Оценка эффективности трансдермальной системы ЕВРА в лечении дисфункции яичников у девочек

Таблица 1. Демографические и исходные клинические характеристики пациенток, M ± SD

Рис. 1. Доля пациенток с регулярным менструальным циклом (21–45 дней) через 6 месяцев терапии

Таблица 2. Динамика уровней гормонов через шесть месяцев терапии

Рис. 2. Динамика по шкале GAGS

Рис. 3. Динамика по PGQoL

Таблица 3. Частота нежелательных явлений, абс. (%)

Введение

В современной России на фоне общего улучшения демографических показателей, таких как рождаемость и продолжительность жизни, наблюдается парадоксальная тенденция к ухудшению здоровья подрастающего поколения, включая детей, подростков, и женщин репродуктивного возраста. Инициированное Указом Президента РФ от 29 мая 2017 г. № 240 «десятилетие детства» (2018–2027) подчеркивает  стратегическую важность поддержки материнства и детства как фундаментального элемента развития общества. В ближайшие годы репродуктивного возраста достигнут около 11,6 млн российских девушек, что определит их ключевую роль в будущем воспроизводстве населения. Поддержание и укрепление соматического и репродуктивного здоровья представительниц этой группы становится приоритетной задачей, ведь именно они составляют тот золотой фонд, от которого зависит здоровье последующих поколений [1].

Одной из ключевых причин нарушений репродуктивной функции и развития заболеваний является гиперандрогения, распространенность которой среди девочек и женщин репродуктивного возраста колеблется от 4 до 18% [2].

Выявление данной эндокринной патологии затруднено, особенно в пубертатном периоде, когда границы между физиологической нормой и патологическими изменениями размыты [3]. Дополнительные трудности создает возможность более ранней манифестации гиперандрогении у некоторых пациенток, а также особенности клинической картины синдрома поликистозных яичников, симптомы которого в подростковом возрасте могут имитировать типичные проявления пубертата [4].

Клинические признаки гиперандрогении, в частности гирсутизм и нарушения менструального цикла, возникают на разных этапах развития, а их коррекция нередко сопряжена с определенными трудностями. Недостаточное внимание к комплексному изучению изменений в организме при гиперпродукции андрогенов, включая нейроэндокринные и психохарактерологические дисфункции, а также особенности фолликулогенеза, препятствует разработке оптимальных подходов к диагностике и терапии у подростков [5, 6].

Несмотря на повсеместное распространение, циклическая витаминотерапия остается малоэффективной в коррекции гиперандрогенных состояний у подростков. Исследования показывают, что лишь у незначительной части пациенток после такого лечения менструальный цикл становится регулярным. Это ставит под сомнение целесообразность применения данного вида терапии в качестве основного [7]. В связи с этим особого внимания заслуживают трансдермальные гормональные системы, такие как ЕВРА (этинилэстрадиол + норэлгестромин). Удобство их применения (пластыри наклеивают один раз в неделю) значительно повышает приверженность пациенток лечению. По данным клинических наблюдений, приверженность терапии трансдермальными системами может превышать 89%, что делает ее перспективной альтернативой для юных пациенток, нуждающихся в длительном и эффективном контроле гиперандрогенных состояний [8–10].

Цель – сравнить эффективность трансдермальной системы ЕВРА и стандартной терапии в коррекции симптомов дисфункции яичников (ДЯ) у девочек, а также оценить влияние таких методов на качество жизни.

Материал и методы

Проспективное рандомизированное контролируемое исследование проводилось на базе отделения гинекологии Российской детской клинической больницы – филиала ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России в период с марта по август 2025 г. В исследование было включено 120 девочек в возрасте от 12 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней с диагнозом ДЯ, установленным на основании клинических проявлений (нарушения менструального цикла, гиперандрогения) и данных лабораторного исследования (нарушение соотношения лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов, повышенный уровень андрогенов).

Критериями включения были:

• возраст от 12 лет до 17 лет 11 месяцев 29 дней;
• наличие клинически значимых симптомов ДЯ, требующих медикаментозного лечения;
• подтвержденные гормональные отклонения, соответствующие диагнозу ДЯ;
• возможность регулярного амбулаторного наблюдения в течение шести месяцев;
• получение письменного информированного согласия от родителей/опекунов, а также от самой пациентки, достигшей 15-летнего возраста.

