Постменопаузальная гиперандрогения

Результаты гормонального исследования

Введение

Гиперандрогения – группа эндокринных нарушений вследствие избыточного количества андрогенов или повышенной чувствительности к ним [1]. В организме женщины андрогены синтезируются тека-клетками яичников, корой надпочечников и периферическими тканями. К основным андрогенам относятся дегидроэпиандростерон (ДГЭА), 90% продукции которого приходится на надпочечники, дегидроэпиандростерона сульфат (ДГЭА-С), образующийся только в надпочечниках, андростендион и тестостерон, вырабатываемые как в надпочечниках, так и в яичниках, а также дигидротестостерон, являющийся продуктом конверсии тестостерона в периферических тканях.

Главным андрогеном считается тестостерон, синтез которого в организме женщин происходит в яичниках, надпочечниках и жировой ткани [2]. Посредством ароматазы тестостерон переходит в эстрадиол, а посредством 5-α-редуктазы – в дигидротестостерон. Основное количество циркулирующего тестостерона находится в связанном с белками состоянии. Так, 30–35% связывается с альбумином, а 60–70% – с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) [1, 3]. Поскольку связывание тестостерона с альбумином довольно слабое, свободная и связанная с альбумином фракции определяются как биодоступный тестостерон. На содержание активной (свободной) фракции тестостерона помимо его продукции влияет уровень ГСПГ.

В период менопаузы происходит истощение фолликулов и снижение выработки тестостерона тека-клетками яичников. При этом повышается синтез тестостерона стромальными клетками из-за усиленной стимуляции лютеинизирующим гормоном. В результате выработка андрогенов яичниками в менопаузе остается примерно на том же уровне. Однако на фоне снижения продукции эстрогенов яичниками снижается уровень ГСПГ, что в конечном итоге обусловливает относительное преобладание андрогенов [4–6]. Поэтому в данный период жизни женщин помимо типично менопаузальных могут появиться андрогензависимые симптомы, например усиленный рост волос на лице, истончение волос из-за относительного избытка андрогенов [7].

Таким образом, к развитию гиперандрогении в постменопаузе может приводить снижение концентрации ГСПГ (с повышением фракции свободного тестостерона), избыточный синтез андрогенов (в яичниках или надпочечниках), снижение активности ароматазы (с подавлением конверсии тестостерона в эстрадиол), повышение активности 5-α-редуктазы (с усилением конверсии тестостерона в дигидротестостерон) [4, 5, 8].

Клиническая картина гиперандрогении представлена гирсутизмом, акне, андрогенной алопецией или симптомами вирилизации.

Гирсутизм проявляется усиленным ростом терминальных волос на верхней губе, подбородке, груди, верхней и нижней части спины, животе выше и ниже пупка, плечах, бедрах. Его выраженность определяется по шкале Ферримана – Голлвея. Каждая из девяти андрогензависимых зон оценивается от нуля до четырех баллов в зависимости от полного отсутствия волос или выраженного их роста по мужскому типу. Степень гирсутизма обусловлена этнической принадлежностью. Патология диагностируется при сумме баллов ≥ 6–8 (по некоторым данным, при сумме баллов ≥ 4–6). Сумма от 8 до 15 баллов характерна для легкой степени гирсутизма, от 16 до 25 баллов – для умеренной степени, более 25 баллов – для выраженного (тяжелого) гирсутизма [1, 9–11].

Развитие акне связывают с повышенным уровнем андрогенов. На данный момент времени общепринятой системы оценки акне не существует [8].

Появление андрогенной алопеции в лобно-теменной области объясняют влиянием 5-α-редуктазы в волосяных фолликулах и повышенным уровнем дигидротестостерона [12]. Для оценки степени алопеции используется шкала Людвига.

К симптомам вирилизации относят увеличение клитора (> 1,5 × 2,5 см) [13], барифонию (огрубение голоса) и атрофию молочных желез [14].

Наиболее распространенной причиной абсолютного избытка андрогенов в постменопаузе считается синдром поликистозных яичников, проявляющийся легкими или умеренными симптомами гиперандрогении без вирилизации [15]. Наличие в анамнезе менструальных нарушений или поликистозных яичников наряду с уровнем тестостерона в сыворотке менее 2 нмоль/л чаще всего подтверждает этот наиболее вероятный диагноз [16, 17].

Легкие симптомы гиперандрогении у пациенток в период менопаузы могут быть вызваны относительным избытком андрогенов, что связано с переходом к менопаузе. Однако прогрессирование гирсутизма или нарастание симптомов вирилизации должны вызвать настороженность в отношении развития гипертекоза яичников, а также андроген-секретирующей опухоли яичников или надпочечников [18].

Для гипертекоза яичников характерен повышенный синтез тестостерона (> 5 нмоль/л) лютеинизированными тека-клетками яичников, при этом уровень остальных андрогенов остается в пределах референса [15, 19]. Андроген-секретирующие опухоли яичников (опухоли из клеток Сертоли, Сертоли – Лейдига, Лейдиг-клеточные опухоли) – андробластомы – секретируют андрогены, а текомы и гранулезно-клеточные опухоли – эстрогены и иногда андрогены [15]. Андробластомы сопровождаются повышением уровня тестостерона более 5 нмоль/л, а также повышенным уровнем андростендиона и 17-гидроксипрогестерона (17-OHP). Гранулезно-клеточные опухоли обычно вырабатывают эстрадиол и/или тестостерон, а также антимюллеров гормон и ингибин В [20–22]. Андроген-секретирующие опухоли надпочечников встречаются реже, проявляются симптомами вирилизации с повышением уровня надпочечниковых андрогенов – ДГЭА и ДГЭА-С, а также тестостерона и кортизола, что требует исключения гиперкортицизма [15]. При этом все андроген-секретирующие опухоли характеризуются быстро нарастающими симптомами вирилизации и нуждаются в оперативном лечении.

