Применение апиксабана в клинической практике

Введение

Врачи разных специальностей часто сталкиваются с проблемой венозных, артериальных и кардиальных тромбозов и тромбоэмболий. Независимо от сосудистого бассейна основные этиопатогенетические механизмы тромбообразования соответствуют тем, которые были описаны более века назад Рудольфом Вирховым (Rudolf Virchow): тромбы преимущественно образуются в местах замедленного кровотока (стаз крови), где имеются воспалительные или дисфункциональные изменения эндотелия, и/или при повышении активности свертывающей системы крови.

Как известно, ключевым фактором тромбообразования является тромбин, благодаря которому происходят конверсия фибриногена в фибрин и активация тромбоцитов. Антикоагулянты признаны основой профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий за счет способности подавлять эффекты тромбина и препятствовать образованию фибрина. При этом тромб может подвергнуться обратному развитию под влиянием эндогенного фибринолиза.

В зависимости от эффекта воздействия на соответствующее звено коагуляционного каскада выделяют антикоагулянты прямого действия (нуждающиеся в кофакторе – антитромбине – для реализации эффектов и не нуждающиеся в нем) и непрямого. Примером антикоагулянта прямого действия, нейтрализующего циркулирующие факторы свертывания, служит апиксабан. К антикоагулянтам, нуждающимся в кофакторе для реализации эффектов, относятся нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины. В группу антикоагулянтов непрямого действия входят антагонисты витамина K (АВК), снижающие содержание в крови полноценно функционирующих факторов свертывания, нарушая их синтез в печени.

Во многих случаях антикоагулянтная терапия назначается на длительный или даже неопределенно долгий срок, что делает приоритетными препараты перорального приема. До недавнего времени пероральная антикоагулянтная терапия подразумевала использование препаратов группы АВК, лидирующую позицию среди которых занимал варфарин. Варфарин, эффективность которого доказана в ряде рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), уже более 60 лет назначается пациентам для лечения и профилактики тромботических осложнений. Однако особенности фармакодинамики и фармакокинетики препарата существенно осложняют его практическое применение. На величину эффективной дозы варфарина влияет множество факторов: особенности диеты, сопутствующая лекарственная терапия, наличие заболеваний печени и почек. Кроме того, чувствительность к варфарину зависит от расы и генетических особенностей пациентов. Эффективная и безопасная терапия варфарином и другими АВК возможна только при индивидуальном подборе дозы и постоянном мониторинге антикоагулянтной активности по показателю международного нормализованного отношения (МНО). За пределами терапевтического диапазона МНО у варфарина либо снижается эффективность предотвращения и лечения тромбозов и тромбоэмболических осложнений, либо повышается риск развития кровотечений, в том числе внутричерепных [1, 2].

Новые пероральные антикоагулянты

Трудности проведения антитромботической терапии варфарином и другими АВК подтолкнули исследователей многих стран к поиску альтернативных средств, которые обладали бы стабильной фармакокинетикой и фармакодинамикой и не требовали бы контроля степени антикоагуляции. В результате в реальной клинической практике появилась группа новых оральных антикоагулянтов  (new oral anticoagulants) (НОАК). Три из них – апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан одобрены к применению в России.

В отличие от АВК, блокирующих образование нескольких факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX и X), НОАК блокируют активность одного этапа коагуляции. Апиксабан и ривароксабан ингибируют фактор Xа свертывания крови, а дабигатрана этексилат является прямым ингибитором тромбина.

В отличие от варфарина НОАК характеризуются меньшей степенью взаимодействия с пищевыми продуктами и лекарственными препаратами, отсутствием потребности в постоянном мониторинге с использованием коагуляционных тестов и подборе дозы (хотя при нарушениях функции почек необходимо корректировать дозу).

