Заболевания верхних дыхательных путей как внепищеводные проявления гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: современное состояние проблемы

Таблица 1. Опросник симптомов рефлюкса [по 33]

Диагностический алгоритм внепищеводной формы ГЭРБ (по [5])

Таблица 2. Система оценки состояния гортани вследствие ГЭР (по [40])

Введение

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) привлекает интерес многих ученых в связи с высокой распространенностью и разнообразием клинических проявлений [1, 2]. Заболевание сопровождается значимым ухудшением качества жизни и развитием грозных осложнений – пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода. С тех пор как было дано международное определение болезни, накоплен значительный опыт в диагностике и успешном ведении этих пациентов, нашедший отражение в международных и российских клинических рекомендациях [3–5]. При этом наибольшие противоречия сохраняются при диагностике и лечении внепищеводных проявлений данного заболевания. Отчасти они рассмотрены в рекомендациях по ведению пациентов с хроническим кашлем [6]. В 2022 г. опубликованы Румынские рекомендации по диагностике и лечению больных с пульмонологическими проявлениями ГЭРБ [7].

ГЭРБ может быть причиной болезней органов дыхания (БОД) и/или триггером их обострений. В то же время нарушения механики и работы органов дыхания вследствие заболеваний легких могут предрасполагать к развитию ГЭРБ и усугублять его течение. Диагностику ГЭРБ затрудняет отсутствие типичных пищеводных симптомов у половины пациентов с БОД. В одном популяционном исследовании (n = 101 366) БОД преобладали у больных с сопутствующей ГЭРБ [8]. В других эпидемиологических и ретроспективных исследованиях продемонстрирована значимая взаимосвязь ГЭРБ с БОД [9] и трахеобронхомаляцией [10].

С учетом высокой распространенности как ГЭРБ, так и БОД предполагается определенная причинно-следственная связь между ними. ГЭРБ может способствовать развитию БОД, и наоборот. В то же время эти два состояния могут сосуществовать без влияния друг на друга. Несмотря на ограниченность прямых доказательств, при выборе терапии данные связи должны учитываться как гастроэнтерологами, так и пульмонологами. ГЭРБ может приводить к неконтролируемому течению бронхиальной астмы (БА), частым обострениям хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и других хронических БОД. Существуют отдельные клинические варианты непосредственного поражения легких при наличии ГЭРБ. К ним относятся узелковый бронхиальный гранулематоз легких, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, идиопатический легочный фиброз (ИЛФ), посттрансплантационный облитерирующий бронхиолит, нетуберкулезный микобактериоз легких [11, 12].

Патогенетические взаимосвязи ГЭРБ и БОД

Легкие и пищевод имеют общее эмбриологическое происхождение и иннервацию за счет блуждающего нерва. Верхний пищеводный сфинктер (ВПС) располагается за гортанью, и в грудной клетке пищевод проходит рядом с трахеей, формируя его заднюю стенку. Гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) может наблюдаться у здоровых лиц в результате транзиторной релаксации нижнего пищеводного сфинктера (ТРНПС). Физиологические релаксации нижнего пищеводного сфинктера (НПС), как правило, возникают после еды, что приводит к кратковременному контакту кислоты со слизистой пищевода без ее повреждения [13]. При ГЭРБ отмечаются более частые эпизоды ТРНПС, увеличивается время экспозиции кислоты в пищеводе, что коррелирует со степенью тяжести эндоскопических признаков ГЭРБ [14]. Вместе с тем бронхоспазм способствует увеличению числа ТРНПС и ГЭР, что было выявлено при проведении бронхопровокационного теста с метахолином у пациентов с бронхиальной астмой [15, 16]. Применение теофиллина и бета-адреномиметиков у пациентов с БА снижает тонус НПС [17].

Существуют два механизма, с помощью которых ГЭР вызывает респираторные симптомы. Первый механизм – рефлекторный в ответ на дистальный рефлюкс. Наличие агрессивного рефлюктата в дистальном отделе пищевода может раздражать хеморецепторы, запускать вагусно-опосредованные пищеводно-бронхиальные рефлексы, приводящие к бронхоспазму [18]. Исследования на животных и у людей продемонстрировали, что закисление дистального отдела пищевода сопровождается повышением сопротивления дыхательных путей, бронхоспазмом и снижением пиковой скорости выдоха [19, 20]. Показано, что у пациентов с БА дистальный ГЭР повышает сопротивление дыхательных путей и способствует развитию в них воспаления вследствие высвобождения провоспалительных медиаторов [21].

