Влияние тромбофилии и гестационной гипертензии на риск развития сосудистых заболеваний сетчатки при беременности

Рис. 1. Показатели плазменно-коагуляционного гемостаза у пациенток с ГРБ

Рис. 2. Показатели тромбинемии у пациенток с ГРБ

Рис. 3. Показатели тромбоцитарного гемостаза у пациенток с ГРБ

Рис. 4. Непроходимость нижневисочной и нижненосовой ветвей центральной артерии сетчатки OS, мутация в гене метилтетрагидрофолатредуктазы в сочетании с ВА

Рис. 5. Пациентка, 28 лет, беременность 24 недели. Фото глазного дна (А), оптическая когерентная томография OS (Б): ГРБ, уровень ВА – 1,4. Центральная серозная хориоретинопатия левого глаза с отслойкой пигментного эпителия и нейроэпителия сетчатки

Рис. 6. Пациентка, 32 года, беременность 23 недели. Фото глазного дна: ГРБ, претромбоз центральной вены сетчатки, уровень ВА – 1,4

Введение

Беременность – уникальный физиологический процесс, который может осложняться патологическими состояниями, возникающими исключительно в этом периоде и обычно разрешающимися после родов или в раннем послеродовом периоде. Традиционно такие состояния классифицировались как токсикозы и гестозы. Однако современный подход к классификации и терминологии отражает углубленное понимание патофизиологических механизмов.

В настоящее время от термина «токсикоз» практически отказались, а понятие гестоза заменено более точными, описывающими суть патологии терминами, объединенными в группу гипертензивных расстройств беременности (ГРБ). Подобные расстройства являются одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности в мире и требуют пристального внимания и своевременной диагностики. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, ГРБ осложняют 5–10% всех беременностей.

Современная классификация ГРБ включает [1]:

• гестационную гипертензию – повышение уровня артериального давления (АД) (≥ 140/90 мм рт. ст.), впервые выявленное после 20-й недели беременности, без протеинурии или других признаков повреждения органов-мишеней;
• преэклампсию (ПЭ) – гестационную гипертензию, сопровождающуюся протеинурией (≥ 300 мг/сут) и/или признаками поражения органов-мишеней, такими как тромбоцитопения, нарушение функции печени или почек, отек легкого, неврологические расстройства [1]. ПЭ подразделяется на ПЭ без признаков тяжести и ПЭ с признаками тяжести, что имеет значение для определения тактики ведения больных;
• эклампсию – возникновение у женщин с ПЭ судорог, которые невозможно объяснить другими причинами;
• хроническую гипертензию – повышение уровня АД (≥ 140/90 мм рт. ст.), имевшее место до беременности или выявленное до 20-й недели беременности;
• хроническую гипертензию, осложненную ПЭ: у пациенток с хронической гипертензией развивается ПЭ (протеинурия de novo или значительное увеличение существующей протеинурии, появление иных признаков повреждения органов-мишеней).

Признано, что в основе патофизиологии ГРБ лежит нарушение плацентации, приводящее к эндотелиальной дисфункции и системному воспалению. Дисбаланс между вазоконстрикторными и вазодилатирующими факторами, а также активация коагуляционного каскада играют ключевую роль в развитии клинических признаков.

В России применяются клинические рекомендации, основанные на международном опыте, но имеющие некоторые терминологические особенности. Крайне важно следовать актуальным клиническим протоколам, утвержденным Минздравом России.

Беременность сопровождается значительными физиологическими изменениями, включая гемодинамические и гемостатические сдвиги, которые, хотя и необходимы для поддержания беременности, могут предрасполагать к тромбоэмболическим осложнениям [1]. В частности, сосудистые заболевания сетчатки, такие как окклюзии артерий и вен сетчатки, представляют серьезную угрозу для зрения, что требует незамедлительной диагностики и лечения [2]. Рутинные гематологические исследования не всегда выявляют нарушения гемостаза. В ходе клинического обследования можно обнаружить признаки гиперкоагуляции [3].

Случаи окклюзии как ветвей, так и центральной артерии сетчатки имеют место при беременности [4]. Окклюзия обеих центральных артерий сетчатки редко вызывается эмболией амниотической жидкостью – потенциально смертельным состоянием [5]. Окклюзии вен сетчатки встречаются реже, чем артериальные окклюзии, но также могут приводить к значительной потере зрения [6].

Кроме того, беременность иногда осложняется другими системными заболеваниями, влияющими на сосуды сетчатки, такими как диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром), тромботическая тромбоцитопеническая пурпура и антифосфолипидный синдром.

