Особенности метаболического статуса и его влияние на частоту рецидивов хронического цистита у женщин (пилотное исследование)

Таблица 1. Сравнительная характеристика метаболического статуса условно здоровых женщин контрольной группы (n = 15) и больных РХБЦ (n = 45)

Таблица 2. Сравнительная характеристика метаболического статуса больных РХБЦ в зависимости от частоты рецидивов заболевания (n = 45)

Введение

Бактериальный цистит – наиболее частое урологическое заболевание у женщин в амбулаторной практике. Ежегодно в России только официально регистрируется около 26–36 млн случаев острого цистита, а истинная заболеваемость, очевидно, превышает данные показатели в несколько раз [1]. После перенесенного эпизода острого цистита у 50% женщин в течение года развивается рецидив, в том числе у 27–30% женщин – в течение шести месяцев. У 50% рецидивы возникают с частотой более трех раз в год, что является общепринятым критерием часто рецидивирующего хронического бактериального цистита (РХБЦ) [2].

РХБЦ у женщин отличается длительным упорным клиническим течением и может приводить к длительной или повторной нетрудоспособности вследствие частых обострений, что во многом обусловливает высокую медико-социальную и экономическую значимость данного заболевания [2]. В общей популяции не менее 15–20% женщин страдают РХБЦ, но, несмотря на давний пристальный интерес урологов к этой проблеме, вопрос эффективного лечения и профилактики рецидивов хронического цистита по-прежнему далек от окончательного решения [3].

Превалирующая патогенетическая роль инфекционного фактора, первично индуцирующего воспалительную уротелиальную реакцию, со временем может отойти на второй план. В дальнейшем хронический воспалительный процесс в уротелии способен протекать и рецидивировать уже по неинфекционному (асептическому) сценарию, в основе которого лежат каскадные патофизиологические реакции, запущенные инфекцией при первичном проникновении [4]. Именно в этом многие современные авторы видят одну из ключевых причин недостаточной клинико-лабораторной эффективности даже целенаправленной антимикробной химиотерапии РХБЦ. Кроме того, прием антибиотиков может сопровождаться побочными эффектами, что ведет к снижению комплаенса терапии и становится поводом для ее прекращения [5].

В настоящее время сформулирована перспективная с точки зрения потенциальных возможностей эффективного управления РХБЦ интегративная эндокринно-ауто­кринно-паракринная модель регуляции мочевого пузыря. Согласно этой модели, все анатомо-функциональные структуры мочевого пузыря (уротелиальные клетки, нервные окончания, сосуды и эндотелий, миоциты и миофибробласты) объединены в единую систему и находятся в постоянном активном взаимодействии, направленном на поддержание физиологической комплаентности органа с целью обеспечения его максимально оптимальных функций в постоянно меняющихся условиях внешней и внутренней среды. При этом уротелиальные и другие клетки мочевого пузыря могут быть активированы или заблокированы различными неинфекционными (воспалительными и невоспалительными) механизмами, как системными (эндокринно-метаболическими), так и местными (аутокринными или паракринными) [6].

Работы последних десятилетий свидетельствуют, что РХБЦ не столько самостоятельный локальный инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре, сколько инфекционная «верхушка айсберга» метаболического нездоровья мочевого пузыря. Важными патогенетическими факторами нездоровья становятся универсальные системные метаболические механизмы: ожирение, инсулинорезистентность, саркопения, системное субклиническое хроническое воспаление, симпатическая вегетативная гиперактивность, эндотелиальная дисфункция, гипоксия вследствие патологического окислительного стресса, дефицит витамина D и омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), нейрогенные нарушения (метаболическая невропатия) мочевого пузыря, гормональные дисбалансы и т.д. Эти механизмы усиливаются с возрастом и неизбежно отражаются на ключевых функциях мочевого пузыря, включая бактерицидную функцию уротелия [7–11]. Такая точка зрения обусловливает назревшую необходимость шире применять в рутинной клинической практике системный подход в отношении РХБЦ, не ограничиваясь локальными лечебно-диагностическими мероприятиями, направленными преимущественно на качественную и количественную оценку бактериурии, определение антибиотикочувствительности выделенного уропатогена и назначение стандартной антимикробной химиотерапии.