Второй механизм связан с прямым воздействием желудочного содержимого, достигающего нижней трети глотки (проксимальный ГЭР) и повреждающего верхние дыхательные пути. Проксимальный ГЭР создает потенциал для аспирации, результат которого зависит от его частоты, объема и характера. Острый пневмонит возникает в результате массивной аспирации [22] и представляет собой двухфазный процесс: химическое повреждение с последующей воспалительной реакцией [23]. Оно приводит к формированию гранулем с участием гигантских клеток и бронхиолита с организующейся пневмонией [8]. В патогенезе воспаления играют роль не только соляная кислота, но и желчные кислоты, пепсин. Так, у пациентов с ГЭРБ желчные кислоты, обнаруженные в мокроте in vitro, индуцировали продукцию эпителиальными клетками трансформирующего фактора роста β1 (TGF-β1) [24]. TGF-β1 играет важную роль в пролиферативных процессах при ИЛФ [25], что, возможно, обусловливает пролиферацию фибробластов при этом заболевании. Эти процессы могут наблюдаться и при других интерстициальных заболеваниях легких. Поэтому верификация причинно-следственных связей высокого гастроэзофагеального рефлюкса и патоморфологических изменений, полученных при гистологическом исследовании биоптатов легкого, крайне важна.

Клинические респираторные симптомы, связанные с ГЭРБ, включают в себя хронический кашель, свистящее дыхание, одышку, рецидивирующие пневмонии, сопровождаются снижением функции дыхания и развитием дыхательной недостаточности [5]. У пациентов после трансплантации легких на фоне ГЭРБ обнаруживаются признаки повреждения и отторжения аллотрансплантата [26]. Следовательно, легочные проявления и осложнения ГЭРБ представляют собой серьезную проблему, связанную со значительной заболеваемостью и летальностью.

Типичные симптомы ГЭРБ со стороны пищевода часто отсутствуют у больных с БОД. В исследовании пациентов с терминальной дыхательной недостаточностью перед трансплантацией легких объективные признаки рефлюкса были обнаружены у 60% больных без пищеводных симптомов [27].

При проведении ларингоскопии можно выявить патологические изменения: отек и гиперемия задней стенки, черпаловидных хрящей, эрозии слизистой, стеноз голосовых связок – все это последствия микроаспирации и раздражения слизистой гортани вследствие ГЭРБ. [5]. Эти проявления часто встречаются при ГЭРБ, но не являются специфичными и могут встречаться у здоровых лиц и при других заболеваниях. Данные жалобы неспецифичны и могут быть следствием других причин помимо ГЭРБ, таких как аллергия, табакокурение, прием лекарственных препаратов, например ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, и др. В то же время более половины пациентов с внепищеводной формой ГЭРБ не имеют типичных симптомов ГЭРБ [1]. По данным исследований, частота хронического кашля и осиплости голоса составляет от 10 до 30% [28], частота сочетания типичных симптомов ГЭРБ с внепищеводными симптомами может достигать 71%, несмотря на отсутствие эндоскопических изменений слизистой пищевода и гортаноглотки [29]. ГЭРБ и бронхиальная астма могут взаимно влиять друг на друга. Согласно результатам систематического обзора, проведенного B.D. Havemann и соавт., у пациентов с диагнозом БА распространенность симптомов ГЭРБ составила 59,2%, при этом у пациентов с диагнозом ГЭРБ распространенность симптомов БА составила 4,6% [30]. У всех пациентов с впервые возникшей симптоматикой бронхиальной астмы, плохо контролируемой астмой при хорошо подобранной терапии и в случае наличия в анамнезе симптомов изжоги и регургитации, предшествующих астматическому приступу, необходимо подозревать ГЭРБ [3]. T. Shirai и соавт. показали, что среди 132 пациентов с бронхиальной астмой у 29 (22%) была установлена ГЭРБ [31].

Какие симптомы могут быть обусловлены ГЭРБ? Согласно Монреальскому консенсусу, к внепищеводным проявлениям болезни относятся хронический кашель, приступы астмы, ларингит и эрозия зубной эмали, особенно с внутренней стороны [32]. Должны быть также учтены ощущение кома в горле, першение, частые попытки откашляться. Это связано с тем, что эти симптомы также могут быть обусловлены патологическим гастроэзофагеальным рефлюксом. В связи с этим P.C. Belafsky и соавт. (2002) [33] разработали и валидизировали опросник RSI (опросник симптомов рефлюкса) (табл. 1), который заполняют сами пациенты и дают количественную оценку от 0 до 5 всем симптомам: осиплость голоса, избыточные попытки откашляться, избыточная слизь в горле или постназальный затек, трудности при проглатывании жидкой, твердой пищи или таблеток, кашель во время еды или в положении лежа, затруднение дыхания или эпизоды апноэ, раздражающий кашель, ком в горле, изжога или регургитация или боль в грудной клетке (типичные симптомы ГЭРБ). Опросник широко используется как в диагностике ларингофарингеального рефлюкса (ЛФР), так и в контроле симптомов на фоне терапии [34]. Максимальный балл – 45, минимальный балл для определения ЛФР – 13.

