание слушателей на предпочтительности использования магниторезонансной томографии (МРТ) по сравнению с ультразвуковым исследованием (УЗИ) при диагностике опухолей печени. «По информативности МРТ ничуть не уступает УЗИ, – подчеркнул Григорий Григорьевич. – К тому же в России не используются ультразвуковые контрастные дозы, поскольку цена одной дозы УЗИ-контрастного средства равна цене одной дозы Примовиста® – контрастного диагностического препарата для МРТ. При этом в случае УЗИ-диагностики потребуется индивидуальная доза для каждого очагового образования, а при МРТ – всего одна».

Далее профессор Г.Г. Кармазановский рассказал о типах магниторезонансных контрастных веществ, подробно остановившись на гепатоспецифичных средствах, к которым относится и Примовист®. Докладчик напомнил слушателям, что Примовист® является гадолиний-содержащим контрастным средством, специально предназначенным для выявления и характеризации таких поражений печени, как гепатоцеллюлярная карцинома, метастазы и другие злокачественные и доброкачественные новообразования. Благодаря особенностям своей структуры Примовист® проникает в печень, селективно захватывается поверхностными рецепторами интактных гепатоцитов и накапливается в здоровой ткани органа. А в очаги, где функции гепатоцитов утрачены или минимальны (кисты, метастазы, большинство гепатоцеллюлярных карцином), препарат не проникает. Как следствие, контраст не наблюдается, поэтому такие очаги легче обнаруживаются и локализуются.

При помощи препарата можно проводить кратковременные обследования, сочетающие динамическую МРТ и специализированную МРТ печени. Это позволяет получать диагностическую информацию, необходимую для оценки васкуляризации опухолей. Докладчик подчеркнул следующие преимущества препарата Примовист®: «Во-первых, этот препарат доступен. Во-вторых, при его использовании мы получаем возможность оценивать структуру очаговых образований и выделительную функцию печени, а также контрастное изображение желчных путей. В-третьих, по сравнению с другими контрастными средствами для МРТ концентрация Примовиста® в 4 раза меньше, что значительно снижает токсическое воздействие на печеночную клетку, а значит, исключает канцерогенный эффект». Г.Г. Кармазановский особо выделил последнее обстоятельство, рассказав о предыстории появления  Примовиста® на отечественном рынке: «В 2005 г. буквально сразу после своего выпуска Примовист® был утвержден на конгрессе Европейского общества гастроабдоминальной радиологии. В США его путь был длиннее, так как у американских специалистов вызывала опасение возможность возникновения у пациентов нефрогенного системного фиброза (НСФ) в связи с передозировкой МРТ-контрастных веществ. Однако проведенные исследования показали: Примовист® не входит в группу риска благодаря значительно более низкой дозировке препарата. К тому же половину введенного препарата выводят желчные протоки, что, с одной стороны, существенно сокращает нагрузку на почки, а с другой – дает врачу дополнительную информацию о гепатобилиарной системе».

Кстати, Примовист® – единственный препарат данной группы, официально разрешенный на территории РФ. Докладчик рассказал об опыте применения препарата в Институте хирургии им. А.В. Вишневского. «При правильном использовании препарат позволяет провести дифференциальную диагностику, не прибегая к дополнительным вмешательствам, – констатировал Г.Г. Кармазановский. – Вы можете увидеть структуру и локализацию опухоли, оценить ее место и стадию. МРТ с Примовистом® обладает большей чувствительностью при выявлении очаговых образований, чем другие методы, применяемые для скрининга. На мой взгляд, препарат можно использовать не только для диагностики, но и для оценки лечения. Чем больше преобладают негепатоцит-содержащие структуры, тем больше будут изменяться морфологические характеристики самой опухоли, поэтому Примовист® может быть абсолютно объективным критерием успешности лечения».

Сорафениб®: препарат для лечения ГЦР

О лекарственном средстве, выпускаемом концерном «Байер» для лечения ГЦР, рассказал Игорь Сергеевич Базин (д.м.н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва) в докладе «Современные подходы к лекарственной терапии гепатоцеллюлярного рака». На основе классификации BCLC европейские гепатологи разработали стратегию лечения ГЦР. Общепринятая методика подразумевает проведение радикальной операции (резекция печени, трансплантация донорской печени), радиочастотной термоаблации или введение этанола или уксусной кислоты в опухоль. Однако эти меры эффективны лишь на ранних стадиях развития заболевания, что подтверждается статистикой: потенциально излечиваемы лишь 30% больных, из них 70% достигают срока пятилетней выживаемости. «Особенность и одновременно сложность лечения раннего гепатоцеллюлярного рака заключается в том, что по большей части мы сталкиваемся с комплексным заболеванием: рак + цирроз, рак + выраженная дисфункция печени, – комментирует И.С. Базин. – Даже тем немногим пациентам, относительно благополучно пережившим радикальное вмешательство, в 80% случаев грозят либо рецидивы, либо метастазы».

