Препараты метформина – эффективные и безопасные сенситайзеры инсулина с широким спектром действия

Таблица 1. кардиопротективные эффекты метформина

Рис. 1. Структура метформина

Сахарный диабет (СД) является величайшей в истории человечества неинфекционной эпидемией, при этом более 90% случаев заболевания приходятся на СД 2 типа (СД 2). В Российской Федерации, как и во всех странах мира, повсеместно отмечается рост заболеваемости СД 2. Масштаб проблемы тем более значителен, что наряду с официально зарегистрированными случаями СД 2 примерно у трети населения диагноз не установлен и наблюдается нарушенная толерантность к глюкозе или нарушение гликемии натощак [1].

Лечение любого заболевания может быть успешным лишь при четком понимании его патогенеза. В развитии СД 2 имеют значение два фундаментальных патофизиологических механизма: инсулинорезистентность (ИР) различной степени выраженности и прогрессирующее нарушение функции бета-клеток поджелудочной железы [2, 3]. Известно более 40 различных состояний, при которых формируется ИР той или иной степени; например, она развивается на фоне стрессов, инфекций, беременности, в пожилом возрасте, при ожирении, приеме алкоголя и многих других состояниях [4, 5]. Вместе с тем нарушение секреции инсулина в результате секреторного дефекта бета-клеток встречается исключительно при СД 2 [3]. При манифестации СД 2 секреция инсулина в среднем снижается на 50%, чувствительность к инсулину – на 70% [6].

Инсулинорезистентность как наиболее раннее нарушение намного опережает клиническую манифестацию заболевания. Основными внешними факторами, способствующими ее формированию, являются увеличение потребления высококалорийной жирной пищи, гиподинамия и избыточная масса тела. В условиях ИР, обусловленной во многом нарушением действия инсулина на пострецепторном уровне, происходит снижение утилизации глюкозы мышечной и жировой тканью. ИР печени сопровождается снижением синтеза гликогена, активизацией глюконеогенеза и гликогенолиза. Длительное время ИР компенсируется нефизиологической гиперинсулинемией, направленной на поддержание нормогликемии. Именно этот период заболевания представляется наиболее важным для предотвращения прогрессирующей потери инсулиносекреторного потенциала бета-клеток. В дальнейшем функция бета-клеток ухудшается примерно со скоростью 4–5% в год с момента установления диагноза. Механизм компенсаторной гиперинсулинемии утрачивается, и секреция инсулина становится недостаточной по отношению к нарастающей гипергликемии.

Традиционный подход к лечению СД 2 типа включает диету и физические нагрузки, изменение образа жизни, обучение больных, фармакотерапию, а также профилактику и лечение диабетических осложнений [2, 3]. Бигуаниды – препараты первого выбора в терапии СД 2 – применяются в клинической практике более 50 лет [7, 8]. Бигуаниды растительного происхождения применялись в лечении СД еще в средние века. В настоящее время единственным бигуанидом, рекомендованным для фармакотерапии больных СД 2, является метформин [4]. При этом, несмотря на то что метформин является единственным препаратом, улучшающим чувствительность тканей к инсулину, детальные механизмы его действия остаются до конца неясными.

Первичный антигипергликемический эффект метформина вызван снижением продукции глюкозы печенью, процессов окисления жира, ингибированием продукции свободных жирных кислот (СЖК) и частично – усилением периферического захвата глюкозы [7, 8, 9]. Антигипергликемические эффекты метформина – результат воздействия препарата на чувствительность к инсулину клеток печени, мышечной и жировой тканей. Несмотря на то что преобладающим механизмом действия метформина является его влияние на продукцию глюкозы печенью, благоприятный фармакологический профиль препарата, по-видимому, обусловлен комбинацией его эффектов на уровне всех трех тканей. В ряде плацебоконтролируемых исследований показано, что инсулинозависимое поглощение глюкозы под влиянием препарата повышается на 20–30% [2, 4, 10].