Если системно подходить к проблеме РХБЦ, то становится очевидно, что частота рецидивов возрастает при общем нездоровье женщины. Одна из причин – высокая распространенность в популяции современных женщин упомянутых метаболических системных нарушений, имеющих сегодня четкие тенденции к омоложению и приобретающих характер новых неинфекционных пандемий XXI в. Эти системные нарушения развиваются после менопаузы, неуклонно прогрессируя с возрастом, и, принимая во внимание увеличение средней продолжительности жизни, сопровождают женщину практически всю вторую половину жизни, при этом одновременно ухудшается анатомо-функциональное состояние мочевого пузыря (старение мочевого пузыря, или сенильный детрузор) [12, 13].

Итак, сегодня для успешной профилактики и лечения РХБЦ крайне важна объективная и полноценная клинико-лабораторная информация не только о микроорганизме, но и о макроорганизме. Результатом их активного взаимодействия становится инфекционно-воспалительный процесс в уротелии, составляющий патоморфологическую сущность бактериального цистита [14].

В доступной отечественной научной литературе крайне мало работ по проблемам РХБЦ, в которых помимо локальных маркеров заболевания исследовались бы системные гормонально-метаболические механизмы, ассоциированные с рецидивирующим инфекционно-воспалительным процессом в уротелии. Основной упор сделан на вопросы общей и локальной иммунологической реактивности и фармакологическую иммунокоррекцию у данной категории пациенток [15–17]. В этой связи проведенное пилотное исследование представляется достаточно актуальным.

Цель исследования

Изучить характер и влияние некоторых системных метаболических нарушений на частоту и клиническое течение РХБЦ у женщин в рутинной клинической практике.

Материал и методы

Был исследован гормонально-метаболический статус 45 женщин (основная группа), которые длительное время (в среднем 10,8 ± 2,6 года, 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2–15) страдали РХБЦ и для профилактики рецидивов заболевания применяли различные описанные в литературе режимы противорецидивной антимикробной химиотерапии:

• антибактериальная терапия «по требованию» (n = 14, 31,1%);
• длительный прием супрессивных субтерапевтических доз антибиотиков (n = 21, 46,7%);
• посткоитальная профилактика (n = 10, 22,2%).

У 14 (31,1%) женщин РХБЦ протекал с редкими рецидивами (менее двух эпизодов обострения за шесть месяцев или менее трех эпизодов обострения в течение 12 месяцев), у 31 (68,9%) пациентки заболевание сопровождалось частыми рецидивами.

Женщины были подобраны по предменопаузальному возрасту (средний возраст 38,4 ± 3,3 года, 95%

ДИ 17–43) для исключения возможного влияния возрастного дефицита половых гормонов (менопаузы) на изучаемые параметры. Группу контроля составили 15 клинически здоровых женщин того же возраста (средний возраст 36,4 ± 2,7 года, 95% ДИ 18–42), не имевших клинико-лабораторных признаков РХБЦ на момент включения в исследование и в анамнезе.

Всем пациенткам выполнялся одинаковый объем исследований, направленный на оценку ряда параметров метаболического статуса: липидного обмена, обмена витамина D и кислородтранспортной функции крови.

Для оценки липидных нарушений вместо традиционного липидного спектра крови применялся новый точный и наиболее эффективный показатель – омега-3 индекс. Это суммарный процент основных омега-3 ПНЖК (эйкозапентаеновой и докозагексаеновой) от общего количества жирных кислот в мембранах эритроцитов периферической крови за три месяца [18]. Оценка омега-3 индекса позволяет получить не только данные о достаточности омега-3 ПНЖК на клеточном уровне, но и ценную информацию, которая может дополнять традиционные системы расчета сердечно-сосудистого риска. Так, омега-3 индекс < 4% ассоциируется с наибольшим риском, омега-3 индекс > 8% – с наименьшим риском сердечно-сосудистых событий, при этом последний является целевым при коррекции дефицита эйко­запентаеновой/докозагексаеновой кислоты. Таким образом, омега-3 индекс может косвенно служить дополнительным маркером эндотелиальной дисфункции. Кроме того, данный показатель коррелирует с выраженностью инсулинорезистентности и другими метаболическими, когнитивными и ментальными показателями [19].