В европейской стратегии лечения весьма незначительное место отведено лекарственной терапии. Дело в том, что первичный рак печени к ней малочувствителен, поскольку в гепатоцитах наблюдается гиперэкспрессия гена множественной лекарственной устойчивости. По этой причине в режиме системной монотерапии ГЦР непосредственный эффект не превышает 20% с медианой выживаемости в 3–4 месяца. Чуть выше результаты (но не выживаемость) дает комбинированная системная химио­терапия, позволяющая увеличить частоту объективных эффектов. Считается, что на терапию противоопухолевыми препаратами лучше реагируют больные, не имеющие циррозов, с низким серологическим уровнем билирубина, удовлетворительными тестами функции печени. Эффект у этих больных может доходить до 50%.

«Что касается неоадъювантной терапии, – анализирует И.С. Базин, – ни одно из 46 исследований, выполненных за последние 10 лет, не продемонстрировало увеличение выживаемости рецидивного периода по сравнению с контролем. Широкого распространения не нашла и системная адъювантная терапия, так как не обнаружено существенного влияния последней на конечную точку выживаемости. Лишь внутриартериальная адъювантная терапия после операции достоверно улучшает двух-, трехлетнюю выживаемость на 22–27%, а также снижает риск развития рецидива до 28%. Немного снижает частоту развития рецидивов у вирусоносителей гепатита С адъювантная иммунотерапия. Думаю, это происходит в основном за счет позитивного влияния на лечение гепатита. После трансплантации печени адъювантная терапия широко не используется. Это регламентируется приемом больными иммунодепрессантов: не выдерживаются ни сроки, ни интервалы, ни дозы химиотерапии».

Несмотря на то что в этой области онкологии практическое значение имеют всего несколько препаратов, фармакологи продолжают искать эффективные целевые агенты. Одним из удачных примеров этой деятельности докладчик назвал разработку cорафениба® (Нексавара) – единственного таргетного препарата, вошедшего в современные стандарты лечения. «Cорафениб® – новый мультикиназный ингибитор, уменьшающий пролиферацию и участвующий в ангиогенезе и апоптозе», – уточнил И.С. Базин. Далее докладчик подробно остановился на клинических исследованиях препарата. В 2006 г. опубликованы результаты II фазы исследования cорафениба® при лечении диссеминированного гепатоцеллюлярного рака. Препарат давался в дозе 400 мг 2 раза в день. Время до прогрессирования составило 5,5 мес., медиана выживаемости – 9,2 мес.

Опубликованные через год данные рандомизированного исследования SHARP подтвердили полученные ранее результаты. По сравнению с плацебо использование cорафениба® позволило увеличить выживаемость на 3 мес., а медиану времени до прогрессирования – на 73%. Ученые установили: препарат эффективен в лечении больных с ГЦК стадии В (промежуточная) и стадии С (метастатическая) по BCLC. И еще один важный факт: препарат хорошо переносился и улучшил качество жизни во всех подгруппах BCLC.

В 2008 г. опубликованы предварительные данные исследования эффективности комбинации cорафениба® с доксорубицином. Это сочетание позволило практически вдвое пролонгировать время до прогрессирования заболевания: для комбинации – 8,6 мес., при монотерапии доксорубицином – 4,8 мес.

Хорошие результаты показали исследования комбинаций cорафениб® + октреотид (общий ответ составил 77% (33/43), медиана ВДП равнялась 7,0 мес., медиана ОВ пока не была достигнута, средняя ОВ = 9,9 мес.), cорафениб® + эверолимус (на экспериментальной животной модели ГЦК). В настоящее время проводятся исследования III фазы (SPACE, STORM), в которых оценивается возможность применения cорафениба® в адъювантном лечении после трансартериальной химоэмболизации (ТАХЭ), резекции печени и др. Хотя еще рано говорить о результатах, уже сейчас очевидно, что cорафениб® имеет предпосылки для использования на адъювантных режимах при выполнении радикального лечения пациентов с ранними стадиями ГЦР.

Сорафениб® уже широко вошел в практику гепатоонкологов нескольких десятков стран. Так, более чем в 40 странах препарат зарегистрирован для лечения метастатической ГЦК и более чем в 70 странах – для лечения ПКК. Причем cорафениб® – первый и пока единственный системный препарат, одобренный как для лечения рака печени, так и в качестве стандарта терапии для больных с метастатическими стадиями заболевания.

«В заключение я хотел бы сказать: традиционно ГЦР – это ограниченное число вариантов лечения и низкая выживаемость, – резюмировал И.С. Базин. – Однако время требует от нас поиска новых стратегий, современных подходов к лечению. Наш симпозиум подтверждает эту важную тенденцию. Сегодня концерн “Байер” представил нам свои инновационные достижения – перспективный таргетный препарат для лечения ГЦР и уникальное специализированное средство диагностической визуализации печени. Только от нас будет зависеть, насколько эффективно мы используем новые препараты для лечения своих больных».