Современные возможности медикаментозного лечения распространенного рака почки

Таблица 1. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) вне зависимости от группы риска MSKCC на терапии сорафенибом

Таблица 2. Рекомендации к применению препарата, NCCN (США)

В мире выявляют ПКР более чем у 200000 человек ежегодно. ПКР составляет 2-3% в структуре онкологических заболеваний в целом. В странах Евросоюза в 2006 г. выявлено 63000 новых случаев ПКР, 26000 больных с данным заболеванием умерли.

У 25-30% больных первично выявляется рак почки, у 20-30% после выполненного хирургического лечения развивается метастатический процесс. Показатели выживаемости больных диссеминированным ПКР также разочаровывают: медиана общей выживаемости и 5-летняя выживаемость, как правило, не превышают 10-13 месяцев и 5%, соответственно (2).

Различные цитотоксические и гормональные препараты, так же как и их сочетание, оказались малоэффективными, а общие принципы химиотерапии, которые используются при лечении опухолей других локализаций, неприменимыми при ПКР.

Основными методами лечения распространенного ПКР являются:

• химиотерапия – суммарный ответ на цитостатики 0-6%, по данным рекомендаций EAU, химиотерапия в монорежиме у больных с метастатическим ПКР не является эффективной (СР-В); гормональная терапия (антиэстрогены и прогестины) – суммарный ответ не превышает 0-5%;
• хирургическое удаление метастатических очагов возможно лишь при солитарных и единичных очагах и при хорошем общем статусе больного;
• лучевая терапия используется только у больных ПКР с нерезектабельными метастазами в головной мозг или костными метастазами, не отвечающими на другие консервативные методы лечения. Лучевая терапия костных метастазов позволяет значительно снизить болевой синдром и улучшить качество жизни больных (3);
• иммунотерапия – на протяжении двух последних десятилетий неспецифическая иммунотерапия прочно занимала ведущие позиции в лечении метастатического ПКР. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения препаратов интерферона-a (ИНФ-a) и интерлейкина-2, как в монорежиме (в настоящее время ИНФ-a больше не является стандартом первой линии терапии при метастатическом ПКР (EAU, 2009) или в сочетании друг с другом, так и в комбинации с различными химио- и гормонопрепаратами. Суммарный ответ на иммунотерапию колеблется от 10% до 20%, при этом эффект лечения нестойкий, ремиссии непродолжительные, а частота побочных реакций остается высокой. По данным ряда исследователей, иммунотерапия цитокинами эффективна не более чем у 20% больных (4);
• симптоматическая терапия;
• таргетная терапия.

Последние достижения молекулярной биологии позволили разработать несколько новых препаратов для лечения метастатического ПКР. В основе таргетной терапии – воздействие на ангиогенез опухоли, так как рост и прогрессия опухоли определяется двумя процессами: пролиферацией и, соответственно, ангиогенезом, с увеличением потребности быстро размножающихся клеток. Особенностями таргетной терапии являются: воздействие на «мишень», предсказанность эффекта, меньшая токсичность.

ПКР встречается в виде двух форм – наследственной и ненаследственной (спорадической). Возникновение спорадического ПКР в 65% связано с биаллельной инактивацией опухоль-супрессорного гена von Hippel–Lindau (VHL) посредством делеции, мутации или метилирования (5).

Гиперэкспрессия факторов роста и их рецепторов, возникающая в результате инактивации опухоль-супрессорного VHL гена, является важнейшим механизмом активации ангиогенеза в опухолевой ткани и представляет собой потенциальную терапевтическую цель при распространенном ПКР (5, 6).

