К вопросу о структуре сопутствующих заболеваний и назначении антикоагулянтной терапии у пациентов пожилого и старческого возраста с фибрилляцией предсердий

Таблица 1. Сравнительная характеристика сопутствующих заболеваний у пациентов с ФП в зависимости от наличия анемии, абс. (%)

Таблица 2. Сравнительная характеристика антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в зависимости от наличия анемии, абс. (%)

Введение

С увеличением средней продолжительности жизни в мире и доли пожилого населения заболеваемость и распространенность фибрилляции предсердий (ФП) неуклонно возрастают. ФП регистрируется у 0,4–2% населения [1, 2]. По данным Фрамингеймского исследования, ежегодная заболеваемость ФП на 1000 человек среди лиц моложе 65 лет составляет 1,9 и 3,1 у женщин и мужчин соответственно по сравнению с 31,4 и 38 среди лиц старше 85 лет [3]. Вместе с тем в 2004 г. риск развития ФП у мужчин и женщин старше 40 лет в течение всей жизни составлял 25%. Всего десятилетие спустя ФП диагностируется у каждого третьего пациента [4]. Частота встречаемости ФП в европейской популяции составляла 1,1 на 1000 человеко-лет у пациентов в возрасте 55–59 лет. У лиц старше 80 лет этот показатель достигает 20,7 на 1000 человеко-лет [5]. За последние два десятилетия заболеваемость и распространенность ФП возросли как среди мужчин, так и среди женщин [6, 7].

У пожилых пациентов с ФП часто наблюдаются сопутствующие хронические заболевания, влияющие на клиническое течение ФП [8]. В исследованиях с участием от 123 224 до 1 217 103 пациентов старше 65 лет у 65–73% было выявлено два и более сопутствующих заболевания, а у 43–62% – свыше трех [9, 10]. Возрастающее бремя ожирения, сахарного диабета (СД), артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС) и сердечной недостаточности (СН) – факторов риска развития ФП – является основной причиной увеличения ее частоты и распространенности в популяции [6, 11].

По данным J.C. LaMori и соавт. [8], из 1297 участников исследования с ФП (средний возраст – 64,9 года) 98% помимо ФП имели как минимум одно сопутствующее заболевание, а 63% – четыре и более. При этом показатель индекса коморбидности Чарлсон у 15% составил 3–4 балла, у 3% – 4–5 баллов [8].

Полиморбидность (наличие двух или более хронических заболеваний у пациента, при котором ни одна из патологий не выделяется как основная) требует целостного и комплексного подхода к лечению пациентов с ФП, поскольку риск развития инсульта и кровотечения у таких больных выше, чем у пациентов без сопутствующих заболеваний. Кроме того, в указанной категории высока распространенность полипрагмазии [12, 13].

Одним из частых сопутствующих заболеваний, значительно влияющих на прогноз у пациентов с ФП, является анемия [14, 15]. Анемия представляет собой независимый модифицируемый фактор риска развития кровотечений, смертности от всех причин и значимых сердечно-сосудистых событий и требует обязательной оценки и учета при определении терапевтической стратегии у пациентов с ФП [16, 17].

Фибрилляция предсердий, старение и полиморбидность

Как уже отмечалось, возраст служит независимым фактором риска развития ФП [18, 19]. В поперечном исследовании the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation Study (ATRIA), включавшем 1,89 млн жителей США в возрасте 20 лет и старше, распространенность ФП составила 0,95% (95% доверительный интервал (ДИ) 0,94–0,96%), продемонстрировав рост с 0,1% среди лиц моложе 55 лет до 9,0% среди пациентов 80 лет и старше [20]. При этом, по прогнозам авторов, к 2050 г. количество пациентов с ФП увеличится в 2,5 раза [20].