Для оценки степени тяжести кашля E.Z. Fisman и соавт. [35] предлагают шкалу оценки кашля, названную по имени автора, где 0 – нет кашля совсем, 1 – случайный кашель, 2 – легкий, изолированный кашель без дополнительных симптомов, 3 – средний, пароксизмальный кашель без дополнительных симптомов, 4 – тяжелый, стенозирующий кашель, сопровождающийся дискомфортом в груди. Кроме этого, авторы предлагают визуальную аналоговую шкалу кашля, где 0 – отсутствие кашля, 10 – ежедневный кашель. Эти шкалы, скорее всего, можно использовать в качестве оценочных для определения эффективности проведенного лечения.

Диагностика ГЭРБ

Диагностика ГЭРБ с внепищеводными проявлениями является непростой задачей, так как включает комплексное обследование у смежных специалистов. Кроме того, связь гастроэзофагеального рефлюкса с поражением дыхательных путей не всегда очевидно следует из результатов обследования и эмпирического лечения. Основные принципы диагностики и лечения представлены на схеме (рисунок), предложенной Американской коллегией гастроэнтерологов (ACG) [5].

На обследование к гастроэнтерологу рекомендуется направлять после исключения других причин кашля, таких как табакокурение, аллергия на пыль, пыльцу, реакция на изменение температуры и влажности, на аэрозоли, спреи и т.д., инфекции верхних дыхательных путей и легких, COVID-19, ночное апноэ, муковисцидоз, интерстициальный фиброз легких, заболевания соединительной ткани, эозинофилия, эффект от приема ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, опиоидов и статинов, злокачественные новообразования органов грудной клетки и шеи [4]. Влияние гастроэзофагеального рефлюкса на кашель или приступ астмы должно быть подтверждено или исключено.

ACG рекомендует уже на этапе обращения за медицинской помощью разделить пациентов на две группы: 1) с изжогой (регургитацией) и внепищеводными проявлениями и 2) только с внепищеводными проявлениями. Также этот подход можно считать обоснованным у пациентов с астмой, уже получающих бронхолитики, ведь известно, что сами бронхолитики негативно влияют на работу нижнего пищеводного сфинктера и могут способствовать патологическому гастроэзофагеальному рефлюксу [5].

Значение эндоскопического обследования у больных с ГЭРБ трудно переоценить. Частота эрозивного эзофагита, по данным исследований, составляет 18–52% [3]. Эрозивный эзофагит в бессимптомной популяции выявляется в 16% случаев [36]. Однако отсутствие эндоскопических изменений не подтверждает и не опровергает диагноз ГЭРБ.

Эзофагогастродуоденоскопия, выполненная на фоне двух-четырехнедельной отмены антисекреторных препаратов, позволяет точнее выявить изменения слизистой пищевода, возникающие вследствие патологического гастроэзофагеального рефлюкса [37]. В этом случае, как предполагают авторы, эндоскопическая картина усугубляется, и часть эрозий, заживших на фоне терапии ингибиторами протонной помпы (ИПП), возвращаются. Протяженность эрозивных изменений до 1 см и распространение не более чем на одну складку в пищеводе не всегда свидетельствуют о ГЭРБ. Согласно международным рекомендациям, диагноз ГЭРБ считается достоверным при выявлении эрозивного эзофагита с протяженными или циркулярными эрозиями (стадии C и D по Лос-Анджелесской классификации), пищевода Барретта или стриктуры пищевода [3]. Частота пищевода Барретта у больных с внепищеводными проявлениями ГЭРБ точно не установлена. Тайваньские ученые показали, что в группе больных с неэрозивным эзофагитом частота внепищеводных симптомов выше, чем в группе с эрозивным эзофагитом степени С и D или с пищеводом Барретта [38]. K.C. Fletcher и соавт. выявили патологический ГЭР в нижней трети пищевода у 81% пациентов с внепищеводными проявлениями, в то время как эрозивный эзофагит и пищевод Барретта определяли у 18 и 0,8% пациентов с внепищеводными симптомами [39].