Общепринятый маркер достаточности витамина D в организме – концентрация его основного неактивного метаболита (25(ОН)D) в периферической крови, взятой из вены утром натощак [20]. Для определения уровня 25(ОН)D применяли рекомендованный всеми научными сообществами самый точный метод определения уровня любых стероидных гормонов (золотой стандарт) – жидкостную хроматографию – тандемную масс-спектрометрию [20]. Уровень 25(ОН)D в крови измеряли в нг/мл. Для оценки степени нарушений обмена витамина D использовали следующую градационную шкалу:

• дефицит витамина D – 25(ОН)D < 20 нг/мл;
• недостаточность витамина D – 25(ОН)D в диапазоне 21–40 нг/мл;
• оптимально необходимый для здоровья уровень витамина D – 25(ОН)D > 40 нг/мл [20].

Для оценки кислородтранспортной функции крови определяли уровень сывороточного железа (основного переносчика железа в организме) и ферритина (основного показателя достаточности запасов железа в организме) стандартными методиками, описанными в литературе [21]. Референсными значениями сывороточного железа признавали 9–27 мкмоль/л, ферритина – 50–250 нг/мл [21]. Снижение сывороточного уровня железа свидетельствовало о железодефицитной анемии, а нормальный показатель сывороточного железа в сочетании с низким содержанием в крови ферритина – о латентном (скрытом, или доклиническом) дефиците железа [21]. Кроме того, для исследования сатурации периферической крови кислородом (выявления системной гипоксии) использовали простой в исполнении, но точный экспресс-метод пульсоксиметрии с портативным напалечным пульсоксиметром CHOICEMMED MD300C12 (Германия). За референсную норму достаточности периферической сатурации кислорода принимали показатель SО₂ не менее 98%. Снижение этого показателя указывало на развивающуюся или уже имеющеюся гипоксию [22].

Статистическая обработка выполнялась в программах Microsoft Excel 2007 и Statistica 6.0. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применялся t-критерий Стьюдента. Для исследования взаимосвязи количественных признаков между собой определялся коэффициент корреляции Спирмена (r). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых межгрупповых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05 [23].

Результаты и их обсуждение

Маркеры метаболического нездоровья, изучаемые в рамках настоящего пилотного исследования, в рутинной клинической практике урологами почти никогда не изучаются, поэтому многие метаболические проблемы так и остаются недиагностированными и соответственно некорректированными. Сравнительная характеристика метаболического статуса женщин контрольной и основной групп представлена в табл. 1. Даже женщины контрольной группы не по всем изучаемым метаболическим параметрам демонстрировали состояние абсолютно полного здоровья, поэтому эта группа была названа условно здоровым контролем. Были определены общие метаболические характеристики, которые с высокой долей вероятности можно экстраполировать на женскую популяцию в целом. Во-первых, частота дефицита витамина D в группе условно здоровых женщин составила 73,3% (n = 11), а в группе больных РХБЦ оказалась существенно выше – 86,7% (n = 39) (р < 0,05). Во-вторых, дефицит омега-3 ПНЖК был выявлен по низким значениям омега-3 индекса как в группе условно здоровых (n = 8, 66,7%), так и в группе больных РХБЦ (n = 35, 77,8%), причем различия между обеими группами статистически достоверны (р < 0,05). Низкий показатель омега-3 индекса в обеих группах косвенно отражал риск развития эндотелиальной дисфункции, который оказался достоверно выше у больных РХБЦ по сравнению с условно здоровыми женщинами (р < 0,05).

Вместе с тем специфическими только для больных РХБЦ метаболическими находками стали достоверно более низкие уровень сывороточного ферритина и показатели периферической сатурации кислорода (р < 0,05), что свидетельствовало о признаках латентного дефицита железа и выраженной системной гипоксии у этих пациенток.

Был проанализирован метаболический статус больных РХБЦ в зависимости от частоты рецидивов (табл. 2). У пациенток с частыми рецидивами РХБЦ метаболические параметры (статус витамина D и системная гипоксия) были достоверно хуже по сравнению с пациентками с редкими рецидивами (р < 0,05). Вместе с тем независимо от частоты рецидивов в обеих сравниваемых подгруппах был низкий омега-3 индекс, отражавший персистирующий дефицит омега-3 ПНЖК. Различия по данному показателю между обеими подгруппами оказались статистически не достоверными. Тем не менее следует обратить внимание на тот факт, что если верхняя граница доверительного интервала абсолютных значений омега-3 индекса у двух (13,3%) из 15 больных с редкими рецидивами РХБЦ все-таки достигла рекомендованного референсного минимального значения 8%, то в подгруппе больных с частыми рецидивами максимальное абсолютное значение омега-3 индекса не превышало 7,2%. Это можно рассматривать как косвенный негативный фактор развития и прогрессирования эндотелиальной дисфункции (табл. 2).