ДВС-синдром характеризуется распространенным тромбозом мелких сосудов, часто сопровождающимся кровотечениями и некрозом тканей, и может быть обусловлен отслойкой плаценты, тяжелой ПЭ, осложненным выкидышем и внутриутробной гибелью плода [7]. Наиболее частым офтальмологическим проявлением считается поражение сосудистой оболочки (хориоидеи), приводящее к потере зрения вследствие инфаркта, кровоизлияния, отслойки пигментного эпителия сетчатки или ее серозной отслойки [8].

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура – редкое, но опасное состояние, проявляющееся тромбозом мелких сосудов, тромбоцитопенией, микроангиопатической гемолитической анемией, неврологическими нарушениями, поражением сетчатки и лихорадкой. Офтальмологические симптомы включают серозную отслойку сетчатки, сужение ее артерий, кровоизлияние и отек диска зрительного нерва [9].

Синдром антифосфолипидных антител является приобретенной тромбофилией, характеризующейся рецидивирующими артериальными и/или венозными тромбозами, повторяющимися выкидышами и лабораторным подтверждением наличия антифосфолипидных антител или волчаночного антикоагулянта (ВА) [10]. Офтальмологические проявления могут включать тромбозы сосудов сетчатки, хориоидеи, зрительного нерва и зрительного тракта, а также поражение глазодвигательных нервов [11].

Особое внимание следует уделять ПЭ – распространенному осложнению беременности (2–8% случаев), характеризующемуся повышением АД и протеинурией после 20-й недели гестации [12, 13]. Тяжелая ПЭ способна приводить к эклампсии (судорогам), отслойке плаценты, HELLP-синдрому и другим серьезным осложнениям [14]. Несмотря на снижение в развитых странах материнской смертности, ПЭ остается одной из ведущих причин материнской заболеваемости и смертности в мире [15]. Ключевым звеном в патогенезе ПЭ считается эндотелиальная дисфункция (ЭД), вызванная дисбалансом между вазоконстрикторами (эндотелин, катехоламины) и вазодилататорами (оксид азота, простациклин), а также окислительным стрессом [16, 17]. В офтальмологическом аспекте эндотелий сосудов играет важную роль в регуляции кровотока в сетчатке, зрительном нерве и хориоидее. Дисбаланс между оксидом азота и эндотелином с преобладанием последнего может способствовать развитию различных офтальмологических патологий. Важно, что ЭД, возникнув во время осложненной беременности, может сохраняться в течение длительного периода после родов (до 15–25 лет) [18], увеличивая риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смерти от всех причин в долгосрочной перспективе.

В норме эндотелий обеспечивает адекватную перфузию органов и тканей, однако при ЭД происходят ангиоспазм и тромбоз сосудов, приводящие к ишемии и венозному застою.

По данным исследований, у 25% женщин с тяжелой ПЭ развиваются зрительные расстройства, такие как затуманивание зрения, снижение зрения, фотопсии и скотомы [19]. В тяжелых случаях не исключены диплопия, амавроз, гомонимная гемианопсия и кортикальная слепота [20]. К окулярным осложнениям ПЭ относят окклюзию центральной артерии сетчатки, папиллофлебит, ишемическую оптическую невропатию с атрофией зрительного нерва, оптический неврит и ретинопатию Пурчера [21]. В большинстве случаев зрительные функции восстанавливаются в течение нескольких недель или месяцев после родов, но иногда отмечается  стойкое снижение зрения, вплоть до слепоты [22].

Учитывая повышенную тромбогенность, характерную для беременности и послеродового периода, необходимо особое внимание у женщин с ПЭ уделять состоянию гемостаза [23]. Пациенткам с отягощенным акушерским анамнезом и ГРБ (отеки, протеинурия, гипертония) рекомендуется динамическое исследование тромбоцитов, фактора Виллебранда (ФВ), растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК), фибриногена по Клаусу, антитромбина III, активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), фактора свертывания крови VIII, а также определение ВА [24].

Тромбофилия, предрасположенность к тромбообразованию, может быть как генетической, так и приобретенной и требует тщательной оценки факторов риска у беременных с ПЭ. Антифосфолипидные антитела, в том числе ВА, представляют собой гетерогенную группу иммуноглобулинов, ассоциированных с повышенным риском тромбозов, и должны быть исследованы у женщин с ПЭ и другими осложнениями беременности.

Данных о комплексной оценке сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у беременных с ГРБ недостаточно. Повреждение гематоретинального барьера при ПЭ – установленный факт, но необходимы дальнейшие исследования для полного понимания механизмов и разработки эффективных стратегий профилактики и лечения офтальмологических осложнений, связанных с ПЭ.

Цель – изучить динамику параметров в системе гемостаза и уровней ВА у беременных с гипертензивными расстройствами во время беременности, осложненной сосудистой патологией сетчатки и зрительного нерва.

