Применение алпелисиба при метастатическом эстроген-рецептор-положительном HER2/neu-негативном раке молочной железы

Рис. 1. Результаты КТ (февраль 2021 г.): рецидив опухоли в левой молочной железе, гидроторакс слева, метастазы в надключичных лимфоузлах с инфильтрацией окружающей клетчатки

Рис. 2. КТ (февраль 2021 г.): полная редукция опухолевых очагов

Введение

На долю гормонозависимого эстроген-рецептор-положительного (ЭР+) HER2/neu-негативного (HER2-) рака молочной железы (РМЖ) приходится около 70% всех случаев [1, 2]. Метастатический РМЖ (мРМЖ) представляет собой хроническое неизлечимое заболевание, лечение которого направлено на продление жизни при сохранении ее удовлетворительного качества, контроль над симптомами и предотвращение осложнений [3].

Мутация гена PIK3CA встречается у 28–46% больных гормонозависимым (HR+) HER2- мРМЖ. Она вызывает гиперактивацию фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), что приводит к активации сигнального пути PI3K/Akt/mTOR и стимулирует рост и деление раковых клеток [4]. Мутация PIK3CA служит неблагоприятным прогностическим фактором, ассоциируется с быстрым прогрессированием заболевания и сокращением продолжительности жизни [5]. Резистентность к гормонотерапии требует поиска новых терапевтических опций.

Алпелисиб – единственный на сегодняшний день ингибитор PI3K, успешно прошедший клинические испытания и одобренный для лечения ЭР+ HER2- мРМЖ у больных с мутацией PIK3CA, ранее получавших гормонотерапию. Его применение в комбинации с фулвестрантом показано для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- рРМЖ или мРМЖ с мутацией гена PIK3CA с прогрессированием заболевания во время или после проведения эндокринной терапии. Данное показание к применению было установлено на основании результатов рандомизированного клинического исследования III фазы SOLAR-1, в ходе которого оценивали эффективность алпелисиба, добавленного к фулвестранту, в широкой когорте пациенток. У пациенток с мутацией гена PIK3CA выявлено достоверное преимущество в отношении выживаемости без прогрессирования (ВБП): медиана ВБП составила 11,0 месяца в группе алпелисиба и 5,7 месяца в группе плацебо (относительный риск (ОР) 0,65; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,5–0,85); p < 0,001 [6].

В последние годы наметилась тенденция к интеграции ингибиторов циклин-зависимых киназ (иCDK4/6) преимущественно в схемы ранних линий гормонотерапии. Таким образом, в реальной клинической практике появляется подгруппа пациенток, которые в первой линии терапии получали иCDK4/6 в комбинации с ингибиторами ароматазы, а во второй – фулвестрант.

В открытом исследовании II фазы BYLieve оценивали эффективность комбинации алпелисиба и фулвестранта во второй линии терапии у пациенток, ранее получавших ингибиторы ароматазы в комбинации с иCDK4/6 [7]. Несмотря на то что мРМЖ с мутацией гена PIK3CA характеризуется более агрессивным течением, комбинация алпелисиба и фулвестранта, назначенная после прогрессирования на терапии иCDK4/6 и ингибиторами ароматазы, обеспечила медиану ВБП 7,3 месяца [7].

Таким образом, при непрямом сравнении с результатами эффективности других видов терапии комбинация алпелисиба и фулвестранта ассоциируется с более чем двукратным увеличением медианы ВБП [8]. Результаты исследований SOLAR-1 и BYLieve продемонстрировали не только эффективность препарата, но и новые, свойственные этой терапии виды токсичности. На сегодняшний день разработаны рекомендации по профилактике и лечению наиболее частых нежелательных явлений, позволяющие использовать препарат максимально безопасно [9].

