Инновации в ведении больных с ревматическими заболеваниями. Межрегиональная научно-практическая конференция «Прогресс ревматологии 2024»

Профессор, д.м.н. Д.Е. Каратеев

Д.м.н. А.В. Смирнов

В поисках гармонии: существует ли универсальный подход к выбору терапии генно-инженерными биологическими препаратами пациенту с аксиальным спондилоартритом

Как отметил руководитель отделения ревматологии, заведующий кафедрой ревматологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М.Ф. Владимирского, руководитель Московского областного ревматологического центра, главный внештатный специалист-ревматолог Министерства здравоохранения Московской области, д.м.н., профессор Дмитрий Евгеньевич КАРАТЕЕВ, на сегодняшний день предоставлено достаточное количество доказательств того, что интерлейкин 17А (ИЛ-17А) занимает центральное место в патогенезе спондилоартритов (СпА)¹. Именно механизмы иммунного воспаления являются причиной того, что СпА, представляющие собой довольно разнообразную группу заболеваний, имеют общие клинические проявления в виде спондилита, энтезита, тендинита и тендовагинита, артрита и синовита, дактилита, а также внескелетные проявления в виде увеита, псориаза и псориазоподобных высыпаний, колита.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, между появлением симптоматики и постановкой диагноза «анкилозирующий спондилит» (АС) в среднем проходит семь лет. Поздняя диагностика СпА прежде всего обусловлена отсутствием настороженности врачей первичного звена в отношении этой группы заболеваний. Именно поэтому Д.Е. Каратеев и соавт. разработали для терапевтов и врачей общей практики алгоритм дифференциальной диагностики боли в спине, который был опубликован в 2021 г. в журнале Opinion Leader.

Согласно критериям Между­народного общества по изучению спондилоартритов 2009 г., аксиальный спондилоартрит (аксСпА) устанавливается на основании верификации сакроилиита с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) или рентгенографии при наличии одного и более признаков СпА (воспалительная боль в спине, артрит, энтезит, увеит, дактилит и др.) либо на основании верификации серопозитивности по HLA-B27 при наличии двух и более признаков СпА².

До настоящего времени остается дискутабельным вопрос о классификации нерентгенологического аксиального спондилоартрита и рентгенологического, или анкилозирующего спондилита, как одного или двух разных заболеваний. По мнению международных экспертов, нерентгенологический аксСпА и рентгенологический (АС) должны рассматриваться как две разные патологии³.

Определенные трудности возникают при диагностике псориатического артрита (ПсА), в том числе псориатического спондилита. Анализ данных немецкого регистра RABBIT продемонстрировал различия между псориатическим спондилитом и АС в сочетании с псориазом в отношении частоты выявления HLA-B27 (14 против 75%), периферических проявлений (88 против 31%), наличия сакроилиита (21 против 70%) и увеита (3,4 против 21,0%)⁴. К сожалению, псориатический спондилит, который может приводить к таким же тяжелым функциональным нарушениям, что и болезнь Бехтерева, недостаточно диагностируется в клинической практике.

В настоящее время разработанная для ревматоидного артрита стратегия лечения до достижения цели (treat-to-target) распространяется практически на все иммуновоспалительные ревматические заболевания. Различие заключается лишь в том, что для оценки активности заболеваний используются разные индексы. Так, согласно алгоритму лечения аксиального и периферического (псориатического) СпА, представленному Международной группой экспертов в 2017 г., активность аксСпА определяется с помощью ASDAS, псориатического артрита – с помощью DAPSA.

Основная цель лечения заключается в достижении ремиссии или низкой активности заболевания. При СпА более точным и часто применяемым понятием является «минимальная активность заболевания».

Коррекция терапии проводится в зависимости от активности заболевания.

Далее профессор Д.Е. Каратеев представил краткий алгоритм лечения больных спондилоартритом, согласно которому стартовой терапией и при аксиальном, и при периферическом поражении являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Больному СпА с преимущественно аксиальным поражением при неэффективности двух НПВП назначаются генно-инженерные биологические препараты (ГИБП) либо таргетные синтетические базисные противовоспалительные препараты (тсБПВП). Лицам со СпА с преимущественно периферическим поражением при неэффективности двух НПВП показаны БПВП (сульфасалазин, метотрексат) и только при их неэффективности – ГИБП, тсБПВП³.