Исходя из принципов доказательной медицины для каждого НОАК зарегистрированы показания к применению в клинической практике, основанные на результатах завершившихся РКИ с участием разных групп больных. Речь, в частности, идет о применении данных препаратов в ортопедии, в целях лечения и профилактики тромбоза глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), при неклапанной фибрилляции предсердий (ФП).

Наличие ФП (самого распространенного нарушения ритма сердца после экстрасистолии) в семь и более раз повышает риск кардиоэмболий, в первую очередь ишемического инсульта. Согласно современным рекомендациям, наиболее действенный способ медикаментозного предупреждения кардиоэмболических осложнений при ФП – длительное (неопределенно долгое) применение пероральных антикоагулянтов [3–6]. Этот подход превосходит по эффективности применение антиагрегантов (как монотерапию ацетилсалициловой кислотой, так и ее сочетание с клопидогрелом) [7, 8]. Использование антикоагулянтов оправдано у больных с факторами риска инсульта независимо от клинического варианта ФП (пароксизмальная, постоянная или персистирующая) [3–6].

Исследования эффективности, безопасности и экономической целесообразности

Результаты ряда крупных РКИ показали, что у больных с неклапанной ФП (то есть в отсутствие митрального стеноза или механических протезов клапанов сердца) НОАК могут использоваться наряду с АВК [9–11].

Так, в крупном многоцентровом исследовании ARISTOTLE с участием свыше 18 000 пациентов с неклапанной ФП из 39 стран сравнивали эффективность и безопасность апиксабана и варфарина [9]. Срок наблюдения за больными составил в среднем 1,8 года. Апиксабан назначали в дозе 5 мг два раза в сутки. У пациентов, принимавших варфарин, целевое МНО поддерживалось в среднем в течение 66% всего времени исследования. В группе апиксабана по сравнению с группой варфарина наблюдалось статистически значимое уменьшение числа инсультов и системных эмболий – на 21%, крупных кровотечений – на 31% и риска смерти от всех причин – на 11%. На фоне применения апиксабана значительно снизилась (на 49%) частота геморрагических инсультов.

В исследовании AVERROES эффективность и безопасность апиксабана у пациентов с ФП были подтверждены и по отношению к монотерапии ацетилсалициловой кислотой [12]. В исследование вошли 5599 пациентов, которым не представлялось возможным назначить АВК. Имеются в виду сложность регулярного контроля МНО (43%), предпочтения пациентов (38%), количество баллов по шкале CHADS₂ < 2 (21%). Ацетилсалициловую кислоту назначали в дозе 81–324 мг. Средняя суточная доза препарата составила 165 мг. Наблюдение за участниками исследования продолжалось в течение 1,1 года. Исследование было завершено досрочно в связи с явным преимуществом апиксабана. На фоне его применения риск достижения первичной конечной точки (инсульт или системная эмболия) снизился более чем на 50%. Наилучший эффект имел место у пациентов, перенесших в анамнезе инсульт или транзиторную ишемическую атаку. Показатели общей смертности, частоты инфарктов миокарда и значимых кровотечений, включая внутричерепные и желудочно-кишечные, не различались между группами. Преимущество в эффективности апиксабана не зависело от риска инсульта согласно количеству баллов по шкале CHADS₂ и проявлялось у пациентов с риском 1 балл.

Таким образом, результаты двух крупных исследований ARISTOTLE и AVERROES продемонстрировали, что апиксабан в дозе 5 мг два раза в сутки у пациентов с неклапанной ФП эффективно снижает риск инсульта и системной эмболии, риск общей смертности. Апиксабан безопаснее варфарина в отношении риска развития кровотечений.

Наряду с проблемой кардиоэмболий у больных ФП серьезным медицинским и даже социальным вопросом остаются венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО) из-за высокой распространенности, тенденции к рецидивированию, возможных осложнений и стоимости лечения [13–15].

Термин ВТЭО объединяет тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА).