Ларингоскопия не является рутинным методом на приеме у отоларинголога, но ее проведение обязательно при подозрении на ГЭРБ. При этом оцениваются наличие слизи, состояние слизистых оболочек, голосовых связок, наличие образований [5]. Совокупность этих характеристик формирует так называемый RFS (reflux finding score), что можно перевести как «оценка признаков эзофаголарингеального рефлюкса» [40] (табл. 2). По данным авторов, у пациентов с ларингеальными проявлениями ГЭРБ этот индекс составляет больше 10.

Кашель может возникать вследствие воздействия нескольких факторов, в том числе на фоне других заболеваний пищевода, поэтому диагностика ГЭРБ должна быть комплексной и включать дополнительные методы обследования, такие как эзофагоманометрия и суточный рН-импеданс-мониторинг. Эзофагоманометрия позволяет выявить нарушения двигательной функции пищевода, такие как пищевод Щелкунчика, ахалазия или неэффективная моторика, гипертензию нижнего пищеводного сфинктера [41]. В исследовании C. Almansa и соавт. показано, что в случае неэффективной моторики увеличивается индекс закисления в пищеводе (АЕТ) вследствие увеличения длительности нахождения кислого рефлюкса, а не увеличения их количества, также удлиняется время экспозиции некислых рефлюксов [42], то есть наблюдается нарушение клиренса пищевода. Высокая корреляция между тяжестью симптомов, определенной по индексу симптомов рефлюкса, и неэффективной моторикой пищевода свидетельствует об участии нарушения моторики пищевода в возникновении симптомов [43].

Существуют заболевания, при которых возникают вторичные дискинезии пищевода, проявляющиеся как симптомами рефлюкса, так и легочными симптомами. До 90% пациентов с системной склеродермией имеют поражение пищевода в виде его гипокинезии или полного отсутствия перистальтики, что ведет к снижению клиренса и сопровождается тяжелым рефлюкс-эзофагитом. Нередко нарушение работы пищевода сочетается с поражением легких и проявляется кашлем и одышкой. Аналогично кашель, обусловленный нарушением клиренса пищевода у больных с ахалазией, возникает вследствие аспирации пищеводного содержимого и может приводить к аспирационной пневмонии. Поэтому у этих групп пациентов план обследования должен предусматривать проведение манометрии пищевода. Кроме этого, манометрия пищевода необходима для определения уровня нижнего и верхнего пищеводных сфинктеров, что позволяет правильно позиционировать датчики при проведении рефлюкс-мониторинга [39].

Диагностика внепищеводных проявлений является сложной задачей, потому что они могут быть следствием не только ГЭРБ, но и множества других заболеваний. Даже у пациентов с выявленной ГЭРБ бывает трудно установить, что именно ГЭРБ является причиной этих внепищеводных проявлений [5].

Поэтому для подтверждения внепищеводной формы ГЭРБ рекомендуется проведение рефлюкс-мониторинга. С этой целью используют два метода – суточный рН-мониторинг или суточный рН-импеданс-мониторинг [3]. Преимущества рН-импеданс-мониторинга стали очевидны в 2005 г., когда D. Sifrim и соавт. установили, что кашель может быть обусловлен некислыми рефлюксами [44], и роль рН-метрии в диагностике отошла на второй план. С целью приблизить результаты суточной рН-метрии к результатам импеданс-мониторинга предложено сдвинуть верхнюю границу рефлюкса с 4 до 5 или даже до 6 и высчитать число рефлюксов при каждом рН менее 4, менее 5 и менее 5,5. Эти показатели объединены в индекс RYAN и высчитываются для верхней трети пищевода. Однако результаты наших исследований показали, что часть кислых рефлюксов, достигающих нижней трети глотки, становятся слабокислыми, поэтому могут быть неуловимы для рН-метрии [45].

Комбинация рН и импедансных датчиков значительно расширила возможности диагностики гастроэзофагеального рефлюкса: удалось определить кислые и некислые рефлюксы, высоту распространения, клиренс пищевода, уровень базального импеданса слизистой пищевода. У пациентов с ЛФР отмечено снижение проксимальной базальной импедансной линии по сравнению с дистальной базальной импедансной линией, а также в сравнении с проксимальной частью пищевода у здоровых лиц [46]. Авторы предполагают, что снижение базальной импедансной линии обусловлено длительным воздействием рефлюктата на слизистую оболочку и расширением межклеточного пространства, которое наблюдается у больных с ГЭРБ в нижней трети пищевода. Однако при морфологической оценке межклеточных пространств слизистой гортани у пациентов с подозрением на ларингофарингеальный рефлюкс и пациентов с типичной формой ГЭРБ не выявило достоверной разницы [47].

