Патогенетически обоснованное лечение гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: доказательная база

В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является одной из самых распространенных в структуре кислотозависимых заболеваний. Распространенность ГЭРБ в разных странах неодинакова, но достаточно высока. Так, в странах Западной Европы она колеблется от 10% в Испании и Великобритании до 17% в Швеции. В США этот показатель достигает 13–29% [1]. Распространенность ГЭРБ в Москве составляет 23,6%, в городах России, по данным исследования МЭГРЕ, – 11,3–14,3% [2].

Высокая распространенность, тенденция к увеличению заболеваемости на всех континентах, хроническое рецидивирующее течение, негативное влияние на качество жизни и психологический статус, трудности лечения выделяют ГЭРБ среди других заболеваний органов пищеварения и определяют необходимость разработки новых алгоритмов терапии и тактики ведения больных. Кроме того, к отдаленным негативным последствиям ГЭРБ относится развитие пищевода Барретта с возможной дальнейшей трансформацией в аденокарциному, частота выявления которой в последние годы заметно возросла (до 800 случаев на 100 000 населения в год у пациентов с пищеводом Барретта) [3].

В основе патогенеза заболевания лежат моторные нарушения, приводящие к дисфункции антирефлюксных механизмов и возникновению патологического гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). Развитию ГЭР способствует градиент давления, направленный из желудка в пищевод и обусловленный тем, что внутрибрюшное (внутрижелудочное) давление выше внутригрудного. Развитию ГЭР препятствует зона высокого давления между желудком и пищеводом, представленная двумя компонентами – сфинктерным (внутренним), определяемым тонусом нижнего пищеводного сфинктера (НПС), и внесфинктерным (наружным). Последний формируется из ножек диафрагмы (диафрагмально-пищеводной связки), острого угла Гиса (угол между стенками пищевода и желудка), круговых мышечных волокон кардиального отдела желудка, розетки кардии. Существенную роль играют длина абдоминального сегмента пищевода и расположение НПС в брюшной полости [4].

Фактором, способствующим возникновению ГЭРБ и отягощающим ее течение, является грыжа пищеводного отверстия диафрагмы (ГПОД). При формировании ГПОД НПС перемещается из зоны высокого внутрибрюшного давления в зону низкого внутригрудного давления, происходит разобщение внутреннего и наружного компонентов антирефлюксного барьера, что нарушает его нормальное функционирование.

Результат воздействия ГЭР на слизистую оболочку пищевода определяется составом, длительностью воздействия (определяется адекватностью пищеводного клиренса) и собственной резистентностью слизистой оболочки пищевода. Прослеживается четкая взаимосвязь между вероятностью развития рефлюкс-эзофагита и длительностью закисления пищевода. Кислое содержимое желудка вызывает менее выраженные воспалительно-деструктивные изменения слизистой оболочки нижней трети пищевода по сравнению с желчным, имеющим щелочные значения рН. Присутствие в рефлюктате желчи повышает риск развития пищевода Барретта и рака пищевода [5].

Апикальная мембрана многослойного эпителия пищевода кислотоустойчива, поэтому принципиальное значение имеет поступление в просвет пищевода активированного соляной кислотой пепсина. Клиническую симптоматику и воспаление могут вызывать компоненты дуоденального содержимого. В патогенезе пищевода Барретта желчным кислотам отводится существенная роль [3, 5].

Большинство эпизодов кислого рефлюкса и изжоги наблюдаются после приема пищи, что отчасти объясняется стимуляцией кислотопродукции желудка. Вместе с тем буферный эффект пищи обеспечивает повышение внутрижелудочного pH с 1,0–2,0 до 2,5 и выше [6]. При превышении порога pH 2,5 кислота, поступающая в пищевод, редко вызывает симптомы. Следовательно, появление обусловленных рефлюксом симптомов после приема пищи несколько парадоксально. Этот парадокс побудил J. Fletcher и соавт. провести серию экспериментов. Было показано, что натощак среднее внутрижелудочное значение рН составляет 1,4, после еды увеличивается до 4,4, но в области, прилегающей к пищеводно-желудочному переходу (ПЖП), остается равным 1,6. Таким образом, после приема пищи на поверхности содержимого желудка образуется слой небуферизированной кислоты, или «кислотный карман» [7]. Он и служит источником кислоты, поступающей в дистальный отдел пищевода [8].

Формированию «кислотного кармана» способствует плохое смешивание кислоты и стимулирующей ее секрецию пищи в проксимальном отделе желудка. Его относительная неподвижность необходима для выполнения накопительной функции, в то время как интенсивные перистальтические сокращения, обеспечивающие эффективное перемешивание секрета с пищей, наблюдаются ниже, в более дистальных отделах желудка [9].