Статистический анализ полученных данных в обеих группах позволил дополнительно выявить достоверную положительную связь между омега-3 индексом и показателем сатурации кислорода SO₂ (r = +0,241, n = 60, р < 0,001). Это возможный аргумент в пользу тесной патогенетической связи дефицита омега-3 ПНЖК, обеспечивающих текучесть и эластичность мембран клеток (прежде всего эритроцитов как основных переносчиков кислорода в организме), и гипоксии, неизбежно развивающейся в данных неблагоприятных метаболических условиях. Кроме того, в ходе статистического анализа установлена достоверная отрицательная связь между уровнем 25(ОН)D в крови и частотой рецидивов РХБЦ в основной группе (r = -0,382, n = 45, р < 0,001).

Таким образом, проведенное пилотное исследование позволило решить две важные клинические задачи. Во-первых, в женской популяции в целом наблюдалась высокая частота дефицита омега-3 ПНЖК и витамина D, что ведет к доказанным неблагоприятным метаболическим исходам. Это следует учитывать при планировании лечебно-диагностических мероприятий независимо от основной нозологии. Во-вторых, оценка метаболического статуса и его роли в клиническом течении РХБЦ позволила выявить потенциально новые патогенетические механизмы данного заболевания, не связанные только с традиционной инфекционной парадигмой заболевания.

По результатам пилотного исследования можно сделать предварительные выводы о том, что дефицит омега-3 ПНЖК, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией, гипоксия, дефицит витамина D и латентный дефицит железа – неизбежные «метаболические сателлиты» РХБЦ, которые оказывают неблагоприятное влияние на его клиническое течение и повышают частоту клинико-лабораторных рецидивов заболевания. В этой связи необходимы дальнейшие комплексные исследования, которые могли бы не только уточнить этиопатогенетическую роль данных системных метаболических факторов при РХБЦ, но и ответить на более важный и принципиальный вопрос: как оптимизировать существующую фармакотерапию заболевания, чтобы снизить частоту рецидивов и повысить качество жизни женщин с РХБЦ в рутинной клинической практике.

Заключение

В рамках современной интегративной концепции патогенеза РХБЦ постепенно приходит понимание того, что инфекционно-воспалительный процесс в мочевом пузыре – результат взаимодействия и борьбы патогенных микроорганизмов с защитными системами макроорганизма, представленными во всех структурных элементах органа. Первым в эту борьбу включается именно уротелий, от адекватности и достаточности функций которого в конечном итоге зависит исход этой борьбы: или возникнет транзиторная бактериурия и острый цистит, или разовьется длительный и выматывающий пациентку РХБЦ.

В современных условиях мировой антибиотикорезистентности, когда возможности эффективной и безопасной антимикробной химиотерапии часто практически исчерпаны, рациональное управление инфекционными заболеваниями мочевого пузыря может лежать в плоскости междисциплинарного интегративного подхода при индивидуальном планировании лечебно-диагностических мероприятий. В рутинной урологической практике врач, как правило, не вспоминает об особенностях системного метаболического статуса каждой пациентки, а судорожно пытается подобрать очередной антибиотик для купирования очередного обострения РХБЦ. Такой подход сегодня все чаще дает клинико-лабораторные сбои, формируя нередко ложные представления о неизлечимости РХБЦ.

Проведенное пилотное исследование продемонстрировало важность оценки системного метаболического статуса у больных с данной патологией. Выявлено, что такие нарушения, как дефицит омега-3 ПНЖК, ассоциированный с эндотелиальной дисфункцией, дефицит витамина D и латентный дефицит железа, запускают еще один важнейший системный механизм РХБЦ – системную (и, очевидно, регионарную) гипоксию. Все эти элементы метаболического «порочного круга» продолжают персистировать, прогрессировать, при этом отягощая друг друга, создавая крайне неблагоприятные условия для функционирования уротелия и других структур мочевого пузыря. С учетом медико-социальной и экономической значимости РХБЦ необходимы дальнейшие интегративные исследования по изучению роли системных метаболических факторов и их взаимодействия с механизмами локальной мочепузырной защиты, чтобы предложить решение проблемы фармакотерапии этого одного из наиболее частых урологических заболеваний в амбулаторной практике.