Прогнозирование и профилактика рака тела матки у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия в пременопаузальном возрасте

Проблема диагностики и лечения ГПЭ у больных пременопаузального возраста не теряет своей актуальности прежде всего в связи с необходимостью профилактики рака эндометрия, которая обусловлена неуклонным ростом заболеваемости раком тела матки [2, 11, 15].

Однако до настоящего времени вопрос о риске развития злокачественной трансформации гиперплазированного эндометрия остается открытым. Степень риска малигнизации различных вариантов ГПЭ определяется морфологическим состоянием эндометрия, однако нет четких критериев оценки степени атипических изменений и прогнозирования рака эндометрия.

Благодаря современному уровню развития молекулярной медицины был достигнут значительный прогресс в исследовании особенностей экспрессии генов, задействованных при патологических процессах эндометрия и в онкогенезе.

Понимание ключевых молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез ГПЭ, способствует формированию критериев для создания эффективной модели прогнозирования онкопатологии эндометрия, а также выявлению мишеней для целенаправленного фармакологического воздействия на патологически измененные клетки с целью профилактики рецидивирования гиперплазии и онкотрансформации.

Очевидно, что внедрение в клиническую практику обследования пациенток с ГПЭ иммуногистохимических методов исследования биоптатов позволит существенно повысить точность диагностики, эффективность прогнозирования онкопатологии и оптимизировать лечение.

Взгляды на лечение ГПЭ довольно разноречивы. Основной аспект проблемы заключается в выборе оптимального метода терапии. Предлагаемые варианты лечения гиперплазии эндометрия весьма разнообразны –  от выскабливания слизистой полости матки c последующим динамическим наблюдением до пангистерэктомии.

Перспективным направлением в решении указанных проблем является объективное формирование групп онкологического риска.

Изучение индивидуального прогнозирования течения заболевания у пациенток с ГПЭ на современном этапе приобретает все большее значение в связи с необходимостью составления на базе научно обоснованного прогноза рационального и дифференцированного плана лечения, а также проведения диспансерного наблюдения.

В связи с вышеизложенным мы провели исследование, целью которого явилась разработка патогенетически обоснованного подхода к формированию групп повышенного онкологического риска у больных с патологическими процессами эндометрия в репродуктивном возрасте для выработки тактики ведения пациенток.

В исследование были включены 147 больных пременопаузального возраста (с 45 лет до менопаузы), направленных в гинекологический стационар. Средний возраст больных составил 48,8 ± 4,1 лет. Критериями включения в исследование явились пременопаузальный возраст и морфологически верифицированные случаи патологических процессов эндометрия: простая гиперплазия эндометрия без атипии; комплексная гиперплазия эндометрия без атипии; комплексная гиперплазия эндометрия с атипией и рак эндометрия. Критерии исключения – тяжелая экстрагенитальная патология (декомпенсированные сердечно-сосудистые заболевания, тяжелый сахарный диабет, почечно-печеночная недостаточность, острый тромбофлебит) и злокачественные процессы (кроме рака эндометрия).

Основными показаниями для госпитализации больных явились: ГПЭ по данным УЗИ – 97 (66,0%), мено- и метроррагии – 40 (27,2%), миома и/или аденомиоз – 35 (23,8%) случаев.

После гистологического исследования состояния эндометрия все обследованные пациентки были разделены на 5 групп в зависимости от морфологического заключения. Первую группу составили 23 женщины без морфологических признаков патологии эндометрия (перенесшие гистерэктомию по поводу миомы матки или подвергшиеся гистероскопии и РДВ в связи с подозрением на патологический процесс эндометрия). Вторая группа – 37 пациенток с простой гиперплазией эндометрия без атипии. Третья группа – 32 женщины с комплексной гиперплазией эндометрия без атипии. Четвертая группа – 34 больных с комплексной гиперплазией эндометрия с атипией. Пятая группа – 21 пациентка с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия.

При поступлении больных в гинекологическое отделение изучались данные анамнеза с регистрацией всех сведений в разработанной индивидуальной карте обследования. В работе использовались общеклинические методы обследования больных.