Наличие «кислотного кармана» подтверждено результатами многочисленных исследований с использованием разных методов, включая измерение уровня рН с помощью перемещения электрода и нескольких стационарных электродов, однофотонную эмиссионную компьютерную томографию после введения технеция пертехнетата и магнитно-резонансную томографию [10].

После приема пищи «кислотный карман» формируется не только у больных ГЭРБ, но и у здоровых лиц. Однако источником кислотного рефлюкса он становится при определенном положении относительно ПЖП. Показано, что при расположении проксимального края «кислотного кармана» выше или на одном уровне с диафрагмой кислотными были 74–85% всех эпизодов ГЭР, в то время как при его положении ниже диафрагмы – только 7–20%. Следовательно, отличительной чертой ГЭРБ является миграция верхней границы «кислотного кармана» через ПЖП. При этом «кислотный карман» становится двухкомпонентным: дистально от ПЖП расположен объемный резервуар, возникающий после приема пищи, проксимально – зона подкисления слизистой оболочки пищевода, названная J.E. Pandolfino «кислотной пленкой» [11].

С феноменом «кислотной пленки» связывают высокую распространенность повреждения слизистой оболочки пищевода вблизи ПЖП. При проведении рН-мониторинга рН-электрод в пищеводе располагают на 5 см проксимальнее верхнего края НПС. Именно здесь принято фиксировать эпизоды ГЭР. Между тем эрозию и метаплазию часто выявляют в непосредственной близости от Z-линии (ПЖП). Во многом это объясняют данные, полученные J. Fletcher и соавт. при 24-часовом рН-мониторинге пищевода на расстоянии 0,5 и 5,5 см от НПС. Оказалось, что в первой точке время с pH < 4, отражающее продолжительность воздействия кислоты на пищевод, примерно в шесть раз выше, чем во второй (11,7 против 1,8%; р < 0,001) [12]. Рефлюксы короткого сегмента с меньшей вероятностью, чем обычные, сопровождаются симптомами, но с ними может быть связано развитие метаплазии и неоплазии в области ПЖП. Исходя из этой концепции можно объяснить, почему короткосегментный пищевод Барретта регистрируется в несколько раз чаще, чем длинносегментный.

Как уже отмечалось, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы ухудшает функцию НПС и клиренс пищевода. Помимо этого ГПОД влияет на размер и расположение «кислотного кармана». Указанные факторы способствуют увеличению времени воздействия кислоты на пищевод. С помощью многомерного регрессионного анализа было показано, что наличие ГПОД и расположение «кислотного кармана» над диафрагмой являются значительными независимыми факторами риска кислотного рефлюкса [13]. Пространственное разобщение НПС и ножек диафрагмы, вследствие чего изменяется положение «кислотного кармана», способствует усилению кислотного рефлюкса. Этим обусловлена связь размера ГПОД с эпизодами повышенной кислотности и повреждением пищевода [14]. Уменьшение размера ГПОД снижает риск развития кислотного рефлюкса в 2–4 раза, что связано с перемещением «кислотного кармана» в дистальном направлении. Таким образом, положение «кислотного кармана» и размер ГПОД тесно связаны друг с другом и являются основными факторами риска развития кислотного рефлюкса и ГЭРБ.

В лечении больных ГЭРБ используется комплексный подход, традиционно включающий диету и модификацию образа жизни, снижение повреждающих свойств рефлюктата, улучшение пищеводного клиренса и защиту слизистой оболочки пищевода. Медикаментозная терапия предполагает использование лекарственных препаратов, обладающих кислотонейтрализующей или кислотопоглощающей способностью либо ингибирующих кислотопродукцию в желудке в целях повышения pH желудочно-пищеводного рефлюктата, – ингибиторов протонной помпы (ИПП), антацидов и альгинатов.

Метаанализ клинических исследований, посвященных оценке медикаментозного лечения изжоги, показал, что вероятность ее устранения возрастает по мере угнетения секреции кислоты (относительный риск изжоги при назначении прокинетиков – 0,86, блокаторов Н₂-рецепторов – 0,77, ИПП – 0,37) [15].

При приеме ИПП значительных изменений в расположении «кислотного кармана» не происходит. Вместе с тем наблюдаются уменьшение его размеров и увеличение рН [16]. Существует четкая корреляция между значениями рН «кислотного кармана» и рН рефлюктата. Следовательно, эффективность ИПП в лечении ГЭРБ определяется выраженностью повышения уровня рН «кислотного кармана» и степенью уменьшения его объема.