Клинический случай

Женщина, 63 года. В феврале 2018 г. обнаружила уплотнение в левой молочной железе. Обратилась в онкологический диспансер. При проведении маммографии обнаружен рак левой молочной железы с метастазами в подмышечных лимфоузлах слева. Ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфоузлов показало поражение подключичных, подмышечных лимфоузлов слева. Цитологически – из пунктата левого подмышечного лимфоузла выделены структуры карциномы неспецифического типа, пунктата подключичного лимфоузла слева – эритроциты, жировая клетчатка. В марте 2018 г. данными компьютерной томографии (КТ) грудной клетки подтверждены метастазы в подмышечных лимфоузлах слева. Метастатического поражения легких не выявлено. Гистологически – картина низкодифференцированной инвазивной карциномы. Иммунофенотипирование: экспрессия прогестерона в единичных клетках, экспрессия эстрогена – 8 баллов (интенсивное ядерное окрашивание в 99% опухолевых клеток); статус HER2/neu отрицательный – 0 (Ventana).

Проведено восемь курсов неоадъювантной полихимиотерапии (четыре курса по схеме АС (доксорубицин, циклофосфамид) + четыре курса монохимиотерапии доцетакселом). Лечение завершено в августе 2018 г.

На контрольном обследовании в ходе маммографии отмечалась частичная регрессия опухоли (выраженное уменьшение размеров первичной опухоли и пораженных подмышечных лимфоузлов).

17 августа выполнена операция – радикальная резекция левой молочной железы. Результаты гистологии (операционный материал): рак левой молочной железы (инвазивная карцинома неспецифического типа). Лечебный патоморфоз 1-й степени. 8500/3, стадия pTNM по классификации AJCC-2009 (7-е изд.): уpT1 N1 (2/11 л/у) R0 Pn0 L1 V0.

С сентября по ноябрь 2018 г. проведен курс дистанционной лучевой терапии с послеоперационной целью. Лечение проводилось на линейном ускорителе Varian TrueBEAM с применением таких технологий, как IMRT, IGRT, плоскостной и объемной визуализацией мишени. Объемы облучения: CTVhigh – оставшаяся часть левой молочной железы, CTVmed – надключичные, подключичные, подмышечные лимфоузлы слева, CTVlow – парастернальные лимфоузлы слева, boost на ложе опухоли – 10 Гр. За курс лечения на предписанные объемы подводились дозы: PTVhigh 50 Гр – 25 фракций, PTVboost 10 Гр – 5 фракций (суммарно 60 Гр на ложе опухоли), PTVmed 50 Гр – 25 фракций, PTVlow 46 Гр – 23 фракции.

Адъювантная гормональная терапия (тамоксифен 20 мг/сут внутрь ежедневно) начата в октябре 2018 г. Осложнений не зафиксировано.

В октябре 2020 г. пациентка заметила появление опухолевидного образования в правой надключичной области. КТ показала появление в правой надключичной области лимфоузлов до 14 мм в диаметре с выраженной перифокальной инфильтрацией жировой клетчатки. В легких и в костях метастазов не выявлено.

13 октября 2020 г. выполнена операция по иссечению новообразования в правой надключичной области. Гистологически – метастаз РМЖ в правом надключичном лимфоузле. Иммуногистохимическое исследование метастатической опухоли в надключичном лимфатическом узле на парафиновых срезах: экспрессия рецепторов эстрогена – 7 баллов (умеренной интенсивности ядерное окрашивание около 99% клеток опухоли), прогестерона – 8 баллов (интенсивное ядерное окрашивание около 99% клеток опухоли). Уровень экспрессии HER2/neu – 0. Индекс пролиферативной активности по экспрессии Ki-67 – около 60–70%.

УЗИ периферических лимфоузлов после операции: признаки подключичной лимфоаденопатии слева. Небольшие жидкостные образования правой надключичной области (послеоперационные серомы). Одиночная надключичная лимфоаденопатия справа. Признаки единичной шейно-надключичной лимфоаденопатии справа.

Назначена первая линия мРМЖ – иCDK4 и иCDK6 в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы.

С 30 октября 2020 г. пациентка начала прием препаратов рибоциклиб 600 мг/сут внутрь (1–21-й дни с семидневным перерывом, цикл 28 дней) и анастрозол 1 мг мг/сут (ежедневно).

После четырех месяцев терапии, в феврале 2021 г. появились жалобы на одышку при ходьбе.

УЗИ плевральных полостей: в левой плевральной полости свободная жидкость толщиной около 86 мм. Выполнен торакоцентез слева. Цитологически из осадка плевральной жидкости – метастатическая карцинома молочной железы.

КТ, выполненная в феврале 2021 г., показала наличие в структуре левой молочной железы образования неправильной формы, размером 22 × 25 мм (рецидив). В подмышечной области справа лимфоузел размером 9 × 4 мм, равномерно накапливающий контрастное вещество. Слева в верхней доле по междолевой плевре образование размером 4 × 13 мм, в S3 образование размером 5,6 мм, в нижней доле S8 очаговое образование 4 мм. В периферических отделах S8 правого легкого очаговое образование 5,5 мм (рис. 1).

Установлен диагноз: рак левой молочной железы, стадия IIIа, рТ1сN2аМ0 С 50.4 (верхненаружный квадрант). Рецидив. Метастазы в надключичных лимфоузлах справа, медиастинальных лимфоузлах, легких. Канцероматозный плеврит. Первичная гормонорезистентность.

В феврале 2021 г. начата вторая линия терапии метастатического процесса – монохимиотерапия эрибулином. Клинически пациентка отмечала улучшение – одышка уменьшилась.

Результаты УЗИ (май 2021 г.) периферических лимфоузлов после пяти курсов монохимиотерапии: гиперплазия подмышечных лимфоузлов с обеих сторон. КТ (май 2021 г.): склеротические изменения жировой клетчатки надключичной области справа. Очаговые изменения в легких без динамики, образование в левой молочной железе без динамики, подмышечный лимфоузел справа без динамики.

Результаты исследования расценены как стабилизация на фоне проводимого лечения, рекомендовано продолжение терапии с оценкой эффекта через три месяца. От продолжения лечения пациентка отказалась в связи с выраженными побочными явлениями (периферическая полинейропатия 2-й степени). Все риски прерывания лечения разъяснены, отказ от лечения подписан.

Молекулярно-генетическое тестирование от 20 июня 2021 г.: мутация в гене PIK3CA (экзоны 7 (кодон 420), 9, 20). Мутация в гене PIK3CA, обнаружена мутация Q546R.

В течение трех месяцев пациентка не получала противо­опухолевой терапии. В июле 2021 г. появились тянущие боли в левой молочной железе и надключичных областях с обеих сторон и одышка при умеренной физической нагрузке. Состояние по ECOG – 1. Тем не менее на КТ динамических изменений по сравнению с данными исследования, проведенного в мае 2021 г., не обнаружено.

В августе 2021 г. пациентка согласилась продолжить лечение. Начата третья линия терапии по схеме: алпелисиб 300 мг внутрь один раз в сутки во время еды в комбинации с фулвестрантом 500 мг внутримышечно один раз в 28 дней (с нагрузочной дозой 500 мг внутримышечно один раз в 14 дней в первый месяц лечения). Сопутствующая терапия: назначен профилактический прием цетиризина 10 мг внутрь один раз в день. Через 14 дней приема алпелисиба пациентка отмечала уменьшение болевого синдрома и одышки при физической нагрузке.

После месяца терапии жалобы отсутствовали, боль и одышка полностью купированы. С восьмого дня приема алпелисиба возникли нежелательные явления – единичные высыпания на коже лица и волосистой части головы. В местах высыпаний зуда не было, дополнительное лечение не назначалось. На 13-й день терапии отмечалось повышение уровня глюкозы крови до 6,2 ммоль/л на фоне диеты со сниженным потреблением сладкого. На 27-й день терапии уровень глюкозы снизился до 6,0 ммоль/л без коррекции. На 28-й день увеличились единичные высыпания на коже лица и волосистой части, беспокойства не вызывали. На 56-й день терапии высыпаний на коже не обнаружено, глюкоза крови в пределах нормы, цетиризин отменен.

КТ в декабре 2021 г. (после четырехмесячной терапии): полная регрессия опухоли по критериям RECIST 1.1 (рис. 2).

К настоящему моменту пациентка получает терапию алпелисибом и фулвестрантом уже семь месяцев. Состояние по ECOG – 0. На контрольном обследовании сохраняется полная регрессия опухоли. С третьего месяца терапии нежелательных явлений не наблюдалось. Пациентка ведет активный образ жизни, социально активна, продолжает работать. Планируется продолжить терапию алпелисибом в комбинации с фулвестрантом до прогрессирования заболевания или появления непереносимой токсичности с оценкой эффективности каждые три месяца.

Обсуждение

Рассмотренный клинический случай иллюстрирует потенциальный благоприятный эффект в отношении отдаленных результатов лечения при назначении алпелисиба в комбинации с фулвестрантом пациентке с метастатическим ЭР+ HER2/neu- РМЖ с мутацией в гене PIK3CA. Пациентка продолжает получать алпелисиб и фулвестрант в течение семи месяцев. Отмечается полная регрессия опухоли. Данное лечение позволяет не только продлить время до прогрессирования заболевания, но также значительно увеличить медиану общей выживаемости, сохранить качество жизни и социальный статус.

Путь PI3K/AKT/mTOR играет одну из ключевых ролей в регулировании пролиферации, роста и выживания клеток. Очевидно, такой путь служит привлекательной мишенью для таргетной противоопухолевой терапии. Разработан и изучается ряд терапевтических стратегий при мРМЖ, направленных на три важнейших участка на этом сигнальном пути. PI3K (фосфатидил-инозитол-3-киназы) представляют собой семейство липидкиназ. Стимуляция рецепторной тирозинкиназы запускает активацию PI3K. Мутация PIK3CA приводит к неконтролируемому росту, пролиферации и выживанию клеток [10]. Установлено, что мутация PIK3CA – одна из наиболее частых соматических мутаций при РМЖ [11] и выявляется примерно в 20–50% всех случаев, чаще при ЭР+ HER2- и HER2+ подтипах – 35–40 и 23% случаев соответственно [10, 12].

Крупный метаанализ клинических исследований (n = 1929) роли мутационного статуса PIK3CA при РМЖ как прогностического фактора и предиктора ответа на лечение показал, что наличие мутации PIK3CA ассоциируется с повышенным риском рецидива, прогрессирования или смерти (ОР 1,67; 95% ДИ 1,15– 2,43; p = 0,007) [13].

Алпелисиб – первый и единственный таргетный препарат для лечения мРМЖ с мутацией гена PIK3CA. Его применение в комбинации с фулвестрантом показано для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+ HER2- рРМЖ или мРМЖ с мутацией в гене PIK3CA с прогрессированием заболевания во время или после проведения эндокринной терапии. Данное показание к применению было определено на основании результатов рандомизированного клинического исследования III фазы SOLAR-1, в ходе которого оценивали эффективность алпелисиба, добавленного к фулвестранту, в широкой когорте пациенток [6]. На фоне применения комбинации алпелисиба и фулвестранта отмечалось увеличение медианы общей выживаемости пациенток с мутацией гена PIK3CA на 7,9 месяца (39,3 vs 31,4 месяца; ОР 0,86; 95% ДИ 0,64–1,15; p = 0,15). Различия не достигли статистической достоверности, тем не менее выигрыш в абсолютных цифрах был клинически значимым. В подгруппе пациенток с метастазами в печени и в легких добавление алпелисиба к гормонотерапии фулвестрантом способствовало увеличению медианы общей выживаемости более чем на год – 14,4 месяца (37,2 vs 22,8 месяца; ОР 0,68; 95% ДИ 0,46–1,00) [14]. В SOLAR-1 в качестве предшествующей терапии только 5,9% больных получали иCDK4/6. Медиана ВБП у них составила 5,5 месяца при использовании комбинации алпелисиба и фулвестранта против 1,8 месяца на фоне применения фулвестранта [6, 14].

В исследовании BYLieve оценивали эффективность комбинации алпелисиба и гормонотерапии у больных с мутацией PIK3CA, получавших ранее иCDK4/6 [15]. В исследование было включено несколько когорт: когорта A – больные, получавшие иCDK4/6 и ингибитор ароматазы в качестве предшествующей терапии; когорта B – пациенты, ранее получавшие иCDK4/6 + фулвестрант; когорта C – пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания во время и после применения ингибитора ароматазы и которые получали химио- или гормонотерапию в качестве предшествующего лечения. Среди 121 больного в когорте A (алпелисиб + фулвестрант) частота объективного ответа составила 17,4%, стабилизация – 45,5%, прогрессирование – 11,6%. Достигнута первичная конечная точка – шестимесячная ВБП: 50,4% (95% ДИ 41,2–59,6) пациентов живы без признаков прогрессирования заболевания спустя шесть месяцев, медиана ВБП составила 7,3 месяца [15]. Результаты исследования BYLieve свидетельствуют о необходимости проведения таргетной терапии алпелисибом и гормонотерапии после применения иCDK4/6.

В рандомизированном клиническом исследовании SOLAR-1 медиана относительной интенсивности дозы достигла 82,7%, отмена терапии из-за возникновения нежелательных явлений имела место в 25,4% случаев. Редукция дозы потребовалась 62,1% пациенток [6]. При этом снижение дозы или отмена препарата влияли на эффективность лечения [9]. С учетом механизма действия алпелисиба наиболее частыми нежелательными эффектами, приводящими к отмене препарата или редукции дозы, являются гипергликемия, сыпь и диарея. О них должны быть предупреждены все пациенты. Перед назначением препарата крайне важны тщательный отбор больных с оценкой исходного уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1c), глюкозы у всех пациентов, индекса массы тела, мониторинг уровня глюкозы в зависимости от факторов риска, а при повышении уровня глюкозы – назначение метформина – патогенетического препарата для купирования гипергликемии, связанной с блокадой пути PI3K/АКТ/ mTOR, при необходимости – консультация эндокринолога [16]. Все пациенты с целью профилактики должны получать антигистаминные препараты для предупреждения сыпи [17]. В случае диареи им назначают лоперамид при более чем одном-двух эпизодах жидкого стула в день. При возникновении нежелательных явлений высокой степени тяжести приостанавливают прием или снижают дозу препарата до их разрешения. Расширение опыта применения препарата и отбор больных способствуют уменьшению частоты прекращения приема из-за нежелательных явлений. Так, в исследовании SOLAR-1 препарат был отменен у 25% пациентов, а в BYLieve, которое проводилось позже, – у 20,5%. Реже случались отмены из-за гипергликемии: 6,3 и 1,6% случаев соответственно [6, 14, 15].

Следует отметить, что терапия алпелисибом удовлетворительно переносится пациентами и приводит к значительному увеличению ВБП и общей выживаемости по сравнению с другими методами лечения.

Спектр нежелательных явлений в рассмотренном клиническом случае позволил сохранить качество жизни и социальный статус пациентки на протяжении всего периода лечения [9].

Заключение

На современном этапе алпелисиб в комбинации с фулвестрантом является препаратом выбора при ЭР+ HER2/neu- РМЖ с мутацией в гене PIK3CA. С внедрением алпелисиба не только расширились возможности нехимиотерапевтических вариантов лечения для прогностически неблагоприятной категории пациентов, но и наметилась тенденция к использованию персонализированной медицины и таргетной терапии [18].