Критерии исключения:

• беременность или подозрение на беременность;
• наличие других эндокринных заболеваний (например, сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы), требующих специфической терапии;
• аллергические реакции или повышенная чувствительность к компонентам трансдермальной системы ЕВРА или стандартной витаминотерапии;
• прием гормональных препаратов (включая комбинированные оральные контрацептивы, прогестины, антиандрогены) в течение шести месяцев, предшествовавших включению в исследование, либо необходимость их приема в рамках стандартной терапии (определялась протоколом).

После подписания информированного согласия и проведения скринингового обследования пациентки, соответствовавшие критериям включения, в соотношении 1:1 были рандомизированы в две группы – основную (трансдермальная система ЕВРА) и контрольную (циклическая витаминотерапия) – с использованием централизованной компьютерной генерации случайных чисел. Период наблюдения составил шесть месяцев.

Пациентки основной группы применяли трансдермальную систему ЕВРА в соответствии с протоколом исследования. Режим применения (частота смены пластыря, доза, место аппликации) был стандартизирован и детально описан в протоколе.

Пациентки контрольной группы получали циклическую витаминотерапию, назначенную врачом-гинекологом в соответствии с действующими клиническими рекомендациями в качестве метода вспомогательной терапии для девочек с ДЯ. Состав, доза и схема применения витаминных комплексов были стандартизированы в рамках протокола исследования.

Первичными конечными точками служили:

• регулярность менструального цикла. Оценивались частота наступления менструаций, регулярность цикла (соотношение количества циклов продолжительностью 21–45 дней к общему числу циклов за период наблюдения) и его длительность;
• гормональный профиль. Определялись уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола, прогестерона, свободного тестостерона, дегидроэпиандростерон-сульфата (ДГЭА-С) в сыворотке крови;
• симптомы гиперандрогении. Анализировалась динамика проявлений, таких как акне (согласно глобальной системе классификации акне – Global Acne Grading System, GAGS), гирсутизм (шкала Ферримана – Голлвея).

Вторичные конечные точки:

• качество жизни. Оценивалось с использованием валидированного опросника Pediatric Gynecology Quality of Life Questionnaire (PGQoL), адаптированного для подростков, до начала терапии и после шести месяцев лечения;
• безопасность. Регистрировались все нежелательные явления (НЯ) и серьезные НЯ в соответствии с классификацией MedDRA. Дополнительно оценивались локальные реакции на месте аппликации трансдермальной системы (зуд, покраснение, раздражение, дерматит) по стандартизированной шкале;
• удовлетворенность терапией. Анализировалась с помощью структурированного опросника для пациенток и их родителей/опекунов;
• ультразвуковые параметры. По данным ультразвукового исследования (УЗИ) органов малого таза оценивались размеры яичников, количество антральных фолликулов, толщина эндометрия;
• приверженность лечению. Определялась на основании анализа дневников пациенток и данных клинического осмотра.

Сбор данных осуществлялся на каждом визите (исходно, через один, три и шесть месяцев наблюдения). Лабораторные исследования (гормональный профиль, общий и биохимический анализ крови) проводились натощак. УЗИ органов малого таза выполнялось на 3–5-й день менструального цикла (при его наличии).

Объем выборки рассчитывали с целью обеспечения 90%-ной статистической мощности для выявления клинически значимой разницы в регулярности менструального цикла между группами при уровне значимости (α) 0,05 (двусторонний критерий). Статистический анализ выполняли с использованием пакета программ SAS (v. 9.3) по принципу intention-to-treat (ITT). Все статистические тесты были двусторонними. Критическим считался уровень значимости (p) < 0,05.

Количественные переменные представлены в виде среднего значения и стандартного отклонения (M ± SD), при распределении, отличном от нормального, – в виде медианы и интерквартильного размаха. Нормальность распределения проверяли исходя из критерия Шапиро – Уилка. При сравнении групп по первичным и вторичным конечным точкам использовали t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна – Уитни. Динамику показателей оценивали с помощью дисперсионного анализа для повторных измерений (ANOVA). При сравнении частоты возникновения НЯ и других категориальных переменных применяли критерий χ² или точный критерий Фишера.

Результаты

Демографические и исходные клинические характеристики пациенток обеих групп были сопоставимы, что подтверждает эффективность рандомизации (табл. 1). Средняя продолжительность менструального цикла до начала исследования в основной группе (ЕВРА) составила 65,5 ± 22,1 дня, в контрольной (циклическая витаминотерапия) – 67,2 ± 25,3 дня (p > 0,05). Уровни ФСГ, ЛГ, эстрадиола, свободного тестостерона и ДГЭА-С также не имели статистически значимых различий между группами до начала терапии.

К концу шестого месяца наблюдения в основной группе было зафиксировано статистически значимое улучшение регулярности цикла по сравнению с контрольной группой.

