Принципы гормональной терапии рака предстательной железы

Лечение РПЖ остается сложной и далеко не решенной задачей, особенно это относится к распространенным его формам, результаты терапии которых малоутешительны и зависят от стадии и степени дифференцировки опухоли, – 10-летняя выживаемость больных с распространенным РПЖ составляет при высокой дифференцировке 50%, а при средней и низкой – 20-30%.

Выбор метода лечения осуществляется по результатам TNM стадирования. Обобщение международного опыта позволило Европейской ассоциации урологов выпустить рекомендации по диагностике и лечению РПЖ. При локализованных формах заболевания (T1–2N0M0) чаще всего используются два основных метода лечения, обеспечивающих сходные отдаленные результаты: радикальная простатэктомия (РПЭ) и лучевая терапия. Методом выбора в лечении местнораспространенного РПЖ (T3N0/+M0) является облучение.

Учитывая гормональную зависимость аденокарциномы предстательной железы, единственным эффективным видом лечебного воздействия при распространенных формах заболевания (T1–4N0/+M1) является гормональная терапия, подразумевающая блокаду андрогенной стимуляции опухоли.

Рекомендации по выбору гормонального метода лечения РПЖ (монотерапия и в комбинации) следующие:

• стадия Т1а – гормональная терапия не рекомендуется;
• стадия Т1b-Т2b: гормональная терапия рекомендована пациентам, имеющим противопоказания для радикального лечения,
  • комбинированное лечение (гормональная терапия и оперативное лечение или лучевая терапия) – преимуществ не выявлено;
• стадия Т3-Т4: гормональная терапия (основной метод) – рекомендуется пациентам с T3-T4, имеющим симптомы и опухоль большой распространенности, высокий уровень ПСА (> 25 нг/мл),
  • комбинированное лечение (лучевая терапия плюс гормональная терапия – имеет преимущества по сравнению только с лучевой терапией, неоадъювантная гормональная терапия плюс радикальная простатэктомия – преимущества не доказаны);
• стадия N+M0: гормональная терапия – стандартный вид лечения,
  • комбинированное лечение не является стандартным видом лечения;
• стадия M+: гормональная терапия – стандартный вид лечения, включая пациентов с симптомами,
  • комбинированное лечение не рекомендуется.

Как видно из представленных выше рекомендаций Европейской ассоциации урологов, гормональная монотерапия является стандартным видом лечения местнораспространенного и метастатического РПЖ. Андроген-супрессивная терапия является краеугольным камнем лечения поздних стадий РПЖ. В 1941 г. Huggins C. и Hodges C.V. (2) первыми отметили благотворное влияние кастрации и введения эстрогенов у больных с метастатическим РПЖ. Именно они выявили стимулирующее действие андрогенов на рост клеток РПЖ. Это послужило толчком к разработке различных методов гормонотерапии данного заболевания, приводящей к прекращению выработки андрогенов путем кастрации (медикаментозной или хирургической) и/или нарушающей их связывание с рецепторами в опухоли за счет применения антиандрогенов.

Основными видами гормональной терапии РПЖ в настоящее время являются:

• хирургическая кастрация (двусторонняя орхидэктомия);
• медикаментозная кастрация (агонисты релизинг-гормона лютеинизирующего гормона – ЛГРГ);
• максимальная андрогенная блокада (МАБ);
• монотерапия антиандрогенами;
• эстрогенотерапия.

Хирургическая кастрация на протяжении многих лет являлась классическим примером гормональной монотерапии распространенного РПЖ. Не потеряла она своего значения и в наши дни. Билатеральная орхиэктомия снижает уровень сывороточного тестостерона на 95% в течение 3 мес. Данный вид лечения имеет низкую себестоимость, однако вызывает серьезную психологическую травму для пациента.

Появление нового класса лекарств – агонистов ЛГРГ – позволило улучшить качество жизни больных РПЖ без ущерба клинической эффективности лечения. Первое упоминание о фармакологической кастрации с использованием ЛГРГ у больных РПЖ датируется 1982 г. Barreca T. и соавт. установили, что эндогенный гонадолиберин синтезируется в гипоталамусе, секретируется порционно и воздействует на переднюю долю гипофиза, стимулируя продукцию лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. В ответ из гипофиза высвобождается лютеинизирующий гормон, который в свою очередь стимулирует синтез тестостерона в яичках. Длительное лечение синтетическими аналогами ЛГРГ вызывает супрессию физиологического процесса синтеза эндогенного гонадолиберина и снижает чувствительность его рецепторов в гипофизе, что приводит к поддержанию кастрационного уровня тестостерона в течение 3 недель (3). Сегодня аналоги ЛГРГ, такие как лейпрорелин, госерелин, диферелин, бусерелин и трипторелин, в режиме монотерапии применяются или в виде короткого (3 мес.) курса для определения эффективности кастрации и необходимости орхиэктомии, или в качестве самостоятельной терапии. На фоне применения аналогов ЛГРГ показатели тестостерона снижаются до посткастрационных значений, в связи с чем для обозначения этого вида лечения оправдан термин «медикаментозная кастрация». Одновременно агонисты ЛГРГ не влияют на образование тестостерона надпочечниками.

