От эмпирических результатов клинической эффективности к доказательствам противовоспалительного действия Траумель® С in vitro и in vivo

В основу модели медицины будущего легли четыре принципа: прогнозирование, предотвращение болезни, персонализированный подход к выбору лечения, заинтересованность пациента в лечебном процессе и результате [1, 2]. Реализация этих принципов возможна благодаря научным открытиям в сфере биоинформатики, транскриптомики, генетики и ряда других дисциплин. Широкое внедрение высокоактивных лекарственных средств для лечения онкологических, ревматических, гастроэнтерологических, дерматологических и других заболеваний обусловливает необходимость изучения не только локальных (органных) проявлений болезни. Внимание должно быть направлено на функциональные молекулярные и клеточные сдвиги, которые позволяют оценить физиологические и клеточные процессы в ответ на лечение, вероятность развития ремиссии, степень риска прогрессирования (хронизации) заболевания, возникновения неблагоприятных реакций, их характер [3–7].

Использование огромного количества лекарственных средств, внедрение в медицинскую практику большого числа препаратов, обладающих высокой биологической активностью, сенсибилизация населения к биологическим и химическим веществам, нерациональное использование лекарств, медицинские ошибки при назначении терапии, применение некачественных препаратов – это неполный перечень насущных вопросов и проблем лечения. Их решение возможно благодаря совершенствованию и гармонизации терапии, что согласуется с реализацией принципов медицины будущего [8–11].

Наряду с традиционными методами лечения, которые отражены в международных, национальных клинических рекомендациях и протоколах ведения пациентов, существуют новые. Одним из таких является биорегуляционная терапия [12]. Среди препаратов биорегуляционной терапии широкое распространение получили препараты, состоящие из ингредиентов растительного, минерального и органического происхождения, изготовленные по гомеопатической технологии (то есть методом разведения), содержащие низкие, но значимые количества активных веществ и имеющие доказательную базу, полученную в рандомизированных клинических исследованиях. Считается, что действие многокомпонентных препаратов значительно превышает изолированное действие каждого их ингредиента за счет синергизма.

Многокомпонентные препараты являются логичным выбором при лечении болезней костно-мышечной системы.

Особую популярность приобрели препараты, созданные в Германии несколько десятков лет назад (компания Biologische Heilmittel Heel). Речь, в частности, идет о препарате Цель® Т (Zeel® T) для терапии остеоартрита. Исследовательская деятельность в отношении препарата насчитывает более 40 лет. В настоящее время он применяется более чем в 30 странах. Результаты исследования in vitro и на животных указывают на многоцелевой механизм действия, что может быть обусловлено многокомпонентным составом. Так, Цель® Т влияет на хроническое воспаление [13–15], способствует профилактике васкуляризации хряща и субхондральной кости [16, 17], обеспечивает реконструкцию и защиту хряща [18–20], а также изменяет его механику [21].

Во всем мире в качестве биорегуляционного противовоспалительного препарата практически 80 лет применяется Траумель® С (Traumеel® S). В отличие от нестероидных противовоспалительных препаратов данный препарат оказывает модулирующее воздействие на медиаторы воспаления без подавления циклооксигеназы 2, что существенно повышает безопасность терапии при сохранении эффективности.

Траумель® С продемонстрировал эффект на клеточном и цитокиновом уровнях в рандомизированных двойных слепых контролируемых исследованиях при травме мышц вследствие физических нагрузок (упражнений) [22–24], а также аналгетический эффект при острых растяжениях голеностопного сустава [25], с существенными доказательствами преимущественной роли в снижении воспаления и заживлении ран [26].

Цель® Т и Траумель® С выпускаются в разных формах: раствор для внутримышечных и околосуставных инъекций, таблетки, мазь для наружного применения. Многообразие лекарственных форм позволяет варьировать схему терапии, адаптируя ее к конкретным обстоятельствам и индивидуальным предпочтениям пациента.

В 2014 г. опубликованы результаты рандомизированного клинического исследования MOZArT, в которое были включены 232 пациента с остеоартритом коленного сустава [27]. На фоне трех внутрисуставных инъекций препаратами Траумель® С и Цель® Т, выполненных в первый, восьмой и 15-й дни исследования, отмечено снижение интенсивности боли на 60% по индексу выраженности остеоартрита Университетов Западного Онтарио и МакМастера (Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index – WOMAC). Данный эффект сохранялся в течение 90 дней по окончании терапии. Совместное введение препаратов Траумель® С и Цель® Т оказалось значительно эффективнее, чем применение плацебо.

На модели воспаления у крыс показано, что Траумель® С достоверно купировал индуцированный отек задних лап и продукцию интерлейкина 6. Считается, что препарат способствует процессу заживления, а не просто препятствует развитию отека [28].

Доказательства клинической эффективности препарата Траумель® С получены в пяти рандомизированных контролируемых исследованиях: в трех он сравнивался с плацебо, в одном – с плацебо и диклофенаком, еще в одном – только с диклофенаком [25, 29–32].