Патофизиологические механизмы, способствующие развитию ФП в результате старения, до сих пор остаются предметом дискуссий. Значимый вклад вносят возраст-ассоциированная дилатация и фиброз предсердий, лежащие в основе структурного и электрического ремоделирования и приводящие к появлению субстрата, способствующего возникновению re-entry [21–23]. Другим предполагаемым механизмом считается снижение активности синоатриального узла и в то же время появление очагов эктопии в области устья легочных вен и коронарного синуса [24]. Уровень провоспалительных маркеров, поддерживающих хроническое системное воспаление, также увеличивается с возрастом, приводя к ремоделированию миокарда [25, 26].

По данным ряда исследований, концентрация высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) и интерлейкина (ИЛ) 6 ассоциирована с развитием ФП, а также рецидивом после проведенной кардиоверсии [27–29].

Из-за высокой распространенности среди населения в целом АГ представляет собой важный фактор риска развития ФП, что нашло отражение в дополнительном популяционном риске (population attributable risk, PAR), равном 13,5% [30].

В исследовании D. Conen и соавт. [31], в котором участвовала 34 221 женщина (средний возраст – 55 ± 7 года) и период наблюдения составил 12,4 года, частота развития ФП была связана с уровнем систолического артериального давления (САД) (многофакторное скорректированное отношение рисков (сОР) для уровня САД 130–139, 140–159 и ≥ 160 мм рт. ст. составило 1,28 (95% ДИ 1,00–1,63), 1,56 (95% ДИ 1,22–2,01) и 2,74 (95% ДИ 1,77–4,22) соответственно; р < 0,0001) и диастолического артериального давления (ДАД) (многофакторное сОР для уровня ДАД 85–89, 90–94 и ≥ 95 мм рт. ст. – 1,53 (95% ДИ 1,05–2,23), 1,35 (95% ДИ 0,82–2,22) и 2,15 (95% ДИ 1,21–3,84) соответственно; р =  0,004) [31].

Аналогичные результаты получены в другом исследовании, в котором участвовали 2017 мужчин (средний возраст – 50 лет) и период наблюдения составил 35 лет. Авторы исследования оценивали долгосрочное влияние высокого АД на возникновение ФП в изучаемой когорте [32]. Пациенты с исходным САД ≥ 140 мм рт. ст. и 128–138 мм рт. ст., согласно регрессионной модели Кокса, имели 1,60-кратный (95% ДИ 1,15–2,21) и 1,50-кратный (95% ДИ 1,10–2,03) риск развития ФП соответственно с поправкой на наличие СД и сердечно-сосудистых заболеваний. Исходный уровень ДАД ≥ 80 мм рт. ст. повышал риск возникновения ФП в 1,79 раза (95% ДИ 1,28–2,59) [32]. Повышенный уровень АД и наличие АГ в целом коррелируют с частотой развития ФП на фоне гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и дилатации левого предсердия, а также активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [33].

В метаанализе, включавшем 27 141 пациента, частота наджелудочковых аритмий у пациентов с ГЛЖ составила 11,1% по сравнению с 1,1% среди пациентов без ГЛЖ [34]. Более того, у пациентов с ФП отсутствие антигипертензивной терапии ассоциировалось с высоким риском развития кровотечения (ОР 1,52; 95% ДИ 1,05–2,21; p = 0,027) [35].

По мере старения населения и совершенствования диагностических инструментов в мире наблюдается рост распространенности ФП и сердечной недостаточности (СН) с почти экспоненциальным увеличением заболеваемости после 60 лет [36, 37]. ФП часто имеет место при СН [38], а риск ее развития у пациентов с СН в 4–6 раз выше, чем в общей популяции [39].

По данным Фрамингеймского исследования, частота развития СН у пациентов с ФП составляет 3,3% в год, а заболеваемость ФП у пациентов с СН – 5,4% в год [3].