В основной группе регулярный менструальный цикл (21–45 дней) наблюдался у 55 (91,7%) пациенток, в то время как в контрольной – у 22 (36,7%) (p < 0,001) (рис. 1).

В основной группе средняя продолжительность цикла стабилизировалась и составила 28,4 ± 1,2 дня, тогда как в контрольной оставалась вариабельной – 44,5 ± 12,4 дня (p < 0,001).

Частота нормализации менструального цикла (21–35 дней) также была выше в основной группе – 60 против 25% (p < 0,001).

Через шесть месяцев терапии в основной группе отмечались значительные положительные изменения в гормональном профиле пациенток по сравнению с контрольной группой (табл. 2).

В основной группе зафиксировано достоверное снижение уровней свободного тестостерона – с 3,1 ± 0,9 до 2,5 ± 0,8 нг/дл (p < 0,01) и ДГЭА-С – с 280,5 ± 65,2 до 210,3 ± 50,1 мкг/дл (p < 0,001), а также нормализация ЛГ/ФСГ – с 1,5 ± 0,6 до 1,2 ± 0,4 (p < 0,05). В контрольной группе существенных изменений в отношении указанных гормональных параметров не зарегистрировано (p > 0,05). Уровень эстрадиола в обеих группах показал незначительную динамику (p > 0,05). Между группами не выявлено статистически значимых различий в изменении уровней эстрадиола (p > 0,05). Таким образом, терапия ЕВРА продемонстрировала эффективность в коррекции гиперандрогении и нормализации функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси, в то время как циклическая витаминотерапия не оказала статистически значимого влияния на гормональный статус пациенток.

Как уже отмечалось, количественную оценку динамики степени тяжести акне осуществляли по GAGS [1]. Сравнительный анализ продемонстрировал статистически значимое и более выраженное снижение показателей в основной группе (ЕВРА): средний балл GAGS достоверно снизился с 15,6 ± 3,2 до 6,3 ± 2,1 (на 59,6% от исходного; p < 0,001). В контрольной группе (циклическая витаминотерапия) также было зафиксировано статистически значимое снижение среднего балла с 14,9 ± 2,8 до 10,5 ± 2,4 (на 29,5% от исходного; p < 0,05). Межгрупповой анализ показал, что эффективность трансдермальной системы ЕВРА в купировании проявлений акне достоверно выше: абсолютное снижение составило 9,3 балла против 4,4 балла в контрольной группе (p < 0,01 между группами), что соответствует двукратному увеличению терапевтического эффекта (рис. 2).

Анализ динамики гирсутизма по шкале Ферримана – Голлвея выявил статистически значимое преимущество трансдермальной системы ЕВРА перед циклической витаминотерапией. В основной группе клинически значимое улучшение (снижение балла ≥ 1) зафиксировано у 18 (30%) пациенток, тогда как в контрольной – лишь у 6 (10%) (p < 0,01). Среди ответивших на терапию в основной группе средний балл достоверно снизился с 8,2 ± 2,5 до 6,5 ± 2,0 (p < 0,01), что соответствует редукции на 28% от исходного уровня. Среди ответивших на лечение пациенток контрольной группы (n = 6) наблюдалось незначительное снижение – с 8,0 ± 2,3 до 7,5 ± 2,1, не достигшее статистической значимости (p > 0,05). Таким образом, применение системы ЕВРА не только в три раза чаще приводит к улучшению показателей, но и обеспечивает более выраженный регресс симптомов у ответивших на лечение пациенток.

Согласно результатам опросника PGQoL, через шесть месяцев терапии в основной группе наблюдалось статистически значимое улучшение показателей качества жизни по сравнению с исходным уровнем (увеличение общего балла с 55,6 ± 8,2 до 78,9 ± 10,1; p < 0,001). В контрольной группе улучшение было менее выраженным (увеличение общего балла с 56,1 ± 7,9 до 65,3 ± 9,5; p < 0,05). При сравнении между группами показатели качества жизни были статистически значимо выше в основной группе (p < 0,01) (рис. 3).

Серьезных НЯ в исследовании не зарегистрировано. В основной группе наиболее частыми НЯ были кожные реакции в месте аппликации трансдермальной системы – 9 (15%) случаев. Местные кожные реакции были легкой степени выраженности (зуд, покраснение) и не требовали прекращения терапии. Общие системные НЯ, такие как головная боль и тошнота, отмечались у 3 (5%) и 1 (1,7%) пациентки соответственно.

В контрольной группе НЯ, связанные с приемом витаминных комплексов, отмечались редко и имели легкую степень. В частности, дискомфорт в желудочно-кишечном тракте отмечался у 2 (3,3%) пациенток (табл. 3).