В настоящее время исследования механизма противовоспалительного и аналгетического действия препарата продолжаются.

Важно отметить, что Траумель® С не имеет противопоказаний, связанных с наличием сопутствующих заболеваний. Для него характерно минимальное количество побочных эффектов, отсутствие взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Несмотря на многообразие нозологических форм болезней костно-мышечной системы и различие этиологических факторов, существует общий механизм и закономерности развития локального (системного) воспаления, обусловливающего возникновение патологии. Известно, что воспаление может протекать субклинически, распространяться на сухожилия и связки, вызывать стойкое напряжение мышц, нарушение биомеханики, недостаточность антиноцицептивных механизмов и иметь признаки периферической и центральной сенситизации [33, 34].

Острое воспаление – ответ на инфекцию или повреждение тканей. Оно характеризуется классической пентадой Галена – Цельса (краснота, жар, опухоль, боль, нарушение функции). На тканевом уровне при остром воспалении отмечается усиление кровотока вследствие вазодилатации, повышение сосудистой проницаемости, накопление в очаге воспаления лейкоцитов. К возможным его исходам относят переход в хроническое воспаление, формирование рубца, полное разрешение воспалительного процесса [35].

Разрешение острого воспаления – сложный процесс, включающий несколько этапов [36–39]:

• прекращение инфильтрации очага воспаления полиморфно-ядерными лейкоцитами;
• восстановление сосудистой проницаемости;
• гибель полиморфно-ядерных лейкоцитов (главным образом путем апоптоза);
• нефлогогенное привлечение в очаг воспаления моноцитов;
• фагоцитоз макрофагами апоптотических полиморфно-ядерных лейкоцитов, микробов и некротического детрита.

Клеточные и физиологические процессы, происходящие при заживлении ран, остаются первостепенными для понимания биологических механизмов формирования хронической патологии. Необходимо отметить, что большинство хронических заболеваний, таких как атеросклероз и остеоартрит, рассматривают в контексте аберрантного восстановления ран [40]. Изучение системы воспаления и заживления ран способствовало описанию опухоли как раны, которая не заживает [41].

Достижения в области системной биологии способствовали преобразованию концептуальной карты воспаления, в частности теперь учитывается ее временная и пространственная эволюция. Так, открытие резолвинов и их действия при воспалении позволило утверждать, что процесс разрешения является определяющим событием между острым и хроническим воспалением, причем последнее часто ассоциируется с прогрессированием заболевания и плохим прогнозом [42]. Одновременно с разрешением воспаления процессы заживления раны запускают программу регенерации. Последняя включает миграцию фибробластов и эпителиальных клеток, рекрутинг взрослых стволовых клеток и клеток-предшественников с последующей дифференцировкой, продукцией внеклеточного матрикса и ремоделирования ткани.

Репарация – тщательно организованный ответ, который объединяет многие аспекты эмбрионального развития: скоординированную дифференцировку клеток-предшественников, синхронизированную миграцию репарационных клеток, клеточное деление, продукцию матрикса и ремоделирование [43]. Если традиционные подходы в основном сосредоточены на подавлении любого типа воспаления с помощью нестероидных противовоспалительных препаратов и глюкокортикостероидов, современная мультитаргетная терапия направлена на снижение гиперактивности врожденной иммунной системы [44].

Физиологический процесс заживления ран обеспечивает комплексную модель «повреждение, воспаление и восстановление». Для геномных исследований, особенно для анализа в рамках системной биологии, много преимуществ дает геном мышей в качестве наиболее обширно аннотированного генома млекопитающих, отличного от генома человека. Системная биология восстановления ран объединяет множество процессов, которые могут стать дисрегуляционными при хронических заболеваниях. Пораженные ткани при хронических заболеваниях отражают физиологические процессы, аналогичные тем, которые участвуют в аберрантном заживлении ран, включая склонность к фиброзу и отсутствие эффективного заживления.

G.St. Laurent и соавт. [45] в эксперименте на модели заживления раны на коже мышей с помощью скрининга транскриптома установили влияние препарата Траумель® С на экспрессию генов факторов роста и белков пути тканевой регенерации в воспалительном каскаде. Транскриптом картировался от 12 часов до восьми дней после травмы, в том числе в ответ на многокомпонентный мультитаргетный природный продукт Tr14 (Траумель® С). При использовании одномолекулярного РНК-секвенирования обнаружены явные временные изменения в известных транскриптах, связанных с путями заживления ран, и новые транскрипты как кодирующих, так и некодирующих генов. Терапия Tr14 (препаратом Траумель® С) модулировала более 100 транскриптов, связанных с ключевыми путями восстановления раны, такими как ответ на повреждение, стягивание раны и цитокиновый ответ. В результате была получена наиболее точная и полная на сегодняшний день характеристика ответа транскриптома на повреждение кожи, ее восстановление и многокомпонентную терапию препаратом Траумель® С.