Согласно современным рекомендациям, антикоагулянты составляют основу лечения ВТЭО. Минимальная длительность их использования – три месяца [16, 17]. Нередко возникает необходимость в более длительном назначении у пациентов с ВТЭО. Например, у больных онкологическими заболеваниями срок лечения составляет по меньшей мере шесть месяцев. В конкретном случае ВТЭО сроки терапии антикоагулянтами зависят от наличия показаний для дальнейшего лечения (или вторичной профилактики) и переносимости уже проведенного лечения, прежде всего факта развития геморрагических осложнений.

При возникновении острого тромботического эпизода стандартным подходом к лечению считается назначение достаточно высоких (лечебных) доз парентеральных антикоагулянтов (нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса) с переходом на АВК и поддержанием значений МНО в диапазоне 2,0–3,0. Однако, как уже отмечалось, сложности практического, особенно длительного применения АВК стимулируют поиск альтернативных подходов, организацию и проведение исследований НОАК.

Возможности применения апиксабана в лечении пациентов с ВТЭО изучали в исследовании фазы III AMPLIFY [18]. В исследование было включено 5395 больных с симптомным проксимальным ТГВ и/или ТЭЛА, которые были рандомизированы либо в группу апиксабана (10 мг два раза в день в течение семи дней, затем 5 мг два  раза в день шесть месяцев), либо в группу стандартной терапии. Традиционное лечение предусматривало назначение в качестве стартовой терапии лечебной дозы эноксапарина натрия (1 мг/кг два раза в сутки) подкожно в течение не менее пяти суток и подбора на этом фоне необходимой дозы АВК (варфарина), после чего эноксапарин отменяли, когда два дня подряд МНО составляло как минимум 2,0. Результаты шестимесячного наблюдения показали, что апиксабан не уступал стандартной антикоагулянтной терапии по эффективности предотвращения повторных случаев ВТЭО и ВТЭО-ассоциированных случаев смерти (2,3 и 2,7%; отношение рисков (ОР) 0,84; 95%-ный доверительный интервал (ДИ) 0,60–1,18). При этом апиксабан ассоциировался с меньшим количеством случаев больших кровотечений по сравнению со стандартной терапией (0,6 и 1,8%; ОР 0,31; 95% ДИ 0,17–0,55, р < 0,001). Сумма всех клинически значимых кровотечений также оказалась ниже у тех, кто принимал апиксабан.

Основным выводом исследования AMPLIFY стала констатация высокой эффективности апиксабана, по меньшей мере не уступавшей таковой варфарина, и его явное превосходство перед варфарином в отношении безопасности по риску кровотечений в лечении и вторичной профилактике ВТЭО.

ВТЭО могут осложнять практически любой послеоперационный период, когда их развитию способствуют кровопотеря, иммобилизация, непосредственное воздействие на сосудистую стенку и другие факторы. Установлено, что операции по протезированию крупных суставов влекут за собой существенное увеличение риска развития ВТЭО. В связи с этим в настоящее время рекомендована обязательная антикоагулянтная первичная профилактика ВТЭО при эндопротезировании крупных суставов [16].

Результаты двух крупных РКИ – ADVANCE-2 и ADVANCE-3 показали, что эффективность и безопасность пероральной терапии апиксабаном 2,5 мг два раза в день выше, чем таковые эноксапарина в дозе 40 мг один раз в сутки подкожно, в профилактике ВТЭО у больных после протезирования коленного и тазобедренного суставов [19–20]. Апиксабан продемонстрировал достоверное снижение частоты комбинированной конечной точки, включавшей развитие ВТЭО и смерть от любых причин, по сравнению с эноксапарином. При этом не было зафиксировано достоверных различий между группами по частоте кровотечений, хотя апиксабан продемонстрировал тенденцию к ее снижению.