Клинический случай

Пациентка 64 лет обратилась к эндокринологу с жалобами на охриплость, огрубение голоса, избыточный рост волос над верхней губой, на подбородке, груди и животе, в лобковой области, на наружных половых органах, предплечьях, внутренней поверхности бедер, коленях и голенях. Впервые изменение тембра голоса и избыточный рост волос над верхней губой отметила в 59 лет. Далее присоединился усиленный рост жестких пигментированных волос на подбородке, туловище, верхних и нижних конечностях. Пациентка была осмотрена врачом-гинекологом, клиторомегалии не выявлено.

При осмотре рост составлял 167 см, вес – 64 кг, индекс массы тела – 22,9 кг/м². Кожные покровы физиологической окраски, чистые. Выявлены гирсутизм умеренной степени (19 баллов по шкале Ферримана – Голлвея) и алопеция в лобно-теменной области.

При гормональном исследовании обнаружено изолированное повышение уровня тестостерона (> 5 нмоль/л) на фоне незначительного увеличения уровня 17-OHP и нормальных показателей андростендиона, ДГЭА-С и ингибина В (таблица).

На следующем этапе были проведены инструментальные исследования.

Согласно результатам ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза, матка имеет четкие, неровные контуры, положение anteversion-flexio, размер – 32 × 23 × 36 мм, форма грушевидная. Миометрий: структура неоднородная, из передней стенки, ближе ко дну, исходит субсерозный миоматозный узел размером 8,2 × 7,9 мм. Эндометрий: гиперэхогенный, линейный, каждый слой до 1,0–1,4 мм, контуры четкие, ровные. Шейка матки: длина – 36 мм, цервикальный канал расширен до 4 мм анэхогенным содержимым. Эндоцервикс утолщен, слабо гиперэхогенный, складчатый, с единичными сигналами кровотока при цветовом допплеровском картировании (ЦДК). Правый яичник: контуры четкие, ровные, положение обычное, размер – 25 × 12 × 16 мм, объем – 2,51 см³. Структура неравномерно уплотнена, с нечеткими участками сниженной эхогенности диаметром до 7 мм, единичные сигналы кровотока при ЦДК. Левый яичник: контуры четкие, ровные, положение обычное, размер – 21 × 20 × 19 мм, объем – 4,17 см³. Структура неравномерно уплотнена, с нечеткими участками сниженной эхогенности диаметром до 9 мм, единичные сигналы кровотока при ЦДК. Позадиматочное пространство: свободной жидкости не выявлено.

Заключение: УЗИ-признаки инволютивных изменений органов малого таза, серозоцервикса, эндоцервицита (под вопросом). Объем яичников не соответствует сроку постменопаузы (после десяти лет менопаузы объем яичника составляет около 1,5 см³).

Согласно результатам УЗИ надпочечников: в проекции патологических образований достоверно не обнаружено.

Компьютерная томография забрюшинного пространства с внутривенным контрастированием выявила липому поджелудочной железы, кисты почек, гиперденсное содержимое левой почки – конкремент.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) органов малого таза. Матка: положение anteversion-flexio, размер – 42 × 42 × 29 мм, полость матки не деформирована. Эндометрий: толщина – 1,5 мм, структура негомогенная. Миометрий: структура неоднородная, субсерозно по переднему контуру визуализируется четко очерченное образование гомогенной структуры размером 10 × 9 × 7 мм. Шейка матки: длина – 23 мм, эндоцервикс диффузно утолщен до 7 мм (по заднему контуру), строма содержит единичные кисты до 2 мм, цервикальный канал не расширен. Влагалище: без структурных изменений.

Яичники: однородной структуры, справа размер – 20 × 18 × 24 мм, объем – 4,32 см³, слева размер – 25 × 24 × 27 мм, объем – 8,1 см³.

Заключение: МРТ-картина лейомиомы тела матки, гиперплазии шейки матки, инволютивных изменений матки и яичников.

С учетом жалоб, клинических и лабораторных данных в пользу гиперандрогении, повышения уровня тестостерона более 5 нмоль/л, двустороннего увеличения размера яичников, не соответствующего сроку постменопаузы, отсутствия образований в яичниках и надпочечниках был установлен диагноз: клинико-лабораторная гиперандрогенемия, текоматоз яичников.

Пациентке рекомендовано хирургическое лечение.

Заключение

В представленном клиническом случае проводился поиск причин, вызвавших клиническую и лабораторную гиперандрогению. Прежде всего исключались андроген-секретирующие опухоли яичников и надпочечников, ятрогенные формы гиперандрогении, вызванные приемом препаратов тестостерона.

Анализ данных литературы показал, что гипертекоз яичников проявляется медленным развитием тяжелых симптомов гиперандрогении у женщин в пери- или постменопаузе, его распространенность в период постменопаузы составляет 9,3% [15]. Гипертекоз яичников необходимо дифференцировать с андроген-секретирующими опухолями как надпочечников, так и яичников. Для подтверждения диагноза рекомендовано гистологическое исследование. В среднем объем яичников в постменопаузе составляет 2,20 ± 0,01 см³, но не более 5,0 см³. При текоматозе объем яичников может достигать 10 см³ [23–25].

У пациенток с гиперандрогенией подход к лечению во многом зависит от тяжести ее проявлений. При обнаружении опухоли яичника или тяжелого гипертекоза показана двусторонняя овариоэктомия.