Установлено, что в процессе заживления ран задействован ряд важных участков экспрессии генов. Эти изменения, возможно, отражают два основных типа изменений: изменение в экспрессии генов в клетках поврежденной ткани и приток новых типов клеток в поврежденную область. Приток новых типов клеток в ответ на повреждение кожи, таких как макрофаги и лимфоциты, вероятно, ингибирует экспрессию отдельных регулирующих генов. Работа паракринной сигнальной системы, гибель клеток и перепрограммирование клеточного статуса также вызывают скоординированные изменения в экспрессии генов внутри резидентных клеток поврежденной ткани.

Применение Траумель® С приводило к обширным изменениям экспрессии генов, включая такие хорошо известные пути, как трансформирующий ростовой фактор бета, цитокиновые сигнальные системы, воспаление, сокращение раны, влияние на коллаген и ферменты внеклеточного матрикса. Использование Траумель® С способствовало статистически значимым изменениям в трех группах генной онтологии (Gene Ontology), имеющих большое значение для заживления ран: ответ на повреждение, ответ на цитокины и сокращение мышцы/раны. Необходимо отметить, что генная онтология – биоинформатический проект, посвященный созданию унифицированной терминологии для аннотации генов и генных продуктов всех биологических видов.

Перечисленные выше сигналы могут означать эффекты, производимые на резидентные фибробласты и инфильтрирующие иммунные клетки, которые можно было бы упустить из виду в более простых экспериментальных моделях.

Этот результат согласуется с клиническими доказательствами того, что терапия препаратом Траумель® С улучшает течение различных заболеваний опорно-двигательного аппарата, в том числе влияя на ассоциированные с ними боль и припухлость [46].

Доказательства обширной регуляции генов в трех категориях генной онтологии и продемонстрированное изменение их экспрессии на фоне терапии Траумель® С легли в основу двух гипотез интригующего действия в поврежденной ткани. Последовательная регуляция многих генов, связанных с клеточной дифференцировкой, предполагает эффект на клеточном уровне в микроокружении раны. Эффект сети, или паутины, мог способствовать переходу в менее дифференцированный, более плюрипотентный статус клеток в микроокружении. В то же время изменение в экспрессии генов клеточной подвижности предполагает, что Траумель® С способствует миграции клеток и организации ткани в процессе заживления ран. Таким образом, может наблюдаться синергизм усиления плюрипотентности и облегчения подвижности клеток в процессе улучшения регенерации тканей при разных заболеваниях и повреждениях. Резонно предположить, что изменение в экспрессии генов, наблюдаемое в эксперименте, может указывать на то, что данная многокомпонентная, мультитаргетная терапия воздействует на ключевые аспекты заживления ран и должна изучаться при воспалительных и кожных заболеваниях человека.

В совокупности описываемое исследование показало, что Траумель® С обладает модулирующим воздействием на медиаторы воспаления без подавления циклооксигеназы 2, что существенно повышает профиль безопасности терапии при сохранении эффективности.

Механизмы действия, обоснование эффективности и безопасности лекарственных средств зачастую бывают получены в ходе длительного их использования в клинической практике. Примером тому служат нестероидные противовоспалительные препараты, применяемые для купирования боли и воспаления. Так, только после многолетнего использования была открыта их способность ингибировать циклооксигеназу. Благодаря научным открытиям в сфере биоинформатики, транскриптомики, генетики и ряда других дисциплин стало возможным изучать механизмы действия лекарственных препаратов на разные клеточные структуры и молекулярные маркеры. Относительно недавно для понимания научных основ регуляторных путей болезней человека была создана общая структура «Медицина биорегуляционных систем» (Bioregulatory Systems Medicine (BrSM)). BrSM позволяет получить общую модель того, как лежащие в основе патологического процесса нарушения могут быть скорректированы с помощью многокомпонентных продуктов [12]. Эффект многокомпонентных препаратов значительно превышает изолированное действие каждого его компонента за счет синергизма. Доказательства тому – данные о препарате Траумель® С, полученные в ходе клинических исследований, отвечавших требованиям доказательной медицины, а также в эксперименте с использованием современных методов одномолекулярного секвенирования РНК. Так, в рамках экспериментального исследования была создана карта транскриптома изучаемой модели высокого разрешения для определения изменений на фоне терапии Траумель® С. Исходя из предоставленных данных, можно сделать вывод, что применение препарата при воспалительных заболеваниях органов и тканей оправданно.

Важно подчеркнуть, что возможность подбора альтернативной противовоспалительной терапии, в частности биорегуляционной, крайне важна в практике врача-клинициста, особенно у коморбидных пациентов и при наличии противопоказаний для применения нестероидных противовоспалительных препаратов.

Настоящая публикация подготовлена в рамках научно-исследовательской работы по теме «Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях и проблемы безопасности антиревматической терапии» (АААА-А19-119021190148-3, 0514-2019-0005).