Материал и методы

В исследование было включено 60 беременных (120 глаз) в возрасте 22–33 лет со сроком гестации от восьми до 38 недель. У 27 пациенток имел место отягощенный акушерский анамнез: преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (n = 6), варикозная болезнь вен нижних конечностей (n = 5), кровотечение в родах (n = 7), привычное невынашивание (n = 9). У ряда беременных наблюдались повышение АД (около 150/90 мм рт. ст.) и умеренная протеинурия (до 1 г/л).

Участницы исследования были разделены на четыре группы. В первую вошли десять пациенток с опасными формами периферических витреохориоретинальных дистрофий (ПВХРД) с прогрессированием и ГРБ, во вторую – 17 пациенток с гРБ, отягощенными акушерским анамнезом и острой сосудистой патологией сетчатки. Третью группу составили 33 пациентки с физиологической беременностью. Контрольную группу представляли 40 беременных со сроком гестации 8–38 недель, физиологическим течением беременности, без признаков ГРБ.

Исследование системы гемостаза

Исследование выполняли скрининговыми и специальными методами автоматизированной коагулометрии на анализаторах с использованием реагентов Dade Behring и Siemens. Определяли активность ФВ, антитромбина III, фактора VIII, активированное парциальное тромбопластиновое время, резистентность фактора V к активированному протеину C, количественное содержание РФМК (фирма «Технология-стандарт») и концентрацию фибриногена (метод Клауса). Функциональную активность тромбоцитов оценивали с помощью агрегометрии, определяя спонтанную и индуцированную агрегацию (индукторы аденозиндифосфат (АДФ), адреналин).

Выявление волчаночного антикоагулянта

Обнаружение ВА осуществлялось с использованием ядовых тестов, что подтверждалось тестами с добавлением донорской плазмы и корригирующих фосфолипидов. Повторное исследование проводилось через 12 недель.

Молекулярно-генетическое тестирование

Для выявления генетических маркеров тромбофилии применяли метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени. Анализ выполняли в лаборатории биохимии Российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии ФМБА России.

Офтальмологическое обследование

Использовались стандартные и специальные методы: офтальмоскопия с применением линзы Гольдмана, флуоресцентная ангиография глазного дна, оптическая когерентная томография, ультразвуковое исследование в А- и В-сканах.

Статистическая обработка данных

Для создания базы данных использовали редактор электронных таблиц Microsoft Excel. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программы SPSS. Статистически значимыми считались различия при p < 0,05.

Результаты и обсуждение

По сравнению с беременными контрольной группы у 27 женщин с ГРБ выявлены статистически значимые отклонения параметров гемостаза. В частности, отмечалось повышение уровней следующих факторов (соответственно для первой и второй групп пациенток с ГРБ по сравнению с контрольной группой): ФВ – в 2,3 и 2,7 раза, фактора VIII – в 2,48 и 2,86 раза, протеина C – в 1,13 и 1,29 раза, антитромбина III – в 1,29 и 1,33 раза.

Сравнение указанных показателей между группами пациенток с гРБ демонстрирует увеличение ФВ на 15,8%, фактора VIII – на 17,8%, протеина C – на 13,8%, антитромбина III – на 3%.

У всех пациенток с ГРБ обнаружена ЭД, маркером которой служит повышенный уровень ФВ. Это подтверждает патогенетическую роль ЭД в формировании сосудистой ретинальной патологии [19, 20]. В проведенных исследованиях отмечалось повышение уровня протеина C, однако его концентрация была значительно ниже, чем концентрация прокоагулянтов ФВ и фактора VIII. Это можно объяснить высоким потреблением и активностью прокоагулянтного звена гемостаза у пациенток с гРБ (рис. 1).

По сравнению с беременными контрольной группы у пациенток с гРБ отмечалось увеличение АЧТВ в 1,27 и 1,44 раза соответственно, фибриногена – в 2,32 и 2,42 раза, РФМК – в 1,96 и 2,17 раза, ВА – в 1,09 и 1,28 раза (рис. 2). Повышение уровня фибриногена, РФМК и ВА в крови по сравнению с показателями контрольной группы свидетельствует о наличии гиперкоагуляции, тромбинемии и повреждении сосудистой стенки.

Показатели тромбоцитарного гемостаза у пациенток представлены на рис. 3. Увеличение концентрации тромбоцитов в первой и второй группах по сравнению с показателями контрольной группы в 1,92 и 2,01 раза соответственно сопровождалось ростом агрегации тромбоцитов с АДФ в концентрациях 2,0 мкмоль/л (в 1,3 и 2,64 раза) и 0,1 мкмоль/л (в 4,9 и 9,6 раза). При сравнении этого показателя между группами пациенток с ГРБ установлено его увеличение на 3,2 и 9,6% соответственно (рис. 3).

