Потенциал влияния ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 на метаболические нарушения и сердечно-сосудистые исходы: дискуссия экспертов. XX Московский городской съезд эндокринологов «Эндокринология столицы – 2024»

Н.А. Петунина и А.М. Мкртумян

Как отметил в начале дискуссии профессор А.М. Мкртумян, основными целями терапии сахарного диабета (СД) являются достижение гликемического контроля, предупреждение развития осложнений и улучшение прогноза. У пациентов с СД 2 типа наблюдается повышенный риск развития микро- и макрососудистых осложнений и преждевременной смерти, поэтому лечение должно быть направлено на коррекцию патологических изменений, а не просто на улучшение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c). Кроме того, терапия СД 2 типа должна начинаться как можно раньше для предотвращения прогрессирования дисфункции β-клеток и быть максимально безопасной.

По мнению профессора Н.А. Петуниной, благодаря разработке инновационных сахароснижающих препаратов последние десятилетия ознаменовались революционными изменениями в подходах к лечению СД 2 типа. Одним из фундаментальных достижений в области диабетологии XXI в. можно считать разработку и внедрение в клиническую практику препаратов, блокирующих натрий-глюкозный котранспортер 2 (НГЛТ-2).

Ингибиторы НГЛТ-2 (иНГЛТ-2) – современный класс противодиабетических препаратов, характеризующийся выраженным сахароснижающим действием, а также доказанными эффектами на массу тела, артериальное давление (АД), функцию почек и сердечную недостаточность. Помимо глюкозозависимого снижения гипергликемии иНГЛТ-2 оказывают натрийуретическое и диуретическое воздействие. Важным преимуществом этой группы препаратов является положительное влияние на почечные и сердечно-сосудистые исходы¹.

Несмотря на то что иНГЛТ-2 являются относительно новыми препаратами, их действие хорошо изучено в многочисленных клинических исследованиях и подтверждено данными реальной клинической практики. Особый интерес представляют данные эффективности и безопасности представителя класса иНГЛТ-2 ипраглифлозина, зарегистрированного для лечения СД 2 типа в России и Японии.

Ипраглифлозин имеет обширную доказательную базу при лечении взрослых пациентов с СД 2 типа.

В программе клинических исследований фазы III оценивалась эффективность моно- и комбинированной терапии ипраглифлозином с метформином, пиоглитазоном, сульфонилмочевиной, инкретинами, инсулином у пациентов с различной длительностью СД 2 типа. Программа клинических исследований ипраглифлозина охватывала как больных с ранним, так и с длительным течением СД 2 типа, а также пациентов с СД 2 типа и хронической болезнью почек (ХБП), неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), пожилого возраста².

В свою очередь профессор А.М. Мкртумян отметил, что улучшение гликемического контроля по-прежнему рассматривается в качестве важной цели терапии СД. В исследованиях показано достоверное клинически значимое снижение уровня НЬА1с при применении ипраглифлозина как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами^{3, 4}.

Исследование ипраглифлозина у российских пациентов с СД 2 типа IMPRESSION показало, что добавление ипраглифлозина в дозе 50 мг к метформину привело к значимому снижению уровня HbA1c и массы тела, а профиль безопасности был сопоставим с профилем безопасности плацебо. При этом увеличение дозы ипраглифлозина до 100 мг/сут сопровождалось повышением клинической эффективности, а именно увеличением количества достигших целевой гликемии (HbA1c < 7%) без возрастания риска развития нежелательных явлений⁵.

Профессор Н.А. Петунина обратила внимание, что, согласно данным проспективного наблюдательного исследования STELLA-LONG TERM c участием 11 051 пациента с СД 2 типа, длительное (до трех лет) применение ипраглифлозина сопровождалось значимым и устойчивым улучшением гликемического контроля и хорошо переносилось больными как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами⁶. Важно, что эффективность ипраглифлозина не зависела от наличия или отсутствия предшествующей терапии⁷.

Дополнительный анализ эффективности терапии СД 2 типа в подгруппах моложе и старше 65 лет показал, что сахароснижающий эффект ипраглифлозина не зависел от возраста больных. Эти данные подтверждают высокую клиническую эффективность препарата при лечении СД 2 типа в разных возрастных группах⁸.