Безусловно, эффективность ГИБП и тсБПВП при разных вариантах и проявлениях СпА неодинакова. Так, при периферическом артрите более эффективны ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО), ингибиторы ИЛ-17А, ингибиторы янус-киназы (JAK). При спондилите высокую эффективность демонстрируют ингибиторы ИЛ-17А и ингибиторы ФНО, при энтезитах и дактилитах – ингибиторы ИЛ-17А, ингибиторы ИЛ-23 и ингибиторы JAK. При псориатическом артрите максимально выраженный эффект отмечается при применении ингибиторов ИЛ-23, ингибиторов ИЛ-17А и ингибиторов JAK.

Таким образом, ингибиторы ИЛ-17А обладают оптимальным профилем суммарной эффективности.

Среди ингибиторов ИЛ-17А наиболее изученным является секукинумаб (препарат Козэнтикс). В двойном слепом рандомизированном исследовании MAXIMISE у 485 биологически наивных пациентов с аксиальными проявлениями ПсА и неадекватным ответом на предшествующую терапию НПВП применение секукинумаба в дозах 300 и 150 мг на 12-й неделе привело к значительному улучшению симптомов и признаков (включая более выраженное снижение интенсивности боли в спине от исходного значения), а также к улучшению функционального статуса по сравнению с приемом плацебо.

При использовании секукинумаба в обеих дозах улучшение индекса ASAS 20 и 40 отмечено уже на четвертой неделе с сохранением эффекта вплоть до 52 недель⁵. В когортных исследованиях на основе анализа данных пациентов с ПсА и АС оценивалась выживаемость (долговременная эффективность) терапии секукинумабом. Согласно данным регистра SERENA, по прошествии пяти лет лечение секукинумабом продолжили 55,7% пациентов с ПсА и 61,1% пациентов с АС⁶.

Одним из важнейших выводов исследований MEASURE было структурно-модифицирующее действие секукинумаба. Так, в исследовании MEASURE 1 более чем у 80% пациентов, получавших лечение секукинумабом в течение двух лет, на протяжении четырех лет не наблюдалось прогрессирования структурных изменений позвоночника (mSASSS < 2 по сравнению с исходным уровнем). Более того, у пациентов с синдесмофитами такая терапия приостанавливала прогрессирование процесса как минимум в течение двух лет⁷.

Секукинумаб продемонстрировал хороший профиль безопасности, при этом более благоприятный, чем ингибиторы ФНО. Согласно результатам рандомизированных клинических исследований и клинической практики (96 054 пациенто-лет воздействия, 21 исследование фаз III и IV), частота развития серьезных инфекций и сердечно-сосудистых событий была низкой и на 100 пациенто-лет составила 1,4 и 0,3 случая при псориазе, 1,9 и 0,4 случая при псориатическом артрите, 1,2 и 0,6 случая при анкилозирующем спондилите⁸. Терапия секукинумабом в реальной клинической практике также показала долгосрочную безопасность – 285,911 пациенто-лет воздействия. Частота значимых нежелательных явлений, таких как воспалительные заболевания кишечника, сердечно-сосудистые события, серьезные инфекции, новообразования, составила 0,3 случая на 100 пациенто-лет.

В исследовании CARIMA установлено, что секукинумаб, улучшая функцию эндотелия, может снижать риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориазом⁹. В другом исследовании продемонстрировано преимущество ингибиторов ИЛ-17А перед ингибиторами ФНО-α и ингибиторами ИЛ-12/23 в отношении уменьшения размера коронарных нестабильных бляшек при псориазе¹⁰.

Установлено, что на фоне терапии секукинумабом у пациентов с аксСпА стабилизируется течение сердечно-сосудистых заболеваний, улучшается сократительная способность миокарда. Это особенно важно, если учитывать, что среди сопутствующих заболеваний у пациентов с АС лидируют сердечно-сосудистые заболевания (47,6%), артериальная гипертензия (43,8%) и дислипидемия (37,7%).

Таким образом, представитель ингибиторов ИЛ-17А секукинумаб может считаться препаратом с хорошим профилем сердечно-сосудистой безопасности. Кроме того, он положительно воздействует на сосуды. Это является одним из значимых факторов, который следует принимать во внимание при выборе терапии пациентам со спондилоартритами.

Лучевая диагностика аксиального спондилоартрита

По словам ведущего научного сотрудника лаборатории инструмен­тальной диагностики Научно-исследо­вательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, д.м.н. Александра Викторовича СМИРНОВА, группа спондилоартритов включает в себя несколько заболеваний, визитной карточкой которых является поражение аксиального скелета. Именно поэтому при подозрении на СпА в первую очередь необходимо сделать обзорный снимок костей таза, чтобы оценить состояние не только крестцово-подвздошных суставов (КПС), но и тазобедренных суставов (ТБС), раннее вовлечение которых в патологический процесс считается неблагоприятным прогностическим признаком для лиц молодого возраста в отношении быстрого развития тяжелого артрита или асептического некроза.