Стандартное расположение датчиков во время суточного рН-мониторинга рефлюкса – 5 см выше НПС. Пациентам с внепищеводными проявлениями целесообразно проводить рефлюкс-мониторинг в верхней части пищевода, а лучше – в глоточно-пищеводной области. Спорным моментом является уровень, на который необходимо установить измерительные электроды. Так, одни исследователи предлагали устанавливать их в верхней и нижней трети пищевода, другие – только в верхней трети пищевода, третьи – в нижней трети глотки. Решением проблемы стал бифуркационный зонд, состоящий из двух частей: длинной и короткой. Длинная часть имеет два импедансных канала и один рН-электрод, который располагается на 5 см выше НПС. Короткая часть располагается отдельно от длинной и имеет четыре импедансных электрода и один рН-электрод, который размещается на 0,5–1 см выше верхней границы ВПС. Исследование проведено у 46 здоровых лиц вне приема ИПП и на фоне 14-дневного приема эзомепразола [48]. В обоих случаях в нижней трети глотки не выявлено ни одного рефлюкса. В нижней трети пищевода количество рефлюксов составило в среднем 32 (95-й перцентиль 53) вне приема ИПП и 21 (95-й перцентиль 57) на фоне приема ИПП. Авторы обратили внимание, что число рефлюксов после 14-дневной терапии эзомепразолом достоверно снизилось (р = 0,002). Кроме того, в сравнительном исследовании комбинированной рН-импедансометрии и суточной рН-метрии DxRestech было установлено, что события, которые расцениваются по данным суточной рН-метрии как рефлюкс, определяются рН-импедансометрией как глоток [49, 50]. Этот факт доказывает нецелесообразность применения суточной рН-метрии у пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ.

Совместное использование комбинированной рН-импедансометрии и устройства Bilitec показало, что некислый рефлюкс не соответствует желчному рефлюксу, а желчный рефлюкс часто выявлялся совместно с кислым рефлюксом, то есть он не смешивается с ним и не превращается в некислый [51]. Эти данные необходимо учитывать у пациентов с пищеводом Барретта, так как в этой группе больных регистрируется значительно больше как кислых, так и слабокислых рефлюксов, а также больше проксимальных рефлюксов по сравнению со здоровыми лицами [52].

Пепсиновый тест (PEP-Test) – неинвазивный метод выявления последствий рефлюкса в верхние дыхательные пути. Пепсин секретируется слизистой оболочкой желудка и попадает с рефлюктатом в бронхи, а затем в альвеолы, где вызывает местное воспаление, активируя интерлейкиновую систему.

Пепсиновый тест – это полуколичественный метод определения пепсина в слюне при минимальном его количестве 16 нг/мл, основанный на иммунологической реакции антиген – антитело, где в качестве антигена используется жидкость, содержащая пепсин, а в качестве антитела – моноклональные антитела. Пациент собирает утреннюю порцию слюны или мокроты до приема пищи в количестве 30 мл, которая центрифугируется в течение пяти минут, а для реакции берется 80 мкл с поверхности центрифугата и наносится в специальную лунку на планшетке. Результат оценивается в течение нескольких минут [53].

Превышение концентрации пепсина в мокроте было выявлено у 70% больных ХОБЛ и 90% пациентов с брохоэктатической болезнью, а повышение концентрации пепсина в конденсате выдыхаемого воздуха – у 60 и 70% пациентов соответственно, что является статистически достоверным по сравнению с контрольной группой [54]. В то же время суточный рН-мониторинг выявил патологический рефлюкс только у 50% больных с ХОБЛ и у 40% – с бронхоэктазами. Уровень пепсина в конденсате выдыхаемого воздуха у больных с сочетанием ГЭРБ и бронхоэктазов составил в среднем 3,42 нг/мл, без ГЭРБ – 1,97 нг/мл. Концентрация пепсина в конденсате у больных с ХОБЛ и ГЭРБ – 2,95 нг/мл, без ГЭРБ – 0,96 нг/мл. Несмотря на разницу концентраций пепсина в обследуемых группах, статистически значимой корреляции между исследуемыми признаками выявлено не было. Кроме того, имеются ограничения, включая потенциальную перекрестную реактивность между подтипами пепсина А и С. Известно, что пепсиноген С вырабатывается не только в желудке, но и в альвеолярных клетках [55]. Следовательно, изучение концентраций пепсина и желчных кислот в бронхоальвеолярном лаваже при оценке легочных проявлений рефлюкса остается перспективным.