По словам профессора А.М. Мкртумяна, снижение и последующий контроль массы тела – еще одна важная задача терапии СД 2 типа. Как известно, увеличение индекса массы тела (ИМТ) на 1 кг/м² сопряжено с возрастанием частоты случаев развития хронической сердечной недостаточности – у мужчин на 5%, у женщин – на 7%, ишемического инсульта – на 4%, геморрагического инсульта – на 6%⁹. Согласно результатам исследований, снижение массы тела на фоне сахароснижающей терапии на 5–10% через один год связано со значительным снижением факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний¹⁰.

В исследовании STELLA-LONG TERM было убедительно показано, что добавление ипраглифлозина к терапии СД 2 типа приводило к значимому и устойчивому снижению массы тела (до 4,2%) и ИМТ (на 1,24 кг/м²)⁶.

Учитывая, что данные ряда эпидемиологических исследований подтверждают связь висцерального ожирения с формированием аномального метаболического профиля и повышенным сердечно-сосудистым риском, профессор Н.А. Петунина представила результаты проспективного рандомизированного клинического исследования PRIME-V, в котором сравнивалась эффективность ипраглифлозина и метформина в отношении влияния на содержание висцерального жира и контроля гликемии у пациентов с СД 2 типа. Через 24 недели в группе ипраглифлозина отмечалось значимое преимущество в снижении массы тела, объема висцерального и подкожного жира по сравнению с группой контроля. Среднее процентное уменьшение площади висцерального жира в группе ипраглифлозина было значительно больше, чем в группе метформина, – -12,06 против -3,65% (р = 0,040). Таким образом, ипраглифлозин значительно снижал ИМТ, площадь висцерального жира и окружность талии у пациентов с СД 2 типа¹¹.

Долгосрочные исследования также подтвердили, что использование ипраглифлозина для лечения СД 2 типа способствовало устойчивому (до 12 месяцев) снижению массы тела, объема висцерального и подкожного жира. Через год терапии ипраглифлозином масса тела уменьшилась на 4,0%, объем висцерального и подкожного жира – на 10,0 и 9,3% соответственно¹².

Известно, что независимо от наличия ожирения повышенный объем эпикардиального жира у лиц с СД 2 типа связан с высоким сердечно-сосудистым риском. В этой связи большой интерес представляют результаты краткосрочного исследования, в котором была продемонстрирована способность ипраглифлозина уже через 12 недель уменьшать объем эпикардиального жира у пациентов с СД 2 типа¹³.

Продолжая тему влияния ипраглифлозина на метаболические нарушения при СД 2 типа, профессор А.М. Мкртумян отметил, что гипотеза избыточного накопления жира в тканях наиболее широко используется при попытках раскрыть механизмы развития и прогрессирования НАЖБП, которая является распространенным хроническим заболеванием у больных СД 2 типа. При этом основным фактором риска неблагоприятного прогноза при НАЖБП как в отношении печеночных, так и в отношении внепеченочных осложнений, а также общей смерти и смерти от заболевания печени является выраженный фиброз печени. В многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании с использованием биопсии для подтверждения диагноза и контроля эффективности проводимой терапии было продемонстрировано, что у пациентов с СД 2 типа и НАЖБП добавление к стандартной терапии ипраглифлозина способствовало статистически значимому уменьшению массы тела, уровня аланинаминотрансферазы и γ-глутамилтрансферазы и, что особенно важно, предупреждало прогрессирование стеатоза у 86% пациентов с НАЖБП и подтвержденным стеатозом, а также обеспечивало разрешение НАСГ у 67% больных и уменьшение выраженности фиброза печени у 57%¹⁴.

Далее выступающие акцентировали внимание аудитории на кардио- и ренопротективных эффектах ипраглифлозина.

В ряде исследований показано протективное влияние ипраглифлозина на функцию почек у больных СД 2 типа. Результаты наблюдений подтвердили эффективность ипраглифлозина у пациентов СД 2 типа и ХБП. Так, при оценке долгосрочного влияния ипраглифлозина у пациентов с СД 2 типа и нефропатией установлено, что такая терапия не только снижала уровень HbA1c у всех пациентов, включая тех, у кого была нарушена функция почек, но и замедляла темпы снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) в течение 104 недель. Кроме того, ипраглифлозин на 69% уменьшал экскрецию альбумина с мочой у пациентов с диабетической нефропатией без снижения рСКФ¹⁵.

Профессор А.М. Мкртумян отметил высокую распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе сердечной недостаточности, у лиц с СД 2 типа и их высокую долю в структуре смертности в данной популяции.