Многочисленными исследованиями доказана аналогичность клинического эффекта хирургической и медикаментозной кастрации. В то же время в первые недели применения агонистов ЛГРГ может наблюдаться обострение процесса и усиление боли у 10-30% больных с местнораспространенным или метастатическим РПЖ (так называемый феномен вспышки), возникающий из-за временного увеличения уровня ЛГ и вторично-обусловленного подъема уровня сывороточного тестостерона. В эти же сроки отмечается нарастание показателей ПСА и простатической фракции кислой фосфатазы.

Лейпрорелина ацетат (Люкрин депо^®) – один из наиболее часто используемых агонистов ЛГРГ. Это хорошо изученный препарат, появившийся на фармацевтическом рынке в 1984 г. (4). С течением времени разрабатывались новые формы (депо) и дозировки (1; 3,75; 7,5 мг) лейпрорелина, что нашло свое отражение в лечебных протоколах разных лет. В настоящее время в России зарегистрирован Люкрин депо^® 3,75 мг. Данный препарат производится во флаконах в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутримышечного или подкожного введения. В одном флаконе содержится 3,75 мг лейпрорелина ацетата.

Действующее вещество находится внутри биодеградирующих липофильных синтетических полимерных микросфер. После парентерального введения препарата постепенно происходит распад микросфер и высвобождение лейпрорелина, что обусловливает пролонгированное действие препарата Люкрин депо^®. Препарат вводится 1 раз в 4 недели, что предоставляет дополнительное удобство для больных.

Биодоступность Люкрин депо^® при подкожном и внутримышечном введении одинакова и составляет 98% у мужчин. Высвобождение белкового препарата из депо происходит в течение 1 мес. (4). Сразу после инъекции отмечается резкое увеличение концентрации лейпрорелина в сыворотке крови с достижением среднего пикового значения, составляющего 13,1-54,5 нг/мл в зависимости от дозы препарата в течение 1-3 ч. Так, при введении дозы 3,75 мг среднее пиковое значение составило 13,09 ± 6,16 нг/мл. В дальнейшем средняя концентрация препарата снижается и выходит на плато (0,49-1,99 нг/мл, для дозы 3,75 мг – 0,42 ± 0,09 нг/мл). Постепенное выделение пептида из микросфер поддерживает его сывороточную концентрацию на данном уровне в течение 5 нед. Лейпрорелин подвергается метаболической деградации пептидазами до более коротких неактивных полипептидных цепочек, которые выводятся почками (5, 6). После его введения регистрируется повышение концентраций ЛГ и ФСГ, за которым следует увеличение уровней тестостерона и дигидротестостерона. Повышенная концентрация ЛГ в сыворотке крови сохраняется в течение двух часов и начинает снижаться на вторые сутки после инъекции, достигая субнормальных значений через 1 нед. Уровень сывороточного тестостерона возрастает в течение 1 нед. с последующим постепенным снижением до кастрационного уровня в течение 3-4 нед. В этот период у пациентов с костными метастазами РПЖ может отмечаться усиление болей. В дальнейшем концентрация тестостерона < 1,2 нг/мл сохраняется в течение по крайней мере 28 дней (7).

МАБ до недавнего времени, да и сейчас, многими специалистами рассматривается в качестве стандарта терапии первой линии местнораспространенного и метастатического РПЖ, причем принципиально неважно, какой вид кастрации (хирургический или медикаментозный) используется в комбинации с антиандрогенами. В то же время Crawford и соавт. обобщили данные 22 исследований, свидетельствующих, что только в трех из них МАБ оказался достоверно эффективнее хирургической или медикаментозной кастрации по времени до прогрессии и выживаемости (8). Однако мета-анализ 22 сравнительных исследований МАБ не смог подтвердить преимуществ максимальной блокады андрогенов по сравнению с кастрацией (PCTCG, 1995).

Более поздний мета-анализ уже 27 исследований, выполненный этой же группой, показал достоверное увеличение выживаемости при использовании нестероидных антиандрогенов в качестве компонента МАБ по сравнению с кастрацией (PCTCG, 2000).

С учетом противоречивости опубликованных данных и высокой стоимости МАБ можно заключить, что данный вид лечения не показан всем без исключения больным распространенным РПЖ, а должен назначаться по специальным показаниям у пациентов с неблагоприятным прогнозом, в частности при повышении уровня ДГТ после кастрации, что наблюдается в 20-25% случаев.