Уровень удовлетворенности терапией был значительно выше в основной группе. 85% пациенток и их родителей/опекунов выразили высокую удовлетворенность лечением в силу улучшения параметров менструального цикла, положительной динамики кожных проявлений гиперандрогении и удобства применения. В контрольной группе этот показатель составил 55% (p < 0,001).

Через шесть месяцев терапии были зафиксированы следующие изменения.

Объем яичников. У пациенток основной группы средний объем яичников уменьшился с 8,5 ± 2,1 до 7,8 ± 1,9 см³. Несмотря на наметившуюся тенденцию к снижению, разница 0,7 см³ не достигла статистической значимости (p > 0,05). В контрольной группе средний объем яичников также продемонстрировал незначительное снижение – с 8,4 ± 2,0 до 8,2 ± 2,1 см³ без статистически значимых изменений (p > 0,05). Межгрупповое сравнение не выявило статистически значимых различий (p > 0,05).

Количество антральных фолликулов. В основной группе среднее количество антральных фолликулов увеличилось с 6,1 ± 1,5 до 7,2 ± 1,8, однако данная положительная динамика не достигла статистической значимости (p > 0,05). В контрольной группе прирост (с 6,2 ± 1,6 до 6,5 ± 1,7) также оказался статистически незначимым (p > 0,05). Межгрупповое сравнение не выявило достоверных различий по данному показателю (p > 0,05).

Толщина эндометрия. Анализ толщины эндометрия не показал статистически значимых различий между группами на всех этапах наблюдения, что говорит об отсутствии существенного влияния терапии на данный показатель.

Приверженность лечению. В обеих группах приверженность терапии была высокой. Несоблюдение режима (пропуск смены пластыря) зафиксировано у 3% пациенток основной группы. В контрольной группе график приема витаминов нарушили 5% пациенток. Различия статистически незначимы (p > 0,05).

Обсуждение

Данное проспективное рандомизированное контролируемое исследование демонстрирует существенное преимущество трансдермальной системы ЕВРА перед циклической витаминотерапией в коррекции клинических и лабораторных проявлений ДЯ у девочек-подростков. Ключевым результатом является значительное улучшение регулярности менструального цикла: в группе ЕВРА регулярный цикл (21–45 дней) достигнут у 91,7% пациенток, что в разы превышает показатель контрольной группы (36,7%). Это подтверждается стабилизацией средней продолжительности цикла и более высокой частотой нормальных (21–35 дней) циклов. Кроме того, применение трансдермальной системы ЕВРА ассоциируется с эффективным снижением уровней андрогенов (свободного тестостерона и ДГЭА-С) и нормализацией соотношения ЛГ и ФСГ, что клинически проявляется в купировании симптомов гиперандрогении, таких как акне и гирсутизм.

Улучшение клинических симптомов ДЯ прямо коррелирует с повышением качества жизни пациенток. Зафиксировано статистически значимое увеличение общего балла по опроснику PGQoL в группе ЕВРА (с 55,6 до 78,9; p < 0,001), что в 1,5 раза выше аналогичного показателя контрольной группы (с 56,1 до 65,3; p < 0,05). Межгрупповое сравнение показало статистически значимо более выраженное улучшение качества жизни пациенток основной группы (p < 0,01). Это подчеркивает важность комплексного подхода, при котором не только физиологические, но и психоэмоциональные аспекты состояния играют ключевую роль.

Вероятно, более высокая удовлетворенность терапией среди пациенток основной группы обусловлена удобством применения трансдермальной системы ЕВРА (еженедельная смена пластыря) по сравнению с ежедневным приемом витаминов. Высокую степень удовлетворенности отметили 85% пациенток группы ЕВРА, что значимо выше показателя контрольной группы (55%; p < 0,001). При этом высокая приверженность лечению (> 95%) в обеих группах не нивелирует преимущества ЕВРА с точки зрения субъективного восприятия терапии.

Полученные данные свидетельствуют о целесообразности включения трансдермальной системы ЕВРА в алгоритмы лечения ДЯ у подростков, а также обосновывают необходимость проведения дальнейших исследований, в том числе сравнительных.

Заключение

Трансдермальная система ЕВРА продемонстрировала высокую клиническую эффективность и преимущество перед циклической витаминотерапией у девочек-подростков с ДЯ. Применение препарата обеспечивает значимое улучшение не только менструальной функции и гормонального статуса, но также качества жизни пациенток, что позволяет рассматривать его как перспективный метод выбора в детской гинекологии.