Антигипергликемическое действие метформина обеспечивается в основном за счет снижения продукции глюкозы печенью, которая в 2–3 раза повышена у больных СД 2 [11]. Последствия повышенной гепатической продукции глюкозы в ночное время у больных СД 2 крайне неблагоприятны ввиду стимуляции процессов атерогенеза и развития резистентности к действию сахароснижающих препаратов [12, 13, 5]. Очевидно, что важным этапом обеспечения компенсации углеводного обмена при СД 2 типа является достижение нормогликемии натощак. Исследования in vivo и in vitro показали, что этот механизм действия метформина связан с подавлением процессов глюконеогенеза и в меньшей степени гликогенолиза, что приводит к снижению на 25–30% уровня гликемии натощак [7, 11]. Несколько механизмов ответственны за эти эффекты, при этом основное действие метформина осуществляется на уровне митохондрий гепатоцитов [14]. Подавляя клеточное дыхание, метформин ингибирует глюконеогенез и вызывает экспрессию транспортеров глюкозы с последующим улучшением ее утилизации клетками. Метформин активизирует АМФ-активируемую протеинкиназу, играющую важную роль в инсулиновой сигнализации, в энергетическом обмене и метаболизме углеводов и жиров [15]. 

Метформин способствует подавлению глюконеогенеза из таких предшественников глюкозы, как лактат, пируват, глицерол, и некоторых аминокислот, а также противодействует глюконеогенетическому действию глюкагона. Это происходит также вследствие торможения поступления перечисленных субстратов глюконеогенеза в гепатоциты и ингибирования его ключевых ферментов – пируваткарбоксилазы, фруктозо-1,6-бифосфатазы и глюкозо-6-фосфатазы [8, 11]. Препарат, усиливая кровообращение в печени и ускоряя процесс превращения глюкозы в гликоген, увеличивает синтез гликогена в печени. В изолированных гепатоцитах крыс препарат снижает внутриклеточную концентрацию АТФ, подавляет активность пируваткарбоксилазы и фосфоенолпируваткарбоксикиназы и стимулирует конверсию пирувата в аланин [7, 11].

Наряду с этим возрастает утилизация глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью, что приводит к повышению чувствительности тканей к инсулину на 18–50% [7, 8]. В мышечной и жировой тканях метформин повышает связывание инсулина с рецепторами, также наблюдается повышение их числа и аффинности. Кроме того, происходит активирование пострецепторных механизмов действия инсулина, в частности, тирозинкиназы и фосфотирозинфосфатазы. Эффекты метформина опосредуются и его специфическим влиянием на синтез глюкозных транспортеров в клетке. Под его влиянием происходят стимуляция экспрессии и активности транспортеров глюкозы, увеличение их количества и транслокация из внутриклеточного пула на клеточную мембрану [9, 10].

Метформин замедляет всасывание углеводов в желудочно-кишечном тракте и снижает аппетит, что способствует уменьшению постпрандиальной гликемии [10, 11]. Кроме того, метформин значительно повышает утилизацию глюкозы в кишечнике, усиливая в нем анаэробный гликолиз, как в состоянии насыщения, так и натощак. Интестинальные эффекты препарата вносят существенный вклад в предотвращение постпрандиальных гликемических пиков, ассоциированных с риском преждевременной смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Как результат, на фоне терапии метформином постпрандиальная гликемия снижается в среднем на 20–45% [4, 8].

Увеличение массы тела наблюдается у 90% больных СД 2, поэтому первоочередными задачами лечения являются снижение и поддержание нормального веса. На фоне терапии метформином у тучных пациентов с СД 2 часто наблюдается уменьшение или стабилизация массы тела [4, 7, 16]. Напротив, применение производных сульфонилмочевины обычно вызывает увеличение массы тела на 3–4 кг [3]. Принципиально важным является тот факт, что, повышая печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, метформин не оказывает прямого влияния на секрецию инсулина бета-клетками [8, 10]. Однако благодаря снижению глюкозотоксичности и липотоксичности препарат опосредованно улучшает секрецию инсулина и тем самым способствует сохранению функциональной активности бета-клеток [17]. Благодаря всем указанным эффектам метформина снижение уровня глюкозы происходит без риска гипогликемических состояний, что является несомненным преимуществом препарата.