В условиях нормоксии a-субъ­единица фактора, индуцированного гипоксией (HIF-a – Hypoxia-Inducible Factor-a), связывается с белком – продуктом гена VHL, который стимулирует разрушение HIF-a по протеосомному пути. При мутации гена VHL HIF-a аккумулируется и активизирует транскрипцию элементов, индуцированных гипоксией, приводит к гиперэкспрессии сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor), тромбоцитарного фактора роста (PDGF – Platelet-Derived Growth Factor) и трансформирующего фактора роста a и b (TGF-a и b-transforming growth factor), которые активируют расположенные вблизи опухолевой ткани клетки эндотелия для построения новой сосудистой сети. Рост сосудов приводит к увеличению поступления в опухолевую ткань кислорода и питательных веществ, что позволяет опухоли развиваться и дальше.

Прогресс в понимании молекулярной биологии привел к открытию новых препаратов для лечения метастатического ПКР, относящихся к группе ингибиторов ангиогенеза: сорафениб (Нексавар), сунитиниб (Сутент), темсиролимус (Торисел), бевацизумаб (Авастин) в комбинации с ИФН-a. Основным патогенетическим механизмом всех этих препаратов является антиангиогенный эффект, направленный на предотвращение неоангиогенеза опухоли.

Сорафениб (Нексавар) – пер­оральный мультикиназный ингибитор с активностью, направленной на Raf-1, B-raf, VEGFR-2, PDGFR, FLT-3 и с-Kit.

В декабре 2005 г. сорафениб (Нексавар^Ò) был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США как системный препарат выбора для лечения почечноклеточного метастатического рака (RCC).

Эффективность сорафениба изучалась в двух проспективных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследованиях. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании II фазы у 202 пациентов с метастатическим раком почки было отмечено отсутствие прогрессирования процесса у 50% больных, получавших сорафениб и у 18% из группы плацебо (р = 0,0077). Медиана времени до прогрессирования составила 24 и 6 недель соответственно (р = 0,0087).

В мультицентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы (TARGET), включившем 903 пациента с распространенным почечноклеточным раком, было показано, что терапия сорафенибом приводит к статистически достоверному увеличению среднего периода до прогрессирования по сравнению с плацебо: 5,5 и 2,8 мес. соответственно (р < 0,001). Суммарный объективный ответ (полные регрессии плюс частичные регрессии плюс стабилизация процесса) наблюдался у 84% больных в группе сорафениба и у 55% в группе плацебо. Средняя продолжительность жизни была больше в группе сорафениба (р = 0,02).

Исследование III фазы, сравнивающее сорафениб после неуспешной иммунотерапии, показало 3-месячное увеличение беспрогрессивной выживаемости при использовании сорафениба (7). Выживаемость увеличивалась и у больных, получавших сначала плацебо, а затем сорафениб (8). Все эти исследования проводились среди больных, соответствующих определенным критериям включения (светлоклеточный рак, отсутствие метастазов в головной мозг и т.д.).

В связи с этим несомненный интерес представляет исследование ARCCS (Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib), в которое вошли больные светлоклеточным и не светлоклеточным раком почки, с метастазами в головной мозг, пожилого возраста, ранее получавшие таргетную терапию (9). Лечение сорафенибом 400 мг 2 раза в день проводилось до прогрессирования. Оценены результаты у 1871 пациента (N аm ARCCS), из которых сорафениб в первой линии терапии получали 935 больных. Полный эффект отмечен у 1 больного, частичный – у 67 (4%), стабилизация процесса – у 1500 (80%), прогрессирование – у 303 (16%). При анализе полученных данных оказалось, что эффективность лечения, частота развития нежелательных эффектов не зависели от гистологического варианта, наличия метастазов в головной мозг, возраста больных, предшествующего лечения.

Полученные данные могут свидетельствовать о прорыве, совершенном в области системного лечения распространенного рака почки у «неподходящих» больных. Сделаны выводы о необходимости продолжения исследований по применению таргетной терапии у самых разных категорий больных метастатическим раком почки, эффективности сорафениба (Нексавара^Ò) в первой линии терапии. Продолжаются перспективные исследования, направленные на определение последовательности применения разных таргетных препаратов, изучение комбинации сорафениба и авастина (BeST), роль сорафениба в адъювантном лечении рака почки (ASSURE, SORCE).