Производные альгиновой кислоты, или альгинаты, при приеме внутрь реагируют с кислотой в просвете желудка, в результате чего формируется невсасывающийся альгинатный гелевый барьер [17]. «Альгинатный плот» формируется между пищеводно-желудочным соединением и твердой пищей, то есть там, где располагался бы «кислотный карман». «Плавая» на поверхности содержимого желудка, «альгинатный плот» препятствует возникновению ГЭР.

К дополнительным эффектам комбинации альгината и антацида относится нейтрализация «кислотного кармана» и/или его перемещение в дистальном направлении от ПЖП.

Логично предположить, что купирование симптома после приема препарата с антирефлюксным действием – доказательство связи симптома и ГЭР. Данные проведенных исследований позволили в качестве скринингового метода диагностики ГЭРБ рекомендовать альгинатный тест – оценку эффективности однократного приема 20 мл суспензии Гевискона при изжоге [18]. Быстрое устранение изжоги дает основание врачу диагностировать ГЭРБ. Сохранение или неполное купирование изжоги – повод для углубленного инструментального обследования. Чувствительность альгинатного теста – 96,7%, специфичность – 87,7% [19].

Исходя из концепции «кислотного кармана», одной из причин неэффективности ИПП является сохранение объема его содержимого, достаточного для заброса в пищевод, то есть роль слабо кислого и щелочного (дуоденогастрального/желчного) рефлюксов [8]. Преодолеть неэффективность лечения ИПП в таких случаях можно за счет увеличения дозы препарата или его замены другим ИПП. На удвоенные дозы ИПП отвечают лишь около 60–70% больных [20]. Кроме того, долгосрочная терапия и высокие дозы ИПП потенциально ассоциированы с рядом побочных эффектов, прежде всего:

• мальабсорбцией железа, цинка и кальция;
• изменением абсорбции ряда лекарственных средств (препараты железа, дипиридамол, теофиллин, L-тироксин, карбонат кальция, флуконазол и др.), для которых принципиально важно поддержание физиологических значений pH;
• повышением риска развития инфекций желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы, особенно у пожилых пациентов;
• заселением желудка микрофлорой ротоглотки и кишечника;
• повышением риска развития синдрома избыточного бактериального роста [17, 21].

Сочетанный прием ИПП и альгината позволяет повысить эффективность терапии без эскалации дозы ИПП.

Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют, что комбинация ИПП и альгината обеспечивает быстрый клинический эффект в первые дни приема ИПП. Так, уже в первый день лечения изжога была купирована у 61% больных группы комбинированной терапии и у 14% пациентов, получавших монотерапию ИПП (р < 0,001), во второй день – у 63 и 20% соответственно (р < 0,001). На третий день (альгинат в режиме «по требованию») изжога отсутствовала у 48% пациентов первой группы и у 44% – второй (р = 0,8). Регургитация в первый день терапии не беспокоила 78% больных первой группы и сохранялась у всех изначально ее испытывавших пациентов второй группы (р < 0,001). На второй день терапии эти показатели составили 83 и 22% соответственно (р < 0,001), на третий – 67 и 22% соответственно (р = 0,01). После четвертого дня межгрупповые отличия отсутствовали. К седьмому дню лечения в первой группе показатель самочувствия по Визуальной аналоговой шкале увеличился с 57,3 ± 9,7 до 78,1 ± 11,2 мм (р < 0,001), во второй группе – с 54,9 ± 14,9 до 67,0 ± 15,2 мм (р < 0,001). Межгрупповая разница показателя на седьмой день была достоверной (р < 0,001). К 14-му дню отличий не наблюдалось (78,8 ± 9,7 против 75,6 ± 12,5 мм; р = 0,1) [22].

Аналогичные данные получили P.W. Dettmar и соавт., которые сравнивали эффективность комбинированной терапии (ИПП и альгинат) и монотерапии ИПП при неэрозивной ГЭРБ. Установлено, что полное купирование симптомов и отсутствие изжоги семь дней подряд и более достоверно чаще регистрировались в первой группе (56,7 против 25,7%) [23]. Важен факт отсутствия фармакокинетического взаимодействия альгинатов и ИПП.

Как показал метаанализ рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, проведенных с 1972 по 2005 г., по оценке эффективности безрецептурных препаратов, применяемых при ГЭРБ, по сравнению с эффектом плацебо относительная выгода применения Н₂-блокаторов достигает 41%, комбинаций альгината и антацида – 60%, антацида – 11% [24].