Лечение ГЭРБ

Не менее сложной задачей является лечение больных с внепищеводными проявлениями ГЭРБ. Комплексный подход смежных специалистов, сочетание немедикаментозных и медикаментозных методов терапии обеспечивают высокую эффективность терапии, о чем свидетельствуют результаты исследования.

Общие рекомендации касаются снижения веса, уменьшения или отказа от табакокурения и приема алкоголя, исключение горизонтального положения в течение трех часов после приема пищи. Последняя рекомендация особенно важна для пациентов с ночным кашлем, ночными эпизодами апноэ или бронхоспазма. Исследование HUNT, проведенное в Норвегии у пациентов с избыточным весом, показало, что снижение индекса массы тела (ИМТ) на 3,5 кг/м² позволяет снизить количество симптомов в неделю на 40% [56]. То же исследование, проведенное у курильщиков, но с нормальным ИМТ, продемонстрировало что отказ от курения в течение десяти лет уменьшает симптомы ГЭРБ в 1,78 раза по сравнению с продолжающими курить. В группе бросивших курить пациентов с высоким ИМТ таких результатов получено не было.

Высокая эффективность эмпирической терапии ИПП показана у пациентов с типичными проявлениями ГЭРБ (изжога и/или регургитация). Однако при хроническим кашле, который связывают с рефлюксом, результаты исследований сомнительны [57]. Обычно для оценки эффективности терапии используют валидированные опросники, достоверные плацебо-контролируемые исследования эффективности лечения внепищеводных проявлений ГЭРБ в литературе встречаются редко. Системный обзор клинических исследований показал, что из 64 исследований только 12 проведены с оценкой рН-импеданс-мониторинга или рН-мониторинга [58]. Авторы рекомендуют для оценки эффективности терапии использовать стандартизированные опросники, например RSI (снижение баллов более чем на 20% расценивается как положительный эффект). N.J. Shaheen и соавт. [59] не выявили статистически достоверного отличия в эффективности эмпирической терапии эзомепразолом 40 мг два раза в день и плацебо в течение трех месяцев у пациентов с хроническим кашлем. Не было отмечено улучшения ни по одному из опросников. С учетом отсутствия эндоскопических признаков повреждения слизистой пищевода более чем у половины пациентов объективных методов подтверждения эффективности не проводилось.

Алгоритм ведения пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ, предложенный Американской коллегией гастроэнтерологов, основывается на наличии или отсутствии типичных симптомов. В группе с сочетанием типичных и внепищеводных симптомов эмпирическая терапия более эффективна. В этой группе возможно применение ИПП два раза в день в течение 8–12 недель перед дополнительным тестированием.

Эмпирическая терапия ИПП в течение 12 недель позволила улучшить показатели спирометрии у 2/3 больных бронхиальной астмой. Метаанализ показал улучшение пиковой объемной скорости выдоха (PEF1) у пациентов с бронхиальной астмой как с ГЭРБ, так и без ГЭРБ, однако клинического улучшения симптомов не отмечено. Более поздний метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований не выявил достоверного улучшения PEF1 и объема форсированного выдоха за 1 секунду, а также клинического улучшения и количества обострений астмы на фоне приема различных ИПП и плацебо [60].

В связи с такими противоречивыми данными до сих пор не существует консенсуса по лечению внепищеводных проявлений ГЭРБ. ИПП остаются препаратами выбора для лечения ГЭРБ с внепищеводными проявлениями и изжогой [3]. При неэффективности стандартной дозы ИПП можно повысить дозу в два раза или заменить его на другой. Однако каждые последующие замены ИПП сопровождаются снижением эффективности, несмотря на адекватные дозы препарата [1].

Рефрактерность к ИПП – это состояние, когда не отмечается какого-либо положительного клинического или инструментального ответа на прием адекватных доз антисекреторных препаратов. Доля пациентов, не отвечающих на прием стандартных доз ИПП, с внепищеводными проявлениями значительно выше, чем с типичными симптомами. Так, в нерандомизированных не плацебо-контролируемых исследованиях эффективность восьминедельной терапии ИПП у пациентов с хроническим кашлем составляла 43,5% [61]. При этом эффективность терапии оценивалась только субъективно по изменениям шкалы Фисмана. Среди пациентов, ответивших на терапию, у 46% до лечения был высокий процент времени с рН ниже 4 в пищеводе (АЕТ), а у пациентов, не ответивших на терапию, высокий АЕТ был у 17%. Также авторы отметили преобладание слабокислых рефлюксов у пациентов, не ответивших на лечение. Авторы вычислили предикторы эффективности приема ИПП: низкая базальная линия импеданса в верхней трети пищевода (менее 1950 кОм) и/или высокий АЕТ [61].