Таким образом, апиксабан обладает хорошей доказательной базой в плане профилактики ишемических инсультов при неклапанной ФП, в лечении и профилактике ВТЭО, в том числе у пациентов после протезирования коленных и тазобедренных суставов. Однако при использовании этого препарата, равно как и любого антикоагулянта, врач может столкнуться с рядом прикладных вопросов, связанных прежде всего с безопасностью проводимой терапии:

• можно ли оценить и минимизировать риск кровотечений;

• какова тактика ведения пациентов при кровотечении;

• как применять апиксабан у пациентов с хронической болезнью почек?

При сниженной экскреторной функции почек эффективность и безопасность НОАК может меняться. В большей степени сказанное касается дабигатрана этексилата из-за его преимущественно почечного способа выведения. Именно поэтому перед началом терапии НОАК, как и другими антикоагулянтами, рекомендуется оценить экскреторную функцию почек по формулам Кокрофта – Голта или MDRD. От значений клиренса креатинина зависит выбор оптимальной дозы препарата. При значениях 15–49 мл/мин доза апиксабана составляет 5 мг/сут (2,5 мг два раза в день). При скорости клубочковой фильтрации 15–29 мл/мин требуются особая осторожность и тщательный мониторинг функции почек. Апиксабан не рекомендуется назначать при значениях клиренса креатинина менее 15 мл/мин.

Оценка экскреторной функции почек – одна из основных составляющих в профилактике кровотечений при терапии антикоагулянтами. На риск развития кровотечения существенно влияют, в частности, пожилой возраст пациентов, низкая масса тела, наличие неконтролируемой артериальной гипертонии, сопутствующий прием ацетилсалициловой кислоты и/или нестероидных противовоспалительных препаратов.

Идентификация факторов риска развития кровотечений способствовала разработке различных клинических шкал. Наиболее распространенной в настоящее время считается шкала HAS-BLED [21]. Пациента с количеством баллов по шкале HAS-BLED ≥ 3 относят к группе высокого риска развития кровотечений. Однако этот факт не должен рассматриваться как повод для однозначного отказа от терапии апиксабаном. В первую очередь следует задуматься о коррекции потенциально обратимых факторов, составляющих уровень риска (например, коррекция уровня артериального давления, уточнение необходимости назначения ацетилсалициловой кислоты или нестероидных противовоспалительных препаратов).

Когда у пациента, находящегося на антикоагулянтной терапии, развивается кровотечение, первоочередная задача – найти и по возможности устранить его источник. Если кровотечение возникло в течение шести часов после последнего приема апиксабана, применение активированного угля или других сорбентов способно уменьшить всасывание препарата, предотвратив его антикоагулянтное действие. В случае большого кровотечения необходимо восстановить гемодинамическую стабильность. Для этого проводят инфузионную, а иногда инотропную терапию.

Вопрос об отмене препарата или экстренном ингибировании его фармакологической активности должен решаться в индивидуальном порядке, поскольку препараты с прокоагулянтной активностью могут повысить риск тромботических осложнений. В настоящее время официально зарегистрированных антидотов для НОАК нет. Для ингибиторов фактора Xа (апиксабана и ривароксабана) разрабатывается специфический антидот – r-антидот, или андексанет альфа, прошедший фазу II клинических исследований и получивший в Управлении по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США статус препарата с ускоренной процедурой регистрации [22, 23].

Необходимо отметить, что, несмотря на отсутствие официально одобренного антидота, преимуществом апиксабана перед варфарином в случае развития кровотечений являются меньший период полувыведения и отсутствие кумулятивного эффекта. Многолетний опыт клинического применения варфарина свидетельствует о значительном риске кровотечений на фоне его применения, который наиболее высок в первые три месяца после начала использования АВК. Причем особенно опасен первый месяц от начала подбора дозы [24, 25].

По данным крупных РКИ, все НОАК имеют преимущества перед варфарином в отношении снижения частоты внутричерепных кровотечений. В то же время дабигатрана этексилат в дозе 150 мг два раза в сутки и ривароксабан повышают относительный риск желудочно-кишечных кровотечений, что не наблюдается при терапии апиксабаном. При этом апиксабан продемонстрировал преимущество перед варфарином в отношении риска развития всех крупных кровотечений [9–11].

