Роль гиалуроната натрия со средней молекулярной массой в лечении остеоартрита крупных суставов на примере препарата Флексотрон Плюс

Введение

Остеоартрит (ОА) – наиболее распространенная патология в структуре болезней опорно-двигательного аппарата, ведущая к ранней инвалидизации и ассоциированная с более короткой продолжительностью жизни [1]. ОА страдают более 528 млн (7%) человек во всем мире, что приводит к огромным социальным потерям и тяжелой экономической нагрузке для общества [2]. Однако с учетом того, что речь идет только об официально зарегистрированных случаях, приведенные цифры могут быть занижены.

Согласно результатам исследования GBD, заболевания опорно-двигательного аппарата, за исключением боли в спине, занимают 19-е место в структуре заболеваний мужчин и 20-е место в структуре заболеваний женщин. При этом доля ОА коленного сустава (КС) составляет 20% [3].

Эпидемиологическое исследование, проведенное ФГБНУ «Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой», показало, что среди ревматических заболеваний наиболее распространенным является ОА коленного и/или тазобедренного суставов (ТБС). Так, распространенность данной патологии в пересчете на все взрослое население России составляет 13% [4].

В настоящее время убедительно доказано, что ОА не просто дегенеративные изменения суставных поверхностей, а повреждение всего комплекса, составляющего структуру и обеспечивающего функцию сустава: хряща и субхондральной кости, синовии, связочного и мышечного аппаратов [5].

Первичным в патогенезе ОА является дисбаланс процессов обмена веществ в суставном хряще. Указанные изменения приводят к развитию местного воспаления с существенным сдвигом в сторону катаболизма. Цепь патологических событий продолжается выработкой провоспалительных цитокинов, таких как матриксные металлопротеиназы, интерлейкины (ИЛ) 1β и 6, фактор некроза опухоли α. Эти вещества стимулируют в том числе выработку хемокинов, замыкая патологическую цепь еще большей продукцией провоспалительных факторов, что в конечном итоге приводит к усилению болевого синдрома [6–8]. В последнее время появляется все больше свидетельств того, что накопление активных форм кислорода и окислительный стресс также играют важную роль в патогенезе ОА [9].

Воспалительные изменения и прогрессирование дегенеративных процессов во всех тканях сустава, особенно субхондральной кости, в значительной степени обусловлены воздействием нейропептидов (нейротрансмиттеров), в том числе в сочетании с воздействием провоспалительных цитокинов, при одновременном уменьшении содержания факторов, поддерживающих регенерацию [10, 11]. Импульсом к изучению этого вопроса послужили наблюдения большого числа больных ОА, состояние которых резко ухудшалось после перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV-2. У них отмечались интенсивный болевой синдром, энтезопатия, возникновение вторичного синовита. Поэтому есть все основания утверждать, что наиболее четко участие нейротрансмиттеров в поддержании катаболизма суставного хряща, синовиальной оболочки и субхондральной ткани прослеживается в постковидном периоде и при пролонгированной инфекции (long COVID), а само это патологическое состояние может быть отнесено к области нейроревматологии (neuro-rheumatology) [12].

Эпидемия COVID-19 вскрыла целый пласт проблем, с которыми приходится сталкиваться пациентам с ОА как во время инфекции, вызванной SARS-CoV-2, так и в постковидном периоде. Хроническое системное воспаление, существенно обостряющееся при COVID-19 или в условиях принудительной гиподинамии (самоизоляция, карантинные мероприятия), в сочетании с неизбежным увеличением массы тела, необходимостью применять больше лекарств, усугублением неврологических и психологических нарушений негативно сказывается на состоянии здоровья пациентов с ОА. И наоборот, состояния, связанные с хроническим воспалением (не только ОА, но и ожирение, гиперхолестеринемия, бронхиальная астма, сахарный диабет, хроническая болезнь почек, дефицит эссенциальных микронутриентов и др.), являются фоном для более тяжелого течения коронавирусной инфекции [13]. У пациентов с таким коморбидным фоном инфицирование SARS-CoV-2 обостряет хроническое системное воспаление посредством активации инфламмасомы NLRP3 при участии толл-рецепторов [14]. Нельзя упускать из виду и развитие вторичного ОА, зачастую тяжелого и быстро прогрессирующего, в результате асептического некроза эпифизов крупных костей, развивающегося на фоне COVID-19 как вследствие бурного системного воспаления, так и вследствие терапии глюкокортикоидами при среднетяжелом и тяжелом течении коронавирусной инфекции [15].

Использование препаратов гиалуроновой кислоты в терапии остеоартрита

Гиалуроновая кислота (ГК) является неиммуногенным природным полимером с уникальной вязко­упругой структурой и считается одним из основных компонентов гиалинового хряща.

Основной локус молекул ГК – клеточная стенка хондроцитов. Однако ГК содержится и во внеклеточном матриксе, имея большое значение для гидродинамики тканей, процессов перемещения и пролиферации клеток [16]. ГК связывается с мономерами аггрекана (протеогликанового хондроитинсульфата) в присутствии связующего белка, в результате чего в хряще формируются крупные отрицательно заряженные белковые агрегаты, поглощающие воду. Таким образом, ГК обладает исключительными влагоудерживающими свойствами, образуя гелеобразную среду внутри тканей и тем самым обеспечивая эластичность всей структуры сустава, упругость хряща (устойчивость его к компрессии). По мере старения организма молекулярная масса (длина цепи) гиалуроновой кислоты в хряще уменьшается, при этом общее ее количество увеличивается [17].

Препараты ГК широко применяются в ревматологии для лечения ОА и патологии околосуставных мягких тканей [18].

Согласно схеме маршрутизации пациента с ОА, представленной в резолюции консенсуса экспертов Российской Федерации по диагностике и лечению ОА, препараты ГК должны применяться на втором этапе терапии [1], что полностью согласуется с рекомендациями Европейского общества клинических и экономических аспектов остеопороза, ОА и скелетно-мышечных заболеваний [19].

Точки приложения действия препаратов ГК – стимуляция и восстановление поврежденного хряща, поскольку, как уже упоминалось, они способствуют адгезии и пролиферации клеток и обладают противовоспалительными свойствами [20].

Согласно данным систематического обзора, посвященного механизмам действия ГК при лечении ОА КС, внутрисуставное введение ГК приводит к модификации заболевания не только за счет хондропротективного эффекта, но и за счет синтеза протеогликанов и гликозаминогликанов, а также за счет противовос­палительного, механического (амортизирующего), анальгетического эффектов и влияния на субхондральную кость. В большинстве источников также указывается, что основным путем реализации механизмов модификации заболевания является связывание ГК со специфическим для нее рецептором CD44 клеточной стенки, а основным процессом реализации этих механизмов – уменьшение апоптоза хондроцитов. Дополнительными факторами хондропротекции считаются снижение индуцированного ИЛ-1β окислительного стресса за счет ингибирования продукции оксида азота в синовиальной оболочке, синтеза простагландина E2 (PGE2), возрастание сверхэкспрессии белка теплового шока 70 (Hsp70) [21].

Реализация указанных выше эффектов позволяет значительно улучшить качество жизни больных ОА и пролонгировать период трудоспособности.

Более того, в крупных исследованиях с анализом баз данных и регистров продемонстрировано, что применение ГК способно значительно отсрочить проведение эндопротезирования КС и ТБС [22–24], что еще раз подчеркивает целесообразность применения курсового лечения ГК.

Связывание ГК с клеточными рецепторами зависит от ее молекулярного размера. Отмечено, что со­единения ГК с низкой молекулярной массой (менее 300 кДа) часто вызывают противоположный клеточный ответ по сравнению с ГК с высокой и средней молекулярными массами. Так, исследования на животных моделях ОА показали, что ГК со средней молекулярной массой в целом более эффективна в отношении снижения показателей синовиального воспаления и восстановления реологических свойств синовиальной жидкости (вискоиндукции), чем ГК с высокой молекулярной массой (более 3 мДа) [25, 26]. Препараты ГК с молекулярным весом до 2,0–2,5 мДа оказывают длительный и долгосрочный анальгетический эффект, выступая антагонистами брадикинина, а высокомолекулярные препараты ГК в большей степени выполняют функцию протеза синовиальной жидкости, поскольку способность крупных молекул (более 3 мДа) связываться с рецепторами СD44 значительно снижена [27].

Место препарата Флексотрон® Плюс в семействе гиалуронатов

Флексотрон® Плюс (компания «СайВижн Байотек Инк.») является высокоочищенным искусственным гиалуронатом натрия с содержанием 20 мг/мл, объемом 3 мл и молекулярной массой 2,0–2,5 мДа для введений с интервалом один раз в неделю. Препарат производится из японской субстанции методом бактериальной ферментации.

Указанная доза продукта со средней молекулярной массой обеспечивает более длительный анальгетический эффект по сравнению с другими препаратами данного класса через механизм снижения уровня PGF2-α и брадикинина. Кроме того, препарат ассоциируется с эффективной вискоиндукцией и уменьшением выраженности синовита.

Таким образом, Флексотрон® Плюс может стать препаратом выбора при ОА крупных суставов второй и третьей стадий по классификации Kellgren – Lawrence, посттравматических изменениях, боли 40 мм и более по визуальной аналоговой шкале, снижении объема движений, состоянии после ортопедических хирургических вмешательств. Большой объем и достаточно высокая концентрация действующего вещества обеспечивают адекватный лечебный ответ, в том числе при повышенных нагрузках на вовлеченные суставы.

Введение препарата в большем объеме в целом не приводит к удорожанию курса лечения, поскольку уменьшается кратность инъекций – две или три на курс.

Комплексная терапия заключается во введении в схему лечения препарата с меньшей молекулярной массой для достижения целей, более специфичных для низкомолекулярных гиалуронатов (0,5–1,5 мДа), – преимущественного подавления экспрессии PGЕ2 и быстрого купирования воспаления в суставе и периартикулярных тканях.

Важным является и тот факт, что ГК, полученная в процессе биологической ферментации, характеризуется лучшим профилем безопасности по сравнению с ГК альтернативного происхождения [28].

Оценка эффективности гиалуронатов со средней молекулярной массой

Эффективность применения ГК для лечения ОА первой – третьей стадий многократно подтверждена в многоцентровых и одноцентровых исследованиях, посвященных в том числе сравнению терапевтического действия препаратов с разной молекулярной массой.

Показано, что максимальный анальгетический эффект после введения препаратов ГК в большинстве случаев наблюдался через три месяца после курса лечения [29]. При этом у пациентов с ОА второй стадии отличный и хороший результат лечения сохранялся дольше при применении ГК со средней молекулярной массой (около 2 мДа) [29].

Анализ результатов лечения 1022 пациентов с ОА ТБС препаратом ГК со средней молекулярной массой показал, что интенсивность боли у лиц 70–80 лет через шесть месяцев после инъекции снижалась в среднем на 29,3%, через 66 месяцев – на 34,6%, через 84 месяца – на 36,1%, у лиц более молодого возраста улучшение происходило быстрее, у лиц старше 80 лет – медленнее и в меньшей степени. Значения индекса Лекена за время наблюдения снизились в среднем на 46–49%. Аналогичные результаты получены и у больных ОА КС [30].

В недавно опубликованной работе российских ученых в отношении лиц с ОА пожилого возраста, имевших коморбидную патологию, отмечено, что у всех пациентов через двое суток после введения гиалуроната со средней молекулярной массой боль в среднем уменьшилась до 55,4 ± 9,9 мм, а через шесть месяцев – до 27,3 ± 17,3 мм [31].

В обновленных рекомендациях Международного общества исследования остеоартрита указано, что внутрисуставное введение препаратов ГК может оказывать положительный эффект в отношении боли во время и после 12 недель лечения, а также характеризуется более благоприятным долгосрочным профилем безопасности, чем повторные введения глюкокортикоидов [28].

Заключение

Препараты ГК показаны для терапии ОА, в частности коленных суставов, в большинстве случаев. Использование высокоочищенного гиалуроната натрия с содержанием 20 мг/мл, объемом 3 мл и молекулярной массой 2,0–2,5 мДа наиболее целесообразно, когда есть потребность как в длительном анальгетическом воздействии и эффективной вискоиндукции, так и в снижении синовиального воспаления.