Монотерапия «чистыми» (нестероидными) антиандрогенами, такими как Флутамид, Касадекс, обеспечивающими блокаду андрогенного влияния только на уровне предстательной железы, сопровождается повышением уровней ЛГРГ, ЛГ и тестостерона сыворотки крови. Однако стероидные антиандрогены (ципротерон-ацетат) обладают центральным гонадотропным действием (супрессия ЛГРГ, ЛГ) и периферическим эффектом (блокада ДГТ на рецепторном уровне). Монотерапия антиандрогенами при местнораспространенном (M0) РПЖ в последнее время становится предметом все большего интереса в первую очередь с позиций сохранения качества жизни у сексуально активных пациентов.

Мнения об эффективности монотерапии противоречивы. В одних исследованиях (Boccon-Gibord et al., 1994) отсутствуют достоверные различия по выживаемости среди пациентов, леченных Флутамидом и кастрацией. В других – зарегистрировано достоверное преимущество медикаментозной кастрации по сравнению с монотерапией ципротерон-ацетатом по показателям времени до прогрессирования и выживаемости. В то же время сравнительное исследование монотерапии Флутамидом и ципротерон-ацетатом, проведенное по протоколу EORTC (1997), продемонстрировало, что при практически одинаковой клинической эффективности лечение стероидным антиандрогеном сопровождалось меньшей частотой пробочных эффектов (гинекомастия, тошнота, нарушение функции печени, диарея).

Напротив, тромботические осложнения в большей степени ассоциировались с применением ципротерон-ацетата. На большой группе больных местнораспространенным РПЖ M0 продемонстрировали, что результаты монотерапии бикалутамидом (150 мг/сут) достоверно не отличались от кастрации по общей выживаемости и времени до наступления прогрессии. В то же время у больных с M1 кастрация обладала некоторыми преимуществами. Последние данные показывают достоверное снижение на 46% риска прогрессии местнораспространенного РПЖ на фоне монотерапии бикалютамидом 150 мг по сравнению с плацебо.

Значение эстрогенотерапии на протяжении последних лет постоянно снижается, что связано с высокой частотой сердечно-сосудистых и тромботических осложнений. Сегодня о ее применении можно говорить лишь в отдельных случаях как об ограниченно возможной терапии второй линии лечения распространенного РПЖ.

Отдельно необходимо остановиться на интермиттирующей гормональной терапии, которая становится в настоящее время все более популярной и позволяет в ряде случаев успешно контролировать развитие болезни. Сегодня не существует однозначных рекомендаций по применению прерывистого лечения. Период первого курса терапии (обычно 30-40 недель) должен обеспечить максимальный контроль над опухолью, по достижении которого терапия может быть приостановлена. При правильном применении метода и отборе больных удается провести несколько курсов интермиттирующей терапии с периодами между ними в 6-12 месяцев. Однако влияние подобного лечения на выживаемость не может считаться доказанной. Кроме того, остается неясным вопрос о том, какими критериями надо пользоваться для выбора оптимального времени для возобновления гормональной терапии. Очевидно, что порог ПСА в 4,0 нг/мл в данном случае не приемлем.

Гормональная терапия может применяться и при комбинированном лечении РПЖ. В своей практике мы наиболее часто применяем комбинации:

• неоадъювантная гормональная терапия в режиме МАБ или монотерапии антиандрогенами продолжительностью 3-6 месяцев, затем радикальная простатэктомия или лучевая терапия;
• курс лучевой терапии на фоне продолжающейся гормональной терапии;
• адъювантная гормональная терапия после простатэктомии или лучевой терапии до стойкой «маркерной» стабилизации процесса, длительность которой определяется индивидуально, но не менее 3-6 месяцев после операции или облучения.

Подобная тактика имеет следующее обоснование:

• у 80% пациентов с РПЖ обнаруживается ответ на гормональную терапию;
• неоадъювантная гормональная терапия увеличивает время до прогрессирования и уменьшает частоту возникновения метастазов. Ее влияние на общую выживаемость еще не доказано. Кроме того, известно, что одна и та же доза облучения оказывается эффективнее при небольшой массе опухоли, что достигается неоадъювантной гормонотерапией. Некоторые авторы рекомендуют более длительные сроки (8 месяцев) предварительного гормонального лечения;
• адъювантная гормонотерапия после облучения приводит к увеличению длительности периода до прогрессии и общей выживаемости (исследования 8531 RTOG и EORTC).

Таким образом, в заключение можно сделать выводы, что на современном этапе РПЖ является не только важной медицинской, но большой социальной проблемой мирового значения, о чем говорит общая демографическая ситуация и увеличение популяции пожилых мужчин в мире и нашей стране. Гормональная терапия остается стандартным методом лечения местнораспространенного и метастатического РПЖ. При метастатическом раке гормональная терапия четко показывает улучшение качества жизни, но не влияет на выживаемость. У пациентов с высокой степенью риска, получающих лучевую терапию, отмечено улучшение показателей выживаемости. Однако роль и польза гормональной терапии при биохимическом рецидиве еще не доказана.