Как показали Z. Zhang и соавт. [40], наличие ФП сопровождается увеличением риска СН на 18%, тогда как на фоне СН риск развития ФП возрастает на 44% [40]. Помимо этого СН является наиболее распространенной причиной смерти пациентов с ФП, более чем в три раза превышающей смертность от инсульта [41].  Вместе с тем у пациентов с ФП последующее развитие хронической СН (ХСН) сопровождается повышением риска смерти от всех причин (у мужчин ОР 2,7 (95% ДИ 1,9–3,7), у женщин – 3,1 (95% ДИ 2,2–4,2)), как и дебют ФП у пациентов с ХСН (у мужчин ОР 1,6 (95% ДИ 1,2–2,1), у женщин – 2,7 (95% ДИ 2,0–3,6)) [42].

Сочетание СН и ФП значимо ассоциировано с увеличением риска инсульта, госпитализации по поводу обострения СН и смерти от всех причин [43]. Необходимо отметить, что распространенность ФП у пациентов с СН также коррелирует со степенью тяжести СН. У пациентов с ХСН I функционального класса (ФК) по классификации NYHA (New York Heart Association, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов) ФП встречается менее чем в 10% случаев, тогда как у пациентов с ХСН IV ФК по NYHA частота ФП достигает 50% [44, 45].

Одним из факторов риска развития ФП является ИБС. Ее распространенность у пациентов с ФП варьируется от 17 до 46,5% [46]. При этом в данной когорте пациентов вероятность развития тромбоэмболических событий существенно возрастает, что отражает шкала CHA2DS2-VASc [47].

В исследовании Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) [48], включавшем 14 462 пациентов (средний возраст – 54 года), наличие ФП ассоциировалось с увеличением риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ) на 63% (ОР 1,63; 95% ДИ 1,32–2,02). Исследование REAsons for Geographic And Racial Differences in Stroke (REGARDS) (n = 23 928, период наблюдения – 6,9 года) продемонстрировало, что ФП независимо связана с двукратным увеличением риска развития ИМ (ОР 1,96; 95% ДИ 1,52–2,52) [49].

Сочетание ИМ и ФП ассоциируется с увеличением смерти примерно на 40% [50]. Особому риску подвержены пациенты с ФП, впервые возникшей после ИМ: показатель смертности в данной когорте на 87% выше, чем у пациентов с постоянной формой ФП [51]. Сочетание острого коронарного синдрома (ОКС) и ФП сопровождается ухудшением прогноза, что требует специфического подхода к терапии и оценки факторов, влияющих на эффективность и безопасность антитромботической терапии у пациентов с ОКС и ФП.

Фибрилляция предсердий и анемия

Одним из потенциально обратимых факторов риска развития кровотечений, существенно влияющих на прогноз у пациентов с ФП, является анемия [16, 52].

По данным метаанализа (365 484 пациента с ФП, средний возраст – 74,7 года, период наблюдения – 0,2–4,0 года), анемия диагностирована у 16% пациентов [14].

Сходные результаты получены в исследованиях Apixaban for Reduction in Stroke and other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation (ARISTOTLE) (n = 18 103) и Randomized Evaluation of Long Term Anticoagulant Therapy (RE-LY) (n = 17 796): распространенность анемии составила 12,5 и 11,9% соответственно [16, 17].

Одной из основных причин развития анемии у пациентов с ФП являются кровотечения, риск возникновения которых возрастает на фоне приема антикоагулянтной терапии [16, 17]. Однако следует иметь в виду, что риск кровотечения, а значит, и развития анемии у пациентов зависит от конкретного антикоагулянта, что свидетельствует о существующей разнице в профиле безопасности отдельных лекарственных средств данной группы в когорте пациентов с ФП, особенно у больных ФП и анемией. Так, в исследовании ARISTOTLE за период наблюдения анемия de novo развилась у 30% пациентов после инициации терапии варфарином, тогда как в группе пациентов, принимающих апиксабан, данный показатель был статистически значимо ниже (ОР 0,91; 95% ДИ 0,84–0,98; p = 0,037) [16]. По данным исследования RE-LY, анемия несколько чаще встречалась у пациентов, принимавших дабигатран в дозе 150 мг два раза в сутки, по сравнению с больными группы дабигатрана 110 мг два раза в сутки или варфарина (частота развития анемии – 8,92, 7,98 и 7,38% соответственно; р = 0,02) [17].