Морфологическое исследование макропрепаратов из тканей, удаленных в ходе операции, проводили на кафедре патологической анатомии Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (зав. кафедрой – д. м. н., профессор В.С. Пауков) и в патологоанатомическом отделении ГКБ № 40 (зав. отделением – М.А. Карлова). Морфологическое и иммуногистохимическое исследования биомолекулярных маркеров с использованием высокоспецифичных антител проводили под руководством д. м. н., профессора Е.А. Коган.

С целью выявления клинико-анамнестических особенностей, характеризующих разные виды патологического процесса эндометрия, провели тщательный анализ полученных клинических показателей у пациенток в сравниваемых группах. Для всех клинико-анамнестических факторов был рассчитан показатель относительного риска (ОР) развития рака эндометрия, который представляет собой показатель отношения частоты рака эндометрия среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся определенному воздействию факторов риска, и показывает силу связи между воздействием и заболеванием. На основании показателей ОР выделены основные факторы риска малигнизации патологических процессов эндометрия, которые были выбраны согласно следующим критериям: высокий показатель ОР (больше 1) и доверительный интервал 95% (p < 0,05).

Анализ наследственной отягощенности пациенток выявил значительное повышение предрасположенности к опухолевым процессам у больных с комплексной гиперплазией эндометрия с атипией – 14 (41,2%) случаев – и раком эндометрия – 15 (71,4%) – по сравнению с пациентками 1-й группы – 2 (8,7%) случая (р < 0,05). Заслуживает внимания тот факт, что в 5-й группе больных у родственников по материнской линии преобладали именно злокачественные опухоли репродуктивной системы: рак эндометрия – в 4 (19,0%) случаях; рак яичников – в 2 (9,5%) случаях, в то время как у родственниц женщин 1-й группы рак эндометрия и рак яичников не встречались. Наибольший показатель ОР оказался у больных 4-й (ОР 7,35) и 5-й (ОР 26,3) групп, а наиболее низкий – в 1-й (ОР 2,03) группе (р < 0,05). Согласно мнению многих исследователей [11, 15], опухоли половой системы и опухоли экстрагенитальной локализации у ближайших родственниц встречаются у четверти пациенток с патологией эндометрия.

Показатели ОР инфекционных заболеваний, перенесенных пациентками в детстве, не позволили выявить статистически значимые факторы риска развития рака эндометрия (р > 0,05).

При изучении соматических заболеваний выявлено, что наиболее часто встречающейся сопутствующей патологией является гипертоническая болезнь – 30 случаев (20,4%), частота которой возрастает от 1-й группы – 1 (4,3%) случай – к 5-й группе – 8 (38,1%) случаев. Аналогичная тенденция к увеличению частоты отмечена для сахарного диабета (1 и 2 типа) – 17 (11,6%) случаев: в 1-й группе – 0 (0%), во 2-й группе – 3 (8,1%), в 3-й группе – 3 (9,4%), в 4-й группе – 6 (17,6%), в 5-й – 5 (23,8%) случаев (р < 0,05). Из основных экстрагенитальных заболеваний у обследованных больных наиболее высокие уровни относительного риска имели место при гипертонической болезни (ОР 13,5) и сахарном диабете (ОР 6,88), что обусловило их выбор в качестве клинически значимых факторов риска развития рака эндометрия.

При исследовании частоты ожирения отмечена стойкая тенденция к ее увеличению от 1-й – 4 (17,4%) случая – к 5-й группе – 18 (85,7%) случаев, показатель ОР также оказался наиболее высоким у больных 5-й группы и составил 9,59 (р < 0,05).

Закономерное снижение уровня обменных процессов в пременопаузальном возрасте происходит на фоне неизменяющегося пищевого поведения, что приводит к увеличению индекса массы тела и возможному появлению признаков перименопаузального метаболического синдрома. Согласно данным ряда авторов, при незначительном ожирении относительный риск развития рака эндометрия возрастает примерно в 2 раза, а при выраженной форме увеличивается примерно в 10 раз [3, 4, 5].

Следует отметить, что триада «сахарный диабет, гипертоническая болезнь, ожирение» как фактор риска возникновения гиперпластических и злокачественных процессов эндометрия отмечена многими исследователями [4, 10, 12].

Полученные нами результаты совпадают с мнением большинства исследователей, свидетельствующих, что высокую частоту эндокринно-обменных нарушений следует рассматривать как патогенетическую основу возникновения ГПЭ и рака эндометрия в пременопаузе.

Пременопаузальный возраст характеризуется постепенным физиологическим снижением фертильности вследствие угасания циклического функционирования гонад. Низкий уровень прогестерона, обусловленный ановуляцией, а также относительная гиперэстрогения являются физиологической особенностью перименопаузального периода, в связи с чем женщины данного возрастного периода находятся в группе риска по возникновению и прогрессированию гормон-чувствительных заболеваний матки и в первую очередь ГПЭ. Согласно мнению И.Б. Антоновой (1999), пременопаузальный период требует «прецизионного диагностического сопровождения», поскольку возможны нарушения естественных механизмов возрастной перестройки нейроэндокринной системы женщины, что, в свою очередь, может привести к возникновению рака эндометрия [3].

Возраст наступления менархе у обследованных пациенток в группах статистически значимых отличий не имел, что подтвердилось незначимым показателем ОР (р > 0,05).

При изучении репродуктивного анамнеза выявлена высокая частота бесплодия в анамнезе у пациенток с атипической гиперплазией и раком тела матки – 13 (38,2%) и 14 (66,7%) соответственно. Количество абортов в группах статистически не различалось (р > 0,05). Расчет ОР позволил выделить бесплодие в качестве клинически значимого фактора риска в развитии рака эндометрия: в 5-й группе – 21, а в 1-й группе – 1,64 (р > 0,05), что подтверждается данными, полученными другими исследователями, о связи между бесплодием, ановуляцией и риском развития рака эндометрия [2].

Анализ клинической картины выявил, что в большинстве наблюдений имело место сочетание двух и более клинических симптомов. Жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, снижение трудоспособности отмечали 7 (33,3%) пациенток 5-й группы и 6 (26,1%) больных 1-й группы. Психоэмоциональные нарушения проявлялись у 9 (42,9%) пациенток 5-й группы и у 9 (39,1%) женщин 1-й группы. Мено-, метроррагия отмечены у 9 (42,9%) женщин 5-й группы, у 14 (41,2%) больных 4-й группы, у 13 (40,6%) 3-й группы, у 13 (35,1%) 2-й группы и у 7 (30,4%) женщин 1-й группы (р > 0,05). Однако не удалось выявить строго специфической клинической картины, характерной для гиперпластических процессов и рака эндометрия. Показатели ОР развития рака эндометрия также не позволили выявить клинически значимые факторы риска среди клинической симптоматики. При этом мы также не выявили патогномоничных клинических проявлений ГПЭ и не обнаружили связи между морфотипом заболевания и выраженностью его клинических проявлений.

Однотипность симптомов при различной гинекологической патологии позволяет утверждать, что клинические данные, полученные при физикальном обследовании больных с ГПЭ, являются малоспецифичными в отношении гиперплазии эндометрия, поэтому ведущими в установлении предварительного клинического диагноза служат результаты трансвагинального УЗИ, которое обладает значительной информативностью в определении состояния эндометрия – 92–96%.

УЗИ с ЦДК при раке эндометрия позволило выявить резкое повышение скорости кровотока в аркуатных артериях (V_max = 0,35 ± 0,07 м/сек, V_min = 0,17 ± 0,1 м/сек). Индекс резистентности (IR) также статистически значимо отличался только при раке эндометрия (0,3 ± 0,04) по сравнению с аналогичным показателем у больных первой группы (0,57 ± 0,44). При оценке интенсивности кровотока статистически значимым фактором оказался выраженный кровоток при раке эндометрия – у 16 (47,1%) больных, что подтвердилось высоким показателем ОР – 440 – по сравнению с ОР 1-й группы – 1,94 (р < 0,05). По данным В.М. Пашкова (2004), УЗИ с ЦДК в сложной клинической ситуации позволяет заподозрить рак эндометрия благодаря обнаружению зон неоваскуляризации в проекции срединного М-эхо, а также уменьшению сосудистого сопротивления в базальных артериях менