Кабазитаксел в терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы

Рис. 1. Динамика уровня ПСА на фоне проводимого лечения

Рис. 2. Метастазы в костной системе при гаммасцинтиграфии (А – май 2015 г.) и динамика на фоне терапии (Б – май 2016 г.)

Рис. 3. Множественные остеолитические костные метастазы при постановке диагноза (А, Б, В – май 2015 г.) и склерозирование метастазов на фоне терапии (Г, Д, Е – май 2020 г.)

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из самых распространенных опухолей в мире [1]. В России в 2019 г. впервые выявлено 44 706 случаев РПЖ, из них 18,7% IV стадии [2]. Грубые показатели заболеваемости и смертности составляют 62,43 и 19,06 на 100 тыс. мужского населения соответственно, прирост заболеваемости за десять лет – 87,7%, средний возраст заболевших – 69,5 года [3]. Ежегодно в Иркутской области РПЖ диагностируют более чем у 850 мужчин. Из них около 20% имеют отдаленные метастазы на момент первичной диагностики [2, 4].

Несмотря на снижение количества пациентов с распространенным РПЖ благодаря широкому внедрению теста на определение простатспецифического антигена (ПСА) и программ скрининга, уровень смертности остается высоким. К сожалению, метастатический РПЖ – неизлечимое заболевание с уровнем пятилетней выживаемости около 31% [5]. Неудовлетворительные отдаленные результаты связаны и с развитием в процессе лечения кастрационно-резистентных форм заболевания, характеризующихся более агрессивным течением и высокой летальностью. Количество терапевтических опций в отношении метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы ограниченно.

Исторически использовались эстрамустин и митоксантрон, но их эффективность невысока. В 2004 г. в практику вошел доцетаксел как первый агент с доказанным влиянием на общую выживаемость [6]. В последние годы арсенал расширился за счет антиандрогенов нового поколения, радиотерапии и кабазитаксела. В будущем возможна разработка персонализированного лечения на основании биомаркеров, но пока выбор определяется имеющимися методами [7]. Появление таксанов существенно повлияло на результаты лечения. Обладая уникальным механизмом при РПЖ, таксаны в дополнение к индукции апоптоза за счет разрушения микротрубочек уменьшают транслокацию рецептора андрогена в ядро в клетках рака простаты, а также снижают транскрипцию белка рецептора андрогена [8].

Кабазитаксел – препарат группы таксанов, который показал на доклинических моделях улучшение цитотоксичности по сравнению с доцетакселом и активность в отношении клеток, резистентных к другим таксанам [9].

Клинический случай

Пациент Д., 1949 года рождения, обратился в Иркутский областной онкологический диспансер в мае 2015 г. с жалобами на боль в костях без четкой локализации, снижение массы тела на 10 кг в течение шести месяцев. Пациент без вредных привычек с неотягощенным онкологическим анамнезом, сопутствующей патологией: ишемическая болезнь сердца, стенокардия напряжения, функциональный класс 1, артериальная гипертензия 3-й степени, ожирение 1-й степени (индекс массы тела – 30,5 кг/м²), сахарный диабет 2-го типа, компенсированный приемом сахароснижающих препаратов.

В ходе обследования установлен РПЖ, T4N1M1, стадия IV. При исследовании трукат-биоптатов первичной опухоли обнаружены: в правой доле рост мелкоацинарной аденокарциномы с градацией по шкале Глисона 8 баллов (4 + 4) с очагом периневрального роста опухоли; в левой доле рост мелкоацинарной аденокарциномы с градацией по шкале Глисона 7 баллов (3 + 4). Данные лабораторных анализов: общий кальций – 2,07 мм/л (2,1–2,6), общий белок – 50 г/л (64–83), лактатдегидрогеназа – 218 Ед/л (240–480), щелочная фосфатаза – 1714 Ед/л (40–130), глюкоза – 7,1 мм/л (3,9–5,8), гемоглобин – 108 г/л (130–160), гематокрит – 30,7 (40,48), ПСА общий (от 20 мая 2015 г.) – 4287 нг/мл, тестостерон общий – 7,8 нмоль/л.

Данные остеогаммасцинтиграфии и компьютерной томографии: множественные метастазы в костной системе.

С мая 2015 г. назначена терапия в режиме максимальной андрогенной блокады в комбинации с бисфосфонатами: лейпрорелин 45 мг подкожно один раз в шесть месяцев, бикалутамид (таблетки) 50 мг ежедневно длительно, золедроновая кислота 4 мг внутривенно один раз в четыре недели. после 12 введений – один раз в три месяца, в том числе на протяжении всего периода наблюдения.

На фоне терапии отмечались купирование болевого синдрома, нормализация показателей гемоглобина, общего белка, снижение уровня ПСА с 4287 до 1,9 нг/мл за семь месяцев, тестостерона – до посткастрационного уровня.

В июне 2016 г. ПСА увеличился до 216 нг/мл. Назначили терапию доцетакселом 75 мг/м² и преднизолоном 10 мг. После восьми курсов химиотерапии наблюдалось снижение ПСА до 1,57 нг/мл к декабрю 2016 г. Пациент был оставлен на андрогендепривационной терапии. В октябре 2017 г. показатель ПСА вновь начал увеличиваться. В феврале 2018 г. была начата терапия энзалутамидом, которая продолжалась до августа 2019 г. По достижении уровня ПСА 565 нг/мл пациента перевели на терапию кабазитакселом.

Кабазитаксел назначали в дозе 25 мг/м² с поддержкой колониестимулирующими факторами. Проведено восемь курсов терапии с последующим применением только андрогендепривационной терапии. К моменту окончания терапии, в начале февраля 2020 г., уровень ПСА снизился с 565 до 100 нг/мл. В мае ПСА составил 31 нг/мл, в августе – 8 нг/мл. С сентября 2020 г. вновь зафиксирован рост показателя ПСА. Пациенту назначили абиратерон (рис. 1–3).

Обсуждение

В мае 2015 г. у пациента в возрасте 66 лет диагностирован первичный диссеминированный РПЖ с большим объемом поражения по критериям CHARTED, высокой суммой баллов по шкале Глисона и крайне высоким уровнем ПСА – 4287 нг/мл, а также другими лабораторными отклонениями (увеличение щелочной фосфатазы, снижение гемоглобина, гематокрита, общего кальция, общего белка), ассоциированными с неблагоприятным прогнозом. Пациенту назначили терапию в режиме максимальной андрогенной блокады. На сегодняшний день данный режим нельзя назвать оптимальным. В клинических рекомендациях NCCN-2020 в качестве предпочтительных режимов указаны андрогендепривационная терапия в комбинации с апалутамидом, или абиратероном, или доцетакселом, или энзалутамидом. В качестве возможной опции рассматривается также только андрогендепривационная терапия [10], которая оставалась мировым стандартом лечения на протяжении многих десятилетий.

В ряде анализов показано, что добавление антиандрогенов первого поколения к андрогендепривационной терапии не дает очевидных преимуществ, а ведет к увеличению токсичности [11]. Сегодня максимальная андрогенная блокада не входит в клинические рекомендации [12]. Но у данного пациента такой режим ожидаемо привел к улучшению состояния, лабораторных показателей и снижению показателя ПСА до 1,9 нг/мл.

По данным исследования SWOG9346, уровень ПСА в течение семи месяцев после кастрации является важнейшим прогностическим фактором, определяющим продолжительность жизни больного. При снижении уровня ПСА менее 0,2 нг/мл медиана продолжительности жизни составляет 75 месяцев, при снижении до 0,2–4 нг/мл – 44 месяца, при уровне ПСА более 4 нг/мл – всего 13 месяцев [13]. Через год терапии в режиме максимальной андрогенной блокады у пациента развилась гормонорезистентность, что согласуется с имеющимися данными [14]. Пациенту была назначена терапия доцетакселом с хорошим ответом в течение 17 месяцев со снижением ПСА до 0,4 нг/мл.

Доцетаксел – препарат, изменивший подход к лечению РПЖ, продемонстрировал достоверные преимущества перед митоксантроном и преднизолоном в сравнительном исследовании 2004 г. [6]. Применение доцетаксела после развития гормонорезистентности вполне оправданно.

Вопрос выбора оптимальной последовательности терапии остается открытым, но опции немногочисленны. В международном многоцентровом ретроспективном анализе CATS Database не зафиксировано отличий в отношении выживаемости без прогрессирования, общей выживаемости и ответа ПСА между группами с последовательностью терапии «доцетаксел → кабазитаксел → антиандроген» и «доцетаксел → антиандроген → кабазитаксел» [15].

Следующим этапом стало использование энзалутамида – препарата, относящегося к группе антиандрогенов нового поколения, наравне с апалутамидом и абиратероном. Появление антиандрогенов нового поколения абиратерона, энзалутамида, а впоследствии апалутамида значительно расширило возможности терапии. Выбор конкретного препарата данной группы может основываться на сопутствующей патологии, профиле токсичности и доступности, а также предпочтениях врача.

Назначение нашему пациенту в сентябре 2019 г. кабазитаксела способствовало клиническому улучшению, снижению ПСА с 565 до 8 нг/мл. Выживаемость без прогрессирования после начала применения кабазитаксела составила 11 месяцев. Это очень хороший результат для пациента, получившего в анамнезе несколько линий терапии, включая доцетаксел и антиандрогены нового поколения. В многоцентровом рандомизированном исследовании CARD сравнивали эффективность кабазитаксела, абиратерона/энзалутамида у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком, у которых заболевание прогрессировало в течение 12 месяцев на фоне предшествующего лечения антиандрогенами нового поколения до или после использования доцетаксела. Эффективность кабазитаксела превысила эффективность абиратерона/энзалутамида. Выживаемость без прогрессирования составила 4,4 и 2,7 месяца, а общая выживаемость – 13,6 и 11,0 месяца соответственно. Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования: преимущество также продемонстрировал кабазитаксел – 8,0 и 3,7 месяца соответственно. Преимущество было достигнуто во всех заранее спланированных группах независимо от возраста, характера метастазирования, предшествующей терапии и типа прогрессирования [16]. На основании результатов исследования кабазитаксел включен в Европейские рекомендации по лечению метастатического кастрационно-резистентного РПЖ после доцетаксела и первой линии нового антиандрогена [17].

Несмотря на значительную предлеченность нашего пациента, в целом переносимость кабазитаксела была удовлетворительной. Отмечались нейтропения до 2-й степени, анемия 1-й степени, слабость 1-й степени, постинъекционный тромбофлебит. Снижения доз или модификации режима введения не потребовалось.

Заключение

Несмотря на появление новых препаратов, возможности терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы остаются ограниченными. Кабазитаксел, будучи эффективным препаратом с удовлетворительной переносимостью, может быть рекомендован в первой и последующих линиях лечения метастатического кастрационно-резистентного рака после использования доцетаксела. В случае терапии с применением антиандрогенов нового поколения предпочтение отдают кабазитакселу.