Выявление при рентгенологическом исследовании синдесмофитов хотя бы в одном межпозвонковом сегменте свидетельствует о поздней стадии СпА. По мнению эксперта, наличие субхондрального остеосклероза в КПС у лиц молодого и среднего возраста следует трактовать как хронический сакроилиит, а не как артроз крестцово-подвздошных суставов. В старшей возрастной группе может развиться артроз КПС, однако он не имеет клинической значимости.

Особенностью спондилоартритов является то, что наряду с хроническим воспалением могут протекать дегенеративные процессы. Зачастую сакроилиит КПС четвертой стадии (полный анкилоз) сопровождается изменениями в ТБС в виде сужения суставной щели, образования остеофитов и развития субхондрального склероза. Данные изменения могут интерпретироваться как хронический артрит ТБС с признаками вторичного дегенеративного процесса, что влечет за собой неэффективность лечения.

При рентгенологическом исследовании хронический симфизит может быть расценен как субхондральный остеосклероз. Даже в отсутствие синдесмофитов страдает связочный аппарат позвоночника, возникают различные виды искривлений, например кифотическое искривление шейного отдела позвоночника.

Стандартные рентгенологическое и компьютерно-томографическое исследования позволяют выявлять только структурные изменения, характерные для хронического воспаления. Признаки активного воспаления можно обнаружить с помощью МРТ. При спондилоартритах в подавляющем большинстве случаев активное воспаление в КПС и позвонках локализуется внутрикостно, в проекции связочного аппарата сустава и не выходит за пределы периартикулярных мягких тканей сустава.

При проведении МРТ в Т1-взве­шенном режиме оцениваются структурные изменения в КПС и позвоночнике, к числу которых относятся субхондральный остеосклероз, эрозии суставных поверхностей, костный анкилоз КПС, формирование синдесмофитов на краях позвонков. Следствием хронического воспаления КПС и позвоночника является жировая дистрофия костного мозга, которая характеризуется наличием различных по площади участков с МР-сигналом в Т1-взвешенном режиме. Жировая дистрофия может быть отнесена к специфическим изменениям у лиц молодого и среднего возраста, страдающих заболеваниями из группы спондилоартритов. У лиц пожилого возраста ее следует рассматривать как неспецифический феномен, связанный с развитием возрастных изменений костного мозга.

Активные воспалительные внутрикостные и внутрисуставные изменения выявляются в Т2-взве­шенном режиме. Наличие достоверного активного сакроилиита подтверждается обнаружением отека костного мозга (ОКМ) в субхондральных отделах КПС в режиме STIR T2. Пораженные отеком участки костного мозга всегда располагаются в субхондральных отделах подвздошных костей и крестца.

Таким образом, диагностический алгоритм должен быть следующим. Если на первичный прием к ревматологу приходит молодой пациент с жалобами на боль в нижней части спины, ему необходимо назначить обзорный снимок таза. При выявлении признаков воспаления рекомендуется МРТ в режиме STIR T2 для визуализации ОКМ, который является симптомом активного сакроилиита. Обнаружение ОКМ считается подтверждением активного сакроилиита. Его наличие в сочетании с клиническими проявлениями позволяет поставить диагноз на ранней стадии.

Выявление ОКМ в субхондральных отделах костной ткани значимо не только для постановки диагноза и подтверждения активности воспаления, но и для оценки эффективности проводимой терапии.

Магнитно-резонансная томография позволяет обнаружить воспалительные изменения в телах позвонков, в частности спондилит на стадии ОКМ, раньше появления характерных изменений на стандартной рентгенограмме. Активное воспаление в режиме STIR T2 выглядит как зона повышенной интенсивности МР-сиг­нала разных размеров без четких контуров в области передних или задних углов тел позвонков. Повышенную интенсивность МР-сигнала в области передних углов тел позвонков следует интерпретировать как передний активный спондилит, а в области задних углов тел позвонков – как задний активный спондилит. По мере увеличения длительности заболевания воспалительный отек заменяется участком жировой дистрофии костного мозга, который лучше визуализируется в Т1-взвешенном режиме.

В заключение А.В. Смирнов продемонстрировал эффективность диагностики с помощью МРТ активного воспаления в области грудины и грудино-ключичных суставов у пациента с жалобами на болевой синдром. Проведение МРТ грудины в режиме STIR T2 позволило выявить признаки активного артрита.