В развитии анемии у пациентов с ФП задействован также иммуноопосредованный механизм. Он лежит в основе развития и поддержания анемии хронических заболеваний и обусловлен влиянием цитокинов на гомеостаз железа, продукцию эритропоэтина и пролиферацию предшественников эритроидного ряда [53]. Как собственно ФП, так и ряд сопутствующих ей заболеваний, в частности ХСН, хроническая болезнь почек (ХБП), а также биологическое старение организма ассоциируются с увеличением концентрации провоспалительных маркеров, особенно ИЛ-6, который стимулирует синтез гепсидина, приводящего к снижению железа, используемого в эритропоэзе, и, как следствие, к развитию анемии [54, 55]. Необходимо подчеркнуть, что у пациентов с ФП и анемией распространенность сопутствующих заболеваний выше, чем у пациентов только с ФП [16, 56]. Так, у пациентов с ФП и анемией более высокая распространенность СН (43,1 против 25,8%; p < 0,001), ИБС (19,5 против 14,8%; p = 0,006), ХБП (52,5 против 22,3%; p < 0,001), что позволяет предположить значимую роль системного воспаления в генезе анемии у пациентов с ФП [57].

Определенную роль в развитии анемии у пациентов с ФП играет дефицит микроэлементов и витаминов (железо, витамин В12, фолиевая кислота). Так, в исследовании A.M.K. Minhas и соавт. с участием 5 975 241 пациента с ФП (средний возраст – 70,3 года) распространенность железодефицитной анемии составила 2,54% [58].

Несмотря на высокую встречаемость анемии в данной когорте пациентов, исследований, оценивающих распространенность дефицитных состояний, недостаточно, а имеющиеся публикации представляют собой ретроспективные исследования с небольшим объемом выборки. Так, в исследовании M. Keskin и соавт. [59], включавшем всего 101 пациента с ФП, дефицит железа независимо от наличия анемии выявлен у 47,6% пациентов, а распространенность дефицита витамина В12 и фолатов составила 9,9 и 12,9% соответственно [59].

Согласно результатам исследования RE-LY [16], анемия у пациентов с ФП на фоне приема антикоагулянтов значимо ассоциируется с повышением риска развития как тромбоэмболических событий (сОР 1,50; 95% ДИ 1,32–1,71), так и больших кровотечений (сОР 2,14; 95% ДИ 1,87–2,46). Аналогичные результаты получены в исследовании ARISTOTLE: наличие анемии у пациентов с ФП на момент включения в исследование коррелировало не только с увеличением частоты больших кровотечений в 1,9 раза (сОР 1,92; 95% ДИ 1,62–2,28; р < 0,0001), но и служило независимым предиктором высокого риска смертности от всех причин (сОР 1,68; 95% ДИ 1,46–1,93; р < 0,0001) [17]. При этом снижение уровня гемоглобина на каждый 1 г/дл сопровождалось увеличением риска смерти на 24% [14].

С учетом сказанного для оценки риска развития кровотечения у пациентов с ФП разработаны и широко используются различные шкалы, включающие анемию как важный фактор риска геморрагических событий, – HEMORR2HAGES, ATRIA, ORBIT, GARFIELD-AF и ABC, HAS-BLED. Минздрав России и Российское кардиологическое общество для определения риска геморрагических событий рекомендуют использовать шкалу HAS-BLED, сумма баллов ≥ 3 по которой отражает высокий риск кровотечений [47].

В исследовании E.C. O'Brien и соавт. [60] по оценке прогностической ценности шкалы ORBIT снижение уровня гемоглобина/анемия представляло собой фактор, в максимальной степени ассоциированный с риском больших кровотечений по сравнению с одновременным приемом антиагрегантов, нарушением функции почек, пожилым возрастом.