N. Agrawal и соавт. изучали эффективность 8- и 12-недельной терапии омепразолом у пациентов с подозрением на ларингофарингеальный рефлюкс. Критерием эффективности было снижение на 50% по шкале рефлюкс-симптома. 50% пациентов ответили на такую терапию, при этом статистически достоверной разницы в эндоскопической картине ларингита как у больных с положительным эффектом, так и у больных, не ответивших на терапию, получено не было [62]. C. Dulery и соавт. не удалось обнаружить критерии, отвечающие за рефрактерность к антисекреторным препаратам, у пациентов с симптомами ЛФР, рефрактерными к ИПП [63].

Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по изучению эффективности терапии пациентов с ларингофарингеальным рефлюксом показал незначительное преимущество терапии ИПП перед плацебо в клиническом улучшении, но не выявил достоверного улучшения по данным ларингоскопии [64]. Увеличение продолжительности терапии более 12 недель не приводило к значительным положительным сдвигам показателей спирометрии, частоты обострений БА [60], несмотря на то, что в нескольких нерандомизированных не плацебо-контролируемых исследованиях 12-месячный прием лансопразола привел к уменьшению внепищеводных симптомов ГЭР и к снижению концентрации воспалительных цитокинов [65, 66].

Использование комбинации прокинетиков и ИПП улучшает качество жизни, но не влияет на заживление эрозивного эзофагита и купирование как типичных, так и внепищеводных симптомов [67]. Однако добавление прокинетиков к терапии пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ, не отвечающих на двойную дозу ИПП, дает значительные преимущества.

Кроме того, в качестве дополнения к ИПП рассматривается баклофен – агонист гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), способствующий снижению числа транзиторных расслаблений НПС и уменьшению количества гастроэзофагеальных рефлюксов. У 53–56% пациентов с хроническим кашлем удалось купировать симптомы с помощью терапии ИПП и баклофеном в дозе 10–20 мг три-четыре раза в день в течение одного месяца [68, 69].

Хирургическое лечение

Эффективность хирургического лечения ГЭРБ определяется наличием пищеводных или внепищеводных проявлений ГЭРБ. Так, согласно ретроспективному когортному исследованию J.T. Krill и соавт., у пациентов с внепищеводными проявлениями ГЭРБ эффективность хирургического лечения ниже в сравнении с группой пациентов с типичными симптомами. Также отмечается более вероятный рецидив симптомов после оперативного лечения у пациентов с внепищеводными проявлениями и плохим ответом на терапию ИПП [70]. По данным J. Swoger и соавт., пациентам, у которых отмечалось неполное купирование внепищеводных симптомов на фоне приема ИПП, была предложена антирефлюксная операция. Через год после оперативного лечения отмечалось улучшение симптоматики в 10% случаев [71]. S.J. Sontag и соавт. по результатам рандомизированного клинического исследования пациентов с ГЭРБ и бронхиальной астмой показали, что после лапароскопической фундопликации по Ниссену происходит уменьшение симптомов бронхиальной астмы в сравнении с пациентами, получающими медикаментозную терапию [72]. Напротив, по результатам систематического обзора и метаанализа F. Tustumi и соавт., у пациентов после антирефлюксной хирургии отмечалось купирование кашля в 83,4%, исчезновение симптомов бронхиальной астмы – в 58,9% случаев [73]. Сравнительное исследование результатов антирефлюксной хирургии у пациентов, не ответивших на терапию ИПП, но имевших симптомы внепищеводной формы ГЭРБ, не продемонстрировало достоверной разницы между теми, кому проводили процедуру Stretta и фундопликацию по Toupet [74].

Заболевания легких, тесно взаимосвязанные с гастроэзофагеальным рефлюксом

Муковисцидоз

ГЭРБ – достаточно распространенная патология среди пациентов с муковисцидозом (МВ) [75]. В анализе мокроты больных МВ желчные кислоты были обнаружены в 56% случаев, что коррелировало с более тяжелым нарушением функции легких и бóльшей потребностью в антибактериальной терапии [76]. В то же время типичные симптомы ГЭРБ, такие как изжога или регургитация, отмечались только у 36,8% пациентов с МВ [77]. Механизмы взаимосвязи ГЭРБ и МВ неизвестны. Предполагается, что гастроэзофагеальный рефлюкс может ухудшать респираторные симптомы вследствие увеличения инфицирования, микроаспирации желудочным содержимым в дыхательные пути, вызывающих развитие воспаления и бронхоспазм. Однако некоторые клинические проявления муковисцидоза могут также способствовать развитию ГЭРБ, в том числе замедленное опорожнение желудка, диета с высоким содержанием жиров, частые физиотерапевтические процедуры грудной клетки и постуральные дренажи [73, 77]. Препараты для снижения кислотопродукции желудка (ИПП и блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов) назначаются больным с МВ в 46,6 и 17,9% случаев соответственно. Однако их эффективность остается сомнительной. С одной стороны, выявление патологического рефлюкса у пациентов перед трансплантацией по поводу МВ [78] оправдывает прием ИПП, с другой – несколько ретроспективных исследований показали увеличение легочных обострений или снижение функции легких у пациенты с МВ, получавших постоянную терапию ИПП [79, 80].