Монотерапия альгинатами рекомендована при эндоскопически негативной форме ГЭРБ [25]. Результаты курсового лечения 148 больных ГЭРБ показали, что к седьмому дню изжога была стойко купирована в 48,6% случаев, регургитация – в 64,6% случаев. При продолжении приема альгината наблюдался прирост эффективности: к 14-му дню изжога была стойко устранена у 84,2% пациентов, регургитация – у 88,5% больных. Как следствие – существенное улучшение всех тестируемых показателей самочувствия и качества жизни больных [26].

В опубликованных ранее работах значительное облегчение симптомов рефлюкса при приеме альгинатов отмечалось у 74–81% больных [27].

Получены доказательства локального защитного эффекта альгината натрия в трехмерной модели культивирования клеток пищевода человека in vitro. Протективный эффект альгината натрия имел место при воздействии кислых и щелочных рефлюксов на слизистую оболочку в течение часа после применения. Эти данные свидетельствуют о том, что постпрандиальное применение альгината теоретически способно уменьшить повреждение слизистой оболочки, вызванное рефлюксом [28].

В 2017 г. были опубликованы систематический обзор и метаанализ результатов рандомизированных исследований, в которых сравнивали эффективность альгинатов с эффективностью плацебо, антацидов, антагонистов гистаминовых рецепторов 2-го типа и ИПП при неэрозивной ГЭРБ (14 исследований, n = 2095) [29]. Во всех исследованиях оценивали ответ на терапию – полное купирование либо значимое уменьшение выраженности типичных симптомов.

Во всех исследованиях альгинаты имели преимущество перед плацебо и антацидами. В целом отмечалось статистически значимое преимущество терапии на основе альгинатов с коэффициентом отношения шансов (ОШ) 4,42 (95%-ный доверительный интервал (ДИ) 2,45–7,97). При исключении исследований с наибольшим терапевтическим эффектом общая оценка принципиально не изменилась. Статистически значимые различия между этими исследованиями были умеренными (I² = 71%; p = 0,001).

При сравнении альгинатов с ИПП и Н₂-блокаторами преимущества первых не установлены (ОШ 0,58; 95% ДИ 0,27–1,22), однако выявлены достоверно значимые отличия (I² = 82%; p < 0,001). Результаты опубликованных за последние пять лет работ продемонстрировали меньшую разницу между режимами терапии (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,61–1,26) без статистически значимых отличий (I² = 0%; p = 37).

Приведенный систематический обзор и метаанализ клинических исследований подтвердили эффективность альгинатов при неэрозивной ГЭРБ, их преимущество перед плацебо и антацидами. Это позволяет рассматривать альгинаты в качестве стартовой терапии у пациентов с умеренными симптомами ГЭРБ, для которых стойкое подавление кислотопродукции либо нежелательно, либо нецелесообразно.

В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации указано, что прием альгинатов является патогенетически обоснованным терапевтическим способом уменьшения «кислотного кармана» и нейтрализации кислоты в области ПЖП, а также способствует формированию механического барьера-плота, препятствующего забросу содержимого желудка в пищевод. Создавая защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, эти препараты значительно и длительно (более 4,5 часа) уменьшают количество как патологических кислых ГЭР, так и слабощелочных дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов. Таким образом, на фоне применения альгинатов формируются оптимальные физиологические условия для слизистой оболочки пищевода. Альгинаты оказывают цитопротективное и сорбционное действие.

На основании доказанной высокой эффективности и безопасности во всех триместрах беременности альгинаты признаны препаратами выбора для лечения изжоги беременных. Поскольку эти препараты почти не имеют побочных эффектов, их можно рекомендовать не только беременным, но также кормящим матерям и практически здоровым лицам при эпизодическом возникновении изжоги [30]. Аналогичные положения содержат VI Национальные рекомендации по диагностике и лечению кислотозависимых и ассоциированных с Helicobacter pylori заболеваний (VI Московские соглашения) [31].

Итак, получены убедительные доказательства патогенетической обоснованности лечения ГЭРБ альгинатами. Их прием способствует устранению ГЭР, источником которого является «кислотный карман».

Экспериментальные данные свидетельствуют о цитопротективном эффекте альгинатов.

Устранение изжоги с помощью альгината (альгинатный тест) – надежный диагностический критерий диагноза ГЭРБ.

При эндоскопически негативной форме ГЭРБ возможна курсовая монотерапия альгинатом.

При рефлюкс-эзофагите комбинация ИПП и альгината показана в первые дни лечения для быстрого устранения симптомов. При недостаточной эффективности терапии стандартной дозой ИПП такая комбинация позволяет контролировать симптомы ГЭРБ без увеличения дозы ИПП.

Альгинаты являются препаратами выбора для лечения изжоги беременных.