Потенциальное место Фортелизина в работе регионального сосудистого центра

Как показывает мировой опыт, реперфузионная терапия при остром ишемическом инсульте (ОИИ) является одним из самых мониторируемых показателей, отражающих качество работы по оказанию помощи пациентам с инсультом на госпитальном этапе. Это прежде всего обусловлено эффективностью и высокой степенью доказательности данной технологии. Согласно обновленным рекомендациям Европейской инсультной организации (European Stroke Organisation, ESO-2021) и клиническим рекомендациям Минздрава России (2021), современные разрешенные реперфузионные технологии включают внутривенный медикаментозный тромболизис (внутривенную тромболитическую терапию, ВВТЛТ), механическую тромбэмболэктомию (региональный сосудистый центр, РСЦ), этапную реперфузию (rtPA-bridging) при окклюзии крупного сосуда, предусматривающую проведение ВВТЛТ и последующую механическую реканализацию. Результаты тысячи клинических исследований с участием 8 млн пациентов с ОИИ подтверждают, что реперфузионная терапия рекомбинантным тканевым активатором плазминогенеза алтеплаза в дозе 0,9 мг/кг в первые 4,5 часа от начала заболевания способствует функциональному восстановлению больных, вплоть до полного выздоровления.

В оказании помощи пациентам с подозрением на ОИИ важную роль играет их быстрая транспортировка в лечебное учреждение, а также своевременное проведение реперфузионной терапии, частью которой является этапная реперфузия.

Согласно американским (American Heart Association/American Stroke Association, AHA/ASA-2018) и европейским (ESO-2019) рекомендациям, этапная реперфузия показана пациентам с окклюзией крупных церебральных артерий головного мозга (BCA, CMA M1, позвоночной и базилярной артерий), попадающих в «терапевтическое окно» проведения как внутривенного тромболизиса, так и тромбэкстракции (ТЭ). В них также сказано, что если проведение ВВТЛТ возможно, сделать это нужно до ТЭ.

По оценкам, несмотря на расширение временных критериев для ВВТЛТ и ТЭ, значение временного фактора остается ведущим^{1, 2}. Не случайно в проекте новых клинических рекомендаций «Ишемический инсульт и ТИА» (2022) четко прописано, что при наличии показаний тромбэкстракция должна выполняться как можно раньше, независимо от проведения, срока окончания и клинического эффекта ВВТЛТ. В свою очередь при наличии показаний внутривенный тромболизис следует осуществлять как можно раньше, независимо от применения ТЭ, не задерживая внутрисосудистое вмешательство.

По-прежнему дискутабельным остается вопрос, касающийся необходимости проведения ВВТЛТ перед ТЭ. Однако преимущество этапной реперфузии перед монотромбэкстракцией подкреплено солидной доказательной базой. Подтверждение тому – метаанализ 13 клинических исследований³. Систематический обзор восьми когортных проспективных обсервационных исследований, данные 26 ретроспективных обсервационных исследований и четыре ретроспективных анализа рандомизированных клинических исследований показали, что у пациентов, которым проводился внутривенный тромболизис в комбинации с монотромбэкстракцией, вероятность функциональной независимости при выписке и через три месяца после нее выше, а шансы летального исхода ниже, чем у пациентов, которым выполнялась только монотромбэкстракция^4–6. В системе задней циркуляции отмечалась тенденция к преимущественно этапной реперфузии перед монотромбэкстракцией⁷.

Эффективность реперфузионной терапии у пациентов с ОИИ связана с организацией системы оказания помощи, направленной на минимизацию временных потерь. При госпитализации время на этапе «дверь – первоначальный осмотр» должно составлять 10 минут, до начала КТ-сканирования – 15 минут. Время от КТ-сканирования до пункции бедренной артерии не должно превышать 60 минут.

Сложность этапной реперфузии может быть обусловлена дистальной миграцией тромба. Однако результаты исследования ASTER показали, что нет существенных различий в клиническом исходе между группой с миграцией тромба и группой без миграции тромба⁸. Поэтому сочетание ВВТЛТ и ТЭ считается стандартом медицинской помощи для пациентов с острыми окклюзиями крупных сосудов в течение четырех с половиной часов после появления симптомов.

Медикаментозный внутривенный тромболизис вошел в рутинную практику сосудистых центров. Между тем поиск возможностей оптимизации ТЛТ для улучшения исходов и уменьшения осложнений при использовании реперфузионной технологии продолжается. В качестве перспективного направления исследуется интраретинальный rtPA-тромболизис, однако алтеплаза пока не зарегистрирована для внутриретинального введения. Изучаются новые фибринолитики. Исследование EXTEND показало, что тенектеплаза превосходит алтеплазу в клинических исходах при этапной реперфузии⁹. Но тенектеплаза не зарегистрирована в нашей стране для лечения пациентов с ишемическим инсультом.

В настоящее время в России для ТЛТ при ишемическом инсульте зарегистрированы три препарата: два препарата алтеплазы (Актилизе и Ревелиза) и Фортелизин – рекомбинантный белок, содержащий аминокислотную последовательность стафилокиназы.

Фортелизин – инновационная молекула иммуногенной стафилокиназы, полученная с помощью генно-инженерной технологии из Escherichia coli. В молекуле стафилокиназы были заменены аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе белка, в результате при повторном введении препарата антитела не образуются. Стафилокиназа (Фортелизин) относится к третьему поколению фибринолитиков и характеризуется высокой фибриноселективностью¹⁰. Тот факт, что Фортелизин является болюсным тромболитическим препаратом с фиксированной дозировкой независимо от массы тела, следует рассматривать как еще одно преимущество отечественного фибринолитика, способствующего минимизации временных потерь.

Стафилокиназа обладает уникальной фибриноспецифичностью: комплекс «стафилокиназа – плазминоген» работает только в присутствии фибрина. В его отсутствие данный комплекс быстро нейтрализуется альфа-2-антиплазмином и в таком виде продолжает циркулировать в кровотоке, сохраняя возможность к активизации при наличии тромба.

Стафилокиназа (Фортелизин) лишена нейротоксического эффекта из-за отсутствия пальцевого домена F. Наличие этого домена у алтеплазы (Актилизе) обеспечивает проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ), что в определенных ситуациях негативно сказывается на состоянии пациента с ишемическим инсультом.

Перспективной представляется возможность применения отечественного препарата Фортелизин при этапной реперфузии в РСЦ. Фортелизин имеет следующие преимущества в этапной реперфузии:

• низкий риск кровотечений;
• возможность начинать ТЭ сразу после введения болюса;
• отсутствие действия на ГЭБ;
• быстрое болюсное введение в течение 10 с, доза не зависит от массы тела;
• возможность повторного введения.

Безусловно, необходимы исследования эффективности этапной реперфузии с применением Фортелизина. Такое исследование под руководством профессора Д.Р. Хасановой уже стартовало. В рамках клинического исследования применения Фортелизина 10 мг в этапной реперфузии у первого пациента М. уже получены хорошие промежуточные результаты (динамика NIHSS – с 18 до 4 баллов).

В период пандемии COVID-19 реперфузионная терапия при ОИИ сопряжена с увеличением времени «от двери до иглы», количества постпроцедурных внутричерепных кровоизлияний. Кроме того, ишемический инсульт у пациентов с COVID-19 ассоциируется с эндотелиопатией, системным воспалением, несостоятельностью ГЭБ. По нашим оценкам, ВВТЛТ с тенектеплазой уменьшает распространение коронавирусной инфекции за счет сокращения временных контактов. Возможно, в период пандемии актуально применение болюсного препарата Фортелизин для минимизации временных контактов.