По данным анализа V. Geldhof и соавт. (2014), проведенного на основании данных всех завершившихся РКИ, апиксабан превосходит по безопасности варфарин в плане риска развития кровотечений даже в группах больных пожилого возраста и/или пациентов с нарушенной экскреторной функцией почек [26].

В исследовании ARISTOTLE преимущество апиксабана перед варфарином даже возрастало у пациентов с выраженной почечной недостаточностью в отношении риска развития больших кровотечений [9].

Возможно, опасения, которые испытывают врачи по поводу безопасности антикоагулянтной терапии, являются одной из причин низкой приверженности врачей к соблюдению клинических рекомендаций по назначению антикоагулянтной терапии больным с ФП и ВТЭО по данным наблюдательных исследований в нашей стране и за рубежом [27, 28].

По данным международного регистра ENDORSE, адекватная профилактика ВТЭО осуществлялась только в 25,9% случаев у больных с наличием показаний или факторами риска в РФ, тогда как в целом, по данным регистра во всех участвовавших странах, – в 58,5% [29].

В ряде случаев врачи и пациенты отдают предпочтение традиционным подходам, которые на первый взгляд представляются экономически более целесообразными. Однако результаты фармакоэкономического анализа показывают, что применение апиксабана, например, у пациентов с ФП, в конечном итоге обеспечивает увеличение средней продолжительности жизни, сокращает затраты на лечение осложнений, значительно снижает затраты на мониторинг МНО и визиты к врачу по сравнению с варфарином [30].

В терапии и профилактике ВТЭО апиксабан по сравнению с эноксапарином повышает качество и продолжительность жизни, одновременно, по данным фармакоэкономического анализа, снижает объем затрат. Согласно анализу завершившихся РКИ, проведенному А.В. Рудаковой, при эндопротезировании коленного и тазобедренного суставов апиксабан представляет собой не только наиболее эффективную и безопасную схему лечения (в сравнении с эноксапарином и дабигатрана этексилатом), но и наиболее предпочтительную с точки зрения фармакоэкономики [31]. Автор показала, что назначение апиксабана позволяло в 1,8–2,0 раза сократить суммарные издержки в сравнении с эноксапарином и в 1,2–1,4 раза – в сравнении с дабигатрана этексилатом.

Не исключено, что полученные доказательства экономической целесообразности назначения современных препаратов целевым группам больных повысят приверженность врачей к соблюдению клинических рекомендаций в реальной клинической практике и позволят им сделать выбор препарата оптимальным. При выборе в пользу варфарина и других АВК эффективность и безопасность терапии будет достаточной только при условии нахождения МНО в терапевтическом диапазоне достаточное время (70% и более). Этот аспект особенно важен в условиях российской клинической практики, поскольку, согласно данным Ю.Б. Белоусова и соавт., около 25% пациентов не имеют возможности получать надлежащий контроль МНО [32].

Еще тревожнее выглядят результаты работы Е.В. Гаврисюка и соавт., продемонстрировавшие, что только 8% пациентов с постоянной ФП и высоким риском инсульта получают варфарин в корректно подобранной дозе по показателю МНО на поликлиническом этапе лечения [33].

Заключение

На основании изложенного можно констатировать, что апиксабан удобен в применении – ежедневный двукратный прием фиксированной дозы без необходимости лабораторного контроля. Кроме того, препарат отличают небольшая частота лекарственных взаимодействий и отсутствие пищевых ограничений.

С позиций доказательной медицины показана высокая безопасность терапии апиксабаном, превосходящая безопасность терапии варфарином даже при строгом контроле МНО, что нечасто наблюдается в реальной клинической практике.

Терапия апиксабаном не только эффективна, безопасна, но и экономически целесообразна в разных группах больных, что может облегчить принятие решения о его широком применении в повседневной клинической практике.