Интерстициальный легочный фиброз и патологический гастроэзофагеальный рефлюкс

ИЛФ является прогрессирующим заболеванием со средней медианой выживаемости три – пять лет после установки диагноза [81], единственным методом лечения которого является трансплантация легких. С учетом многофакторности заболевания Монреальский консенсус относит ИЛФ к группе, где проявления болезни не так очевидно связаны с ГЭРБ. Однако в литературе все чаще появляются статьи, демонстрирующие высокую частоту встречаемости ИЛФ. Распространенность ГЭРБ выше у пациентов с ИЛФ по сравнению с БА [82], ХОБЛ [83] и здоровыми лицами. Метаанализ, проведенный A.S. Lee и соавт., показал, что у 65 больных с ИЛФ в 87% выявлялся патологический рефлюкс по данным рН-мониторинга [81].

Предположено, что ГЭРБ способствует развитию ИЛФ посредством «тихой» аспирации или «микроаспирации» рефлюктата в ДП. Это, в свою очередь, вызывает повреждение, запускает каскад воспаления, включающего воспалительную реакцию, пролиферацию фибробластов, отложение коллагена и разрушение легочной ткани и в итоге приводит к фиброзным изменениям в легких. Прежде с использованием моделей животных показано, что кислота, желчь и пепсин могут вызывать воспалительную реакцию, пролиферацию фибробластов, отложение коллагена и разрушение легочной ткани. Обнаружение желчи, пепсина в бронхоальвеолярном лаваже у пациентов с ИЛФ явилось дополнительным доказательством взаимосвязи между ГЭРБ и ИЛФ [84, 85]. Несмотря на это, трудно подтвердить наличие этиологической роли ГЭРБ в патогенезе ИЛФ, так как легочный фиброз возникает вследствие множества факторов, а также вследствие взаимного влияния этих двух заболеваний друг на друга.

Отсутствие типичных симптомов ГЭРБ (изжога и регургитация) у больных ИЛФ свидетельствует о необходимости применения наиболее точных методов диагностики, подтверждающих аспирацию желудочного содержимого в органы дыхания. В метаанализе, который включал восемь исследований, антисекреторная терапия ассоциировалась со снижением летальности, связанной с ИЛФ, но не от всех причин [86]. В то же время легочные инфекции чаще наблюдались среди больных с форсированной жизненной емкостью легких < 70% и приемом кислотоподавляющих препаратов. Следовательно, назначение антисекреторной терапии в лечении ИЛФ остается дискуссионным. Тем не менее в некоторых национальных рекомендациях присутствует опция назначения ИПП больным с ИЛФ [87].

Заключение

Диагностика и лечение внепищеводных проявлений ГЭРБ должны проводиться совместными усилиями смежных специалистов: гастроэнтеролога, пульмонолога, отоларинголога. Распространенность внепищеводной формы заболевания недооценивается в силу отсутствия типичных симптомов и выявляемых при эндоскопии повреждений слизистой пищевода. Для установления диагноза необходимы дополнительные методы, позволяющие регистрировать ГЭР, из которых наиболее достоверными является суточный рН-импеданс-мониторинг. Неинвазивный метод диагностики – пепсиновый тест может быть использован в рутинной амбулаторной практике, однако его отрицательный результат не позволяет отвергнуть ГЭРБ. Лечение ГЭРБ необходимо начинать с изменения образа жизни, в том числе снижения веса. При назначении медикаментозной терапии препаратами выбора являются ингибиторы протонной помпы в адекватной дозе, предпочтительно разделенной на два приема, как минимум 12 недель. С учетом низкой эффективности антирефлюксных операций необходимо проводить строгий отбор пациентов для оперативного лечения. Муковисцидоз и интерстициальный фиброз легких тесно взаимосвязаны с патологическим ГЭР, поэтому заслуживают внимания гастроэнтерологов.