Нами был проведен анализ историй болезни пациентов с ФП старше 65 лет с анемией и без нее, планово госпитализированных в терапевтическое отделение многопрофильного стационара г. Москвы, на предмет наличия сопутствующей патологии и принимаемой антикоагулянтной терапии. У 100% пациентов имела место ХСН, а АГ и ИБС выявлялись в 99% и 97/82,1% в зависимости от наличия анемии соответственно (табл. 1).

В группе пациентов с ФП и анемией статистически значимо чаще встречались ХБП 4-й стадии (р = 0,026), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) (р = 0,002), которые могут вносить свой вклад в развитие анемии.

Распространенность анемии возрастает по мере прогрессирования ХБП. Так, по данным анализа NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), у 15,4% пациентов с ХБП диагностируется анемия. При этом частота встречаемости анемии зависит от стадии ХБП – 17,4, 50,3 и 53,4% на 3-й, 4-й и 5-й стадиях ХБП соответственно [61].

В основе развития анемии у пациентов с ХБП лежит не только нарушение синтеза эритропоэтина, но и изменение гомеостаза железа, сопровождающееся истинным (вследствие повышенных потерь железа из-за дисфункции тромбоцитов, связанной с наличием уремии, нарушения всасывания железа с пищей) и функциональным дефицитом, обусловленным повышением активности гепсидина [53, 62–64].

В свою очередь развитие анемии на фоне ДГПЖ может быть связано не только с хронической кровопотерей на фоне гематурии, но и с приемом ингибиторов 5-альфа-редуктазы в качестве симптоматической терапии, которые приводят к снижению синтеза тестостерона, играющего важную роль в стимуляции эритропоэза у мужчин [65–67].

Обращает на себя внимание тот факт, что индекс коморбидности Чарлсон в обеих группах составил 7 [5; 8] (табл. 1), что свидетельствовало о высокой распространенности сопутствующих заболеваний у пациентов с ФП и низкой десятилетней выживаемости.

Как было сказано выше, оценку наличия сопутствующих заболеваний у пациентов с ФП необходимо проводить в первую очередь для определения риска развития ишемических, тромбоэмболических и геморрагических событий с целью выявления показаний к инициации и выбору антикоагулянтной терапии для достижения оптимального баланса эффективности и безопасности [47]. В связи с этим разработаны шкалы, позволяющие прогнозировать как риск развития инсульта и системной эмболии (CHA2DS2-VASc), так и риск кровотечений (HAS-BLED) [47].

Наше исследование показало, что, несмотря на средний показатель CHA2DS2-VASc > 6 (табл. 2), большая часть полиморбидных пациентов с ФП не получают антикоагулянтную терапию. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях. Так, среди пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений (≥ 3 баллов по CHA2DS2-VASc для женщин и ≥ 2 баллов для мужчин) только 48–50% принимали антикоагулянтную терапию [8, 68]. Это позволяет предположить, что в реальной клинической практике сопутствующие заболевания оказывают значимое влияние на назначение антитромботической терапии и выбор ее конкретной схемы.

В мире назначение пероральных антикоагулянтов пациентам с ФП и мультиморбидностью ассоциируется с возрастом пациентов, индексом массы тела, наличием сердечно-сосудистых факторов риска (статус курения), формой ФП, сопутствующими заболеваниями (АГ, ИБС, ИМ, транзиторная ишемическая атака или инсульт в анамнезе), наличием кровотечений, нарушением функции почек и выбором стратегии контроля ритма (аблация/кардиоверсия) [68–73].

Заключение

Возрастающая распространенность ФП представляет собой значимую проблему для современного здравоохранения. В клинической практике наблюдается рост числа пациентов с ФП и полиморбидной патологией, что подтверждается высокими баллами как по шкале CHA2DS2-VASc, так и по индексу коморбидности Чарлсон. При этом потенциально обратимой патологией, влияющей на прогноз, является анемия, представляющая собой независимый фактор риска развития кровотечений и смерти от всех причин. В связи с этим выбор рациональной фармакотерапии и тактики ведения пациентов с ФП должен осуществляться с учетом полиморбидной патологии, в частности анемии.