Повреждение эндотелия сосудистой стенки запускает каскад гемостатических реакций, характеризующихся повышенной адгезией и агрегацией тромбоцитов на участке повреждения. Формирование тромбоцитарного тромба служит триггером активации коагуляционного каскада и приводит к гиперкоагуляции в сосудистом русле сетчатки. Клиническим следствием данного процесса считается развитие ретинального геморрагического синдрома, проявляющегося характерными изменениями на глазном дне.

По сравнению с показателями контрольной группы в исследуемых группах наблюдалось статистически значимое увеличение АЧТВ – в 1,27 и 1,44 раза. Концентрация фибриногена возросла в 2,32 и 2,42 раза, уровень РФМК – в 1,96 и 2,17 раза. ВА обнаруживался в 1,09 и 1,28 раза чаще.

Повышение уровней ФВ и фактора VIII, протромбинового комплекса и РФМК у женщин с ГРБ указывает на повышенную уязвимость эндотелия и наличие активного патологического процесса на уровне микроциркуляторного русла сетчатки. Это проявляется прогрессированием решетчатой ПВХРД с формированием витреоретинальных тракций. В первой группе (n = 10) у трех пациенток произошла отслойка сетчатки: у одной на 27-й неделе беременности, у двух других – непосредственно в послеродовом периоде. Во второй группе наблюдались проявления ретинального тромбогеморрагического синдрома: окклюзия артерий сетчатки – в четырех случаях (рис. 4), центральная серозная хориоретинопатия – в шести (рис. 5), окклюзия вен сетчатки – в четырех (рис. 6), эпиретинальная мембрана – в трех случаях.

Гиперагрегация тромбоцитов в ответ на использованные индукторы у женщин с ГРБ указывает на повреждение сосудистой стенки микроциркуляторного русла. Вероятно, повреждение сопровождается повышением проницаемости эндотелия, что клинически проявляется отеком и геморрагиями на глазном дне.

При исследовании параметров системы гемостаза – ФВ, фактора VIII, протеина C, РФМК и фибриногена – у беременных с ГРБ зафиксировано повышение их уровней по сравнению с аналогичными показателями у беременных с физиологическим течением беременности. Данный факт свидетельствует о сдвиге баланса в системе гемостаза в сторону прокоагуляции. Острые сосудистые изменения в сетчатке глаза и зрительном нерве, выявленные офтальмологически, подтверждают наличие ЭД в сосудах микроциркуляторного русла глаза, а также системной и регионарной тромбинемии и гиперкоагуляционного синдрома. Повышение уровня протеина C – физиологического антикоагулянта, активируемого тромбином, рассматривается как компенсаторная реакция, направленная на ограничение тромбообразования. Активированный протеин C стимулирует высвобождение тканевого активатора плазминогена эндотелиальными клетками, усиливая фибринолиз [2, 15]. Однако в условиях выраженной гиперкоагуляции эффективность данной аутосанации может быть ограничена, а чрезмерный фибринолиз в сочетании с гиперактивностью естественных антикоагулянтов теоретически способен привести к тромбогеморрагическим осложнениям, характеризующимся микротромбозами с нарушением функции органов и кровоизлиянием.

У 12 (44,4%) пациенток с ГРБ выявлен ВА – диапазон 1,3–1,4 усл. ед., что может указывать на наличие антифосфолипидного синдрома. Циркуляция ВА в крови беременных с ГРБ стимулирует систему коагуляции и способствует тромбообразованию как в венозном, так и в артериальном русле, особенно в сосудах мелкого калибра. Это отягощает течение беременности, роды и послеродовой период, негативно влияет на развитие плода и может способствовать прогрессированию превитреоретинальной геморрагии и других опасных форм ПВХРД.

Результаты офтальмологических исследований и анализа системы гемостаза в исследуемой группе женщин наглядно демонстрируют роль ВА в развитии тромбозов и претромботических состояний в сосудах сетчатки. Наличие ВА у беременных говорит о приобретенной тромбофилии, требует углубленного изучения системы гемостаза, особенно при отягощенном акушерском анамнезе, и проведения тщательного офтальмологического мониторинга с целью своевременной диагностики тромбозов сосудов сетчатки и ПВХРД.

Выводы

На основании полученных результатов можно сделать следующие выводы.

1. У беременных с ГРБ имеет место комплексная тромбофилия, характеризующаяся гиперкоагуляционным синдромом и ЭД.
2. ВА участвует в патогенезе острой сосудистой патологии сетчатки и развитии тяжелых форм ПВХРД у женщин с ГРБ.
3. Необходимы офтальмологический мониторинг беременных и исследования системы гемостаза, крови на наличие ВА. Своевременная диагностика и профилактика окклюзионных поражений сосудов сетчатки с использованием антикоагулянтной и антиагрегантной терапии может способствовать сохранению зрения и улучшению исходов беременности для матери и плода.