Влияние терапии бисфосфонатами на уровень маркеров костного метаболизма у пациентов с остеопорозом

Таблица 1. Характеристика исследуемой группы

Таблица 2. Динамика показателей минеральной плотности костной ткани в L1–L4 и проксимальном отделе бедренной кости на фоне терапии золедроновой кислотой, SD (Ме (Q1–Q3))

Таблица 3. Динамика маркеров костного метаболизма на фоне терапии золедроновой кислотой (Ме (Q1–Q3))

Рис. 1. Частота переломов в зависимости от локализации

Рис. 2. Корреляция показателей минеральной плотности кости и маркеров костного ремоделирования (r = -0,16)

Введение

Остеопороз (ОП) – метаболическое заболевание костной системы, единственным клиническим проявлением которого являются патологические переломы, представляющие серьезную медико-социальную проблему в связи с ухудшением качества жизни пациентов, инвалидизацией и повышенным риском смерти среди пожилого населения [1]. Согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, остеопороз определяют как минеральную плотность кости (МПК) с Т-показателем ≤ -2,5 в позвоночнике и шейке бедренной кости [2]. В настоящее время ОП страдают более 200 млн населения мира.

Важная роль в профилактике ОП отводится коррекции модифицируемых факторов риска. Речь, в частности, идет о дефиците витамина D, курении и употреблении алкоголя, низком потреблении кальция и фосфора, дефиците или избытке белка в рационе, чрезмерном потреблении кофе, малоподвижном образе жизни или неподвижности, а также недостаточном воздействии солнечного света.

Медикаментозное лечение остеопороза включает бисфосфонаты, препараты кальция и витамина D₃, терипаратид.

Согласно данным эпидемиологических исследований, приверженность антиостеопоротической терапии составляет 30–50% [3–5].

Определение маркеров костного метаболизма показано не только для диагностики ОП, но и для контроля приверженности лечению, в том числе в динамике [6].

Костный метаболизм характеризуется двумя взаимосвязанными процессами: образованием новой костной ткани остеобластами и разрушением (резорбцией) старой костной ткани остеокластами. Маркеры костного метаболизма высвобождаются во время цикла ремоделирования кости и измеряются в крови или моче, что отражает скорость ремоделирования [7]. В процессе ремоделирования остеобласты синтезируют и выделяют в циркулирующую кровь ряд белков, ферментов, цитокинов и факторов роста. К маркерам костеобразования относятся остеокальцин, карбокси- и аминоконцевые пропептиды проколлагена 1 (P1CP, P1NP), общая щелочная фосфатаза и ее костный изофермент (bALP).

При резорбции костной ткани остеокластами образуются продукты деградации, которые также попадают в циркулирующую кровь и в дальнейшем выводятся с мочой. К маркерам резорбции кости относятся окси- и дезоксипиридинолины (PYR, DPYR), гидроксипролин (OHPr) и кальций в моче, N- и C-телопептиды молекул коллагена 1 (NTX, CTX) в сыворотке крови или моче [8].

С учетом того что в настоящее время, во-первых, наиболее часто при ОП используют бисфосфонаты (золедроновую кислоту), которые доказали свою эффективность в снижении риска переломов в ходе многочисленных рандомизированных клинических исследований [9–12], во-вторых, в полной мере не оценена значимость динамического контроля показателей костного метаболизма [13], нами было проведено исследование с целью определения влияния золедроновой кислоты на уровень маркеров костного обмена и сопоставления этих данных с изменением МПК через один, два и три года терапии.

Материал и методы

В когортное открытое проспективное исследование были включены 100 пациенток с постменопаузальным ОП, получавших золедроновую кислоту внутривенно капельно по 5 мг один раз в год в течение трех лет. Минеральная плотность костной ткани оценивалась в динамике – до и через один, два, три года лечения. Для этого в двух точках – в поясничном отделе позвоночника (L1–L4) и шейке бедра проводили двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию (DXA) на аппарате HOLOGIC Discovery Wi.

Все женщины подписали информированное согласие на участие в исследовании и обработку обезличенных персональных данных.

У пациенток до, а также через один, два и три года терапии золедроновой кислотой помимо традиционного лабораторного обследования оценивали маркеры костного метаболизма (кальций, фосфор крови, паратгормон, витамин D (25 (ОН)), кальций общий и ионизированный, дезоксипиридинолин мочи, C-концевой телопептид коллагена 1, остеокальцин, магний, фосфор, щелочную фосфатазу).

Полученные результаты анализировали с использованием программ IBM SPSS Statistics 26 (SPSS Inc., США) и StatTech v. 3.1.8 (ООО «Статтех», Россия). Количественные показатели оценивались на предмет соответствия нормальному распределению с помощью критерия Шапиро – Уилка при количестве исследуемых менее 50 или критерия Колмогорова – Смирнова при количестве исследуемых более 50. Количественные показатели, имеющие нормальное распределение, описывали с помощью среднего арифметического (M) и стандартного отклонения (SD) с указанием границ 95%-ного доверительного интервала (ДИ). В отсутствие нормального распределения количественные данные описывали с помощью медианы (Me), а также нижнего и верхнего квартилей (Q1–Q3). Категориальные данные представляли с указанием абсолютных значений и процентных долей. Сравнение двух групп по количественному показателю, распределение которого отличалось от нормального, выполняли с помощью U-критерия Манна – Уитни. При сравнении двух количественных показателей, распределение которых отличалось от нормального, в двух связанных группах использовали критерий Уилкоксона. Направление и тесноту корреляционной связи между двумя количественными показателями оценивали с помощью коэффициента ранговой корреляции Спирмена (при распределении показателей, отличном от нормального). Прогностическая модель, характеризующая зависимость количественной переменной от факторов, создавалась с помощью метода линейной регрессии. Бинарные показатели, характеризующие более двух связанных совокупностей, сравнивали с помощью Q-критерия Кохрена. Апостериорный анализ проводился с использованием теста МакНемара c поправкой Холма.