Сорафениб (Нексавар) может быть рекомендован в качестве первой линии терапии больным неоперабельным местно распространенным и диссеминированным раком почки групп хорошего и умеренного прогноза MSKCC. Для него характерен удовлетворительный профиль толерантности; проявления токсичности терапии, как правило, имеют I и II степень тяжести и легко контролируются.

Нексавар обеспечил достоверное улучшение выживаемости без прогрессирования вне зависимости от группы риска MSKCC (таблица 1).

После всех проведенных исследований, согласно выводам NCCN (National Comprehensive Cancer Network^Ò, США), Сорафениб (Нексавар^Ò) в первой линии терапии рекомендован больным светлоклеточным раком почки (хороший и умеренный прогноз, больные с метастазами в головной мозг, пожилой возраст), а также при не светлоклеточном раке, во второй линии терапии – после цитокинов или других ингибиторов тирозинкиназы (таблица 2) (10).

Комбинация препаратов рекомендована к применению NCCN (США).

В настоящее время сорафениб одобрен в странах Европы, США. В России Нексавар^Ò зарегистрирован в 2007 г. также для лечения метастатического почечноклеточного рака. Рекомендуемые дозы для лечения – 400 мг 2 раза в день перорально.

Сунитиниб (Сутент) – ингибитор оксиндол тирозинкиназы. Селективно подавляет PDGRF, VEGRF, KIT,FLT. Исследование II фазы с использованием сунитиниба в качестве второй линии терапии у пациентов с метастатическим ПКР показали частичный ответ на лечение, равный 34-40%, и стабилизацию более 3 месяцев у 27-29% пациентов (11). Также препарат используется в качестве первой линии терапии и показал большую эффективность по сравнению с ИНФ-a.

Бевацизумаб (Авастин): представляет собой гуманизированные АТ, связывающие формы VEGF-A. В режиме 10 мг/кг массы тела каждые 2 недели показал большую беспрогрессивную выживаемость по сравнению с плацебо (12).

Последнее двойное слепое исследование III фазы (n = 649) сравнивало комбинацию бевацизумаба и ИНФ-a с ИНФ-a в монотерапии, медиана общего ответа составила 31% в первой группе по сравнению с 13% во второй (13).

Ингибиторы mTOR – новый класс таргетных препаратов для лечения метастатического ПКР, препарат селективно ингибирует фермент m-TOR-киназу. Это приводит к снижению VEGRF и HIF, как следствие происходит торможение ангиогенеза. Пациенты с метастатическим ПКР высокой категории риска были рандомизированы для приема темзиролимуса или ИНФ-a в монотерапии или в комбинации. В группе, получавшей темзиролимус, общая выживаемость составила 10,9 мес. в сравнении с 7,3 в группе ИНФ-a. Тем не менее в группе, получавшей сочетание темзиролимус + ИНФ-a, общая выживаемость существенно не увеличилась (14).

Одной из особенностей таргетной терапии является отсутствие перекрестной резистентности между препаратами. Смена препарата (последовательная терапия) может вызвать стабилизацию процесса, т.е. может быть получен дополнительный эффект от последовательного назначения таргетных препаратов. Сорафениб, например, показал клинический эффект у больных, резистентных к сунитинибу и бевацизумабу. Для определения последовательности необходимы дополнительные исследования.

Таким образом, проведенные за последнее десятилетие рандомизированные и ретроспективные исследования, а также глубокий анализ их результатов уже позволили ответить на ряд важных вопросов относительно предпочтительности того или иного терапевтического режима, значения прогностической модели и места хирургического метода при диссеминированном ПКР. Понимание механизмов канцерогенеза, лежащих в основе данного заболевания, открывает более широкие перспективы для лекарственного лечения ПКР. В настоящее время продолжается изучение роли новых препаратов, а также использования различных комбинаций.