При оценке эффективности метформина основным показателем является контроль гликемии, однако все большее значение приобретают и другие эффекты препарата, в том числе гиполипидемические и противовоспалительные [7, 8, 11]. Лечение препаратом оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов плазмы. На уровне жировой ткани метформин снижает окисление СЖК (на 10–30%), усиливая их реэстерификацию и подавляя липолиз. Напомним, что повышенная концентрация СЖК при СД 2 оказывает липотоксическое действие на бета-клетки. В скелетных мышцах избыток СЖК подавляет активность пируватдегидрогеназы, а также нарушает транспорт и фосфорилирование глюкозы. Повышенная концентрация СЖК на уровне печени стимулирует ранние этапы глюконеогенеза. Таким образом, снижая их концентрацию, метформин не только улучшает чувствительность к инсулину, но и способствует коррекции нарушенной секреции инсулина, а также обладает протективными эффектами в отношении липо- и глюкозотоксичности
[11, 17].

Лечение метформином сопровождается снижением концентрации триглицеридов (на 10–20%) и, как следствие, снижением печеночного синтеза и повышением клиренса ЛПОНП [7, 10]. Принципиально важно, что снижение поступления СЖК в печень, синтеза триглицеридов и повышение чувствительности к инсулину сопровождаются уменьшением отложения жира в этом органе [17]. Кроме того, метформин способствует увеличению концентрации ХС ЛПВП, уменьшает концентрацию хиломикронов и их остатков в постпрандиальный период.

Высокая распространенность сердечно-сосудистых факторов риска в популяции больных СД 2 свидетельствует, что снижение кардиоваскулярной заболеваемости и смертности является одной из основных целей терапии заболевания [12, 13, 3]. Наряду с хорошо известным антигипергликемическим действием метформин обладает рядом кардиопротективных эффектов (табл. 1). Первым крупным исследованием, подтвердившим кардиопротективную эффективность метформина у больных СД 2, явилось многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study, 1998). Результаты его показали, что применение метформина в отличие от лечения сульфонилмочевиной позволило достоверно снизить риск сосудистых осложнений на 40% [18].

В последние годы появилось много интересных данных о гемодинамических эффектах метформина, которые свидетельствуют о значимой роли препарата в профилактике и замедлении прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний [2, 11]. Так, метформин положительно влияет на систему гемостаза и реологию крови, обладает способностью не только тормозить агрегацию тромбоцитов, но и снижать риск образования тромбов [8, 19]. Отдельно следует отметить, что in vitro метформин обладает антиатеросклеротическим действием, предотвращая развитие атеросклероза на ранних стадиях, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды [7, 10]. Метформин тормозит включение липидов в сосудистую стенку и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

В последнее время большое внимание уделяется активной профилактике СД 2. Сегодня в мире насчитывается свыше 300 млн человек с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ). Предварительный эпидемиологический анализ продемонстрировал, что к 2025 г. их число повысится до 500 млн человек [6]. Ежегодно примерно у 1,5–7,3% лиц с НТГ развивается СД 2, гликемия натощак 5,6 ммоль/л и более повышает риск перехода НТГ в СД 2 в 3,3 раза. В крупнейшем исследовании DPP (Diabetes Prevention Program, 2002) было показано, что терапия метформином может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД 2 у пациентов с НТГ, особенно у пациентов с индексом массы тела более 25 и высоким риском развития СД. Так, у пациентов с НТГ и избыточной массой тела, получавших метформин в дозе 850 мг дважды в день, отмечалось снижение риска развития СД 2 типа на 31% по сравнению с группой пациентов, не получавших медикаментозной терапии [20].

За долгие годы применения в клинической практике метформин продемонстрировал высокую безопасность, обусловленную наличием в структуре двух метильных групп в положении N1, которые препятствуют образованию циклической структуры (рис. 1). Отсутствие длинных гидрофобных боковых цепей ограничивает способность к связыванию с клеточной мембраной и активное накопление внутри клетки, чем обусловлена низкая вероятность лактацидоза [11, 21].