Различия считались статистически значимыми при p < 0,05.

Результаты

Характеристика исследуемой группы представлена в табл. 1. Средний возраст пациенток с ОП составил 63,7 (95% ДИ 62,3–65,1) года, длительность менопаузы – 15,0 (95% ДИ 10,0–21,0) года, индекс массы тела – 27,90 ± 2,42 (95% ДИ 27,40–28,40) кг/м².

У всех пациенток помимо терапии препаратами кальция и витамина D проводилась инфузия золедроновой кислоты в дозе 5 мг внутривенно капельно один раз в год в течение трех лет.

Всем пациенткам также проведена стратификация абсолютного десятилетнего риска развития основных остеопоротических переломов с использованием FRAX-калькулятора. FRAX составил 37 (95% ДИ 15,0–32,50; р < 0,001)%, что соответствует высокому риску переломов.

Анализ частоты остеопоротических переломов показал, что у всех женщин имел место один и более остеопоротический перелом (рис. 1). Наиболее часто пациентки переносили переломы позвонков (70,0%) и лучевой кости (45,5%). Реже случались переломы голеностопного сустава (18%), шейки бедра (17,0%) и ребер (11,0%). Следует отметить, что у 88% женщин в анамнезе были зафиксированы предшествующие переломы различной локализации.

При оценке показателей костного метаболизма до лечения выявлены недостаток витамина D – 42,9 (95% ДИ 23,2–65,2) нг/мл, высокий уровень щелочной фосфатазы – 156,5 (95% ДИ 123,0–167,5) Ед/л. До терапии содержание маркеров резорбции костной ткани также было высоким. В частности, уровень C-концевого телопептида коллагена 1 составлял 2,9 (95% ДИ 2,2–3,5) нг/мл, дезоксипиридинолина в моче – 8,4 (95% ДИ 7,9–8,9; р < 0,001) нмоль/мл, остеокальцина – 56,0 (95% ДИ 54,0–66,0) нг/мл.

При оценке динамики показателей МПК на фоне проводимой терапии золедроновой кислотой в L1–L4 и проксимальном отделе бедренной кости отмечалось статистически значимое улучшение относительно исходных значений (табл. 2).

В исследуемой группе установлено статистически значимое снижение концентрации C-концевого телопептида коллагена 1 (р < 0,001), остеокальцина (р < 0,001) и дезоксипиридинолина в моче (р < 0,001) через один, два и три года наблюдения, а также щелочной фосфатазы через три года от начала лечения (р < 0,001) (табл. 3).

Выявлена обратная сильная связь между показателями МПК в оцениваемых областях скелета и уровнем дезоксипиридинолина в моче (рис. 2).

У получавших золедроновую кислоту не были зарегистрированы повторные переломы.

Серьезных нежелательных явлений за период наблюдения зафиксировано не было.

Частота гриппоподобного синдрома в исследуемой группе после первой инфузии составила 6%, после второй (через 12 месяцев) – 4%, после третьей (через 24 месяца) – 2%.

Обсуждение результатов

У обследованных пациенток до начала терапии наблюдались низкие показатели МПК в L1–L4 и шейке бедра – -3,4 (95% ДИ -3,9– -2,9) и -3,1 (95% ДИ -3,4– -2,8) SD соответственно. Риск переломов, согласно FRAX, составил 37,0 (95% ДИ 15,0–32,5)%, то есть риск стратифицирован как высокий. Кроме того, отмечались высокие показатели маркеров костеобразования.

Через три года лечения у женщин с ОП зафиксировано достоверное повышение МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимальном отделе бедренной кости. Прирост МПК в поясничном отделе позвоночника в среднем составил 4,5%, в шейке бедра – 2,4%, в проксимальном отделе бедра в целом – 3,1%.

Важно отметить статистически значимое снижение концентрации C-концевого телопептида коллагена 1 (р < 0,001), остеокальцина (р < 0,001) и дезоксипиридинолина в моче (р < 0,001) через один, два и три года наблюдения, а также щелочной фосфатазы через три года от начала лечения (р < 0,001).

Выявлена также обратная сильная корреляция между показателями МПК в L1–L4 и проксимальном отделе бедренной кости и уровнем дезоксипиридинолина в моче, что свидетельствует о значимости исследования этого параметра в динамике у пациентов с ОП на фоне терапии бисфосфонатами для оценки ее эффективности.

Заключение

В нашем исследовании продемонстрировано, что терапия золедроновой кислотой у пациентов с ОП способствовала статистически значимому снижению уровня маркеров костной резорбции и риска повторных переломов позвонков и проксимального отдела бедренной кости по DXA за три года наблюдения. Кроме того, нами установлена значимость динамической оценки показателей дезоксипиридинолина в моче как маркера эффективности применения золедроновой кислоты при ОП.