Как отметила профессор Н.А. Петунина, связано это с тем, что инсулинорезистентность – ключевое звено патогенеза СД 2 типа – также лежит в основе развития эндотелиальной дисфункции, системного воспаления, висцерального ожирения, атеросклероза, артериальной гипертензии, фибринолиза и дислипидемии. В исследовании EMIT в группе терапии ипраглифлозином отмечалось уменьшение уровня инсулина натощак, повышение уровня адипонектина и снижение уровня лептина, что свидетельствовало о повышении чувствительности тканей к инсулину¹⁶.

В продолжение дискуссии профессор А.М. Мкртумян отметил влияние ипраглифлозина на атерогенные фракции липидов. Так, согласно результатам исследования STELLA-LONG TERM, добавление к терапии СД 2 типа ипраглифлозина ассоциировалось с улучшением основных признаков атерогенной дислипидемии – снижением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП), повышением уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и значимым снижением уровня триглицеридов.

В свою очередь профессор Н.А. Петунина напомнила, что одним из эффектов иНГЛТ-2 является способность снижать АД, которая обусловлена стимуляцией осмодиуреза и натрийуреза. В исследованиях установлено, что ипраглифлозин как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами снижал систолическое АД у больных СД 2 типа⁴.

Подводя итог, профессор Н.А. Петунина подчеркнула, что применение ипраглифлозина при СД 2 типа связано с улучшением различных кардиометаболических факторов риска: снижением уровня HbA1c, массы тела, ИМТ, окружности талии, уровня общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов и повышением уровня ХС-ЛПВП в крови, уменьшением инсулинорезистентности, систолического и диастолического АД, уровня печеночных ферментов и мочевой кислоты.

В последние годы особое внимание уделяется изучению влияния иНГЛТ-2 на конечные сердечно-сосудистые события у пациентов с СД 2 типа, поскольку в нескольких завершенных рандомизированных клинических исследованиях эти препараты продемонстрировали положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы в данной когорте.

Профессор Н.А. Петунина представила результаты опубликованного в 2022 г. первого прямого сравнительного исследования сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2 типа, впервые начавших лечение различными иНГЛТ-2. В ретроспективном когортном исследовании были проанализированы медицинские данные 25 315 пациентов без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе (база данных медицинских осмотров и страховых случаев JMDC (Япония))¹⁷. Средний период наблюдения составил 2,2 года. Участники исследования получали терапию эмпаглифлозином (n = 5302), дапаглифлозином (n = 4651), канаглифлозином (n = 4411), ипраглифлозином (n = 5275) и другими иНГЛТ-2 (n = 5646). Конечными точками исследования были оценка риска развития сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, фибрилляции предсердий.

Согласно результатам исследования, риск сердечно-сосудистых событий, включая развитие сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, стенокардии, инсульта, фибрилляции предсердий, был аналогичным между отдельными иНГЛТ-2. При этом риск развития сердечной недостаточности при использовании различных иНГЛТ-2 был сопоставимым независимо от уровня HbA1c и возраста пациентов с СД 2 типа¹⁷.

Анализ риска развития сердечно-сосудистых событий при использовании разных иНГЛТ-2 показал снижение на фоне ипраглифлозина риска развития сердечной недостаточности на 8%, инфаркта миокарда на 35%, фибрилляции предсердий на 38% по сравнению с применением эмпаглифлозина, который был выбран в качестве референсного препарата. Таким образом, в данном анализе ипраглифлозин продемонстрировал дополнительные преимущества в отношении снижения риска сердечно-сосудистых исходов по сравнению с эмпаглифлозином.

С 2014 г. ипраглифлозин с успехом используется при лечении СД 2 типа в Японии и Южной Корее.

Ингибитор НГЛТ-2 (препарат Суглат) одобрен Минздравом России для лечения пациентов с СД 2 типа и включен в клинические рекомендации «Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом».

Резюмируя вышесказанное, эксперты пришли к выводу о необходимости многофакторного подхода к лечению СД 2 типа, включающего достижение адекватного контроля углеводного и липидного обмена, целевого АД, а также снижение сердечно-сосудистого риска.

Ингибиторы НГЛТ-2 являются чрезвычайно перспективной группой препаратов при СД 2 типа, применение которых обеспечивает оптимальный гликемический контроль, снижение массы тела, кардиопротективный и ренопротективный эффекты.