Результаты клинических исследований свидетельствуют, что метформин снижает уровень HbA1c на 0,6–2,4% [4, 7, 11]. Вариабельность степени снижения гликемии связана с исходным уровнем гликемии до инициации лечения метформином. Лечение препаратом начинают со стартовой дозы 500–850 мг, принимаемой во время ужина или перед сном. В дальнейшем доза препарата постепенно увеличивается на 500–850 мг каждые 7–14 дней. Максимальная рекомендованная доза составляет 2550–3000 мг/сут в режиме 2–3 приемов. Окончательный антигипергликемический эффект метформина развивается постепенно, как правило, через 3–4 недели после начала лечения. При правильном применении метформин редко вызывает побочные эффекты (среди которых чаще возникают желудочно-кишечные расстройства) и характеризуется низким риском развития гипогликемии [7, 8, 11]. Во избежание таких явлений необходима постепенная титрация дозы препарата, а в некоторых случаях – и временное снижение дозы до предшествующей.

Риск развития гипогликемии на фоне терапии метформином практически отсутствует, поскольку препарат не стимулирует продукцию инсулина. Идеальный пациент для инициации терапии метформином – это больной СД 2 с избыточным весом или ожирением и нормальной функцией почек (концентрация креатинина крови ниже 132 ммоль/л у мужчин и ниже 123 ммоль/л у женщин). Противопоказаниями к назначению метформина являются нарушения почечных функций (снижение клиренса креатинина ниже 50 мл/мин), печеночная недостаточность, гипоксические состояния любой этиологии, а также злоупотребление алкоголем. Следует воздержаться от назначения препарата в период беременности и лактации. Временная отмена бигуанидов показана за 1–2 дня до рентгеноконтрастных исследований в связи с риском развития острой почечной недостаточности и за 5–7 дней до планируемых операций с общей анестезией (усиление гипоксии) [7, 8, 22]. С осторожностью метформин следует использовать у пожилых пациентов со сниженной массой тела. В этой популяции концентрация креатинина обманчиво низка, и ее падение не всегда отражает истинное снижение скорости гломерулярной фильтрации [9].

Отсутствие достижения целевого уровня НbА1с на фоне лечения метформином свидетельствует о значительном нарушении функциональной активности бета-клеток. В этих случаях необходимо применение комбинации метформина и сахароснижающего препарата с другим механизмом действия. При комбинированной терапии метформин назначают с сульфонилмочевиной, меглитинидами, тиазолидиндионами, что повышает общую терапевтическую эффективность и значительно улучшает контроль гликемии. Отдельно следует отметить, что эффективной терапевтической схемой является комбинация метформина и инсулина, поскольку значительно улучшается чувствительность тканей к инсулину, как результат, не увеличивается риск прибавки массы тела, суточная доза инсулина снижается в среднем на 17–30%, меньше риск развития гипогликемий.

Метформины, зарегистрированные в Российской Федерации, имеют не только различные дозировки, позволяющие индивидуально подбирать дозы пациентам, но и разные формы выпуска, повышающие эффективность препаратов и минимизирующие побочные эффекты. В 2005 г. в России был впервые зарегистрирован препарат метформина пролонгированного высвобождения Багомет® 850 мг производства компании «Лабораториос Баго С.А.», Аргентина. В 2010 г. в России была зарегистрирована еще одна дозировка этого препарата – Багомет® 1000 мг. При производстве препаратов Багомет® 850 мг и 1000 мг используется технология гидрофильной матрицы. Гидрофильная матрица – это гипромеллоза, или «искуcственная слеза». Между ее нитями диффузно расположены гранулы метформина. Когда такая таблетка попадает в желудочно-кишечный тракт, верхний гидрофильный слой приобретает гелеобразный вид, волокна гипромеллозы постепенно «расплетаются», освобождая гранулы метформина, который постепенно, слой за слоем, растворяется в кишечном содержимом.

Обеспечивая медленное высвобождение метформина и его устойчивые концентрации в плазме крови в течение 12 часов, эта лекарственная форма предоставляет возможность лучшего метаболического контроля с меньшей кратностью приема препарата, что увеличивает приверженность пациентов к лечению и его эффективность. Кроме того, это способствует улучшению абсорбции метформина из ЖКТ и минимизирует риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ. Меньшая кратность приема пролонгированного метформина при сохранении его эффективности позволяет сократить расходы на лечение пациентов СД 2 типа. Метформин медленного высвобождения не только позволяет эффективно лечить пациентов с сахарным диабетом 2 типа, но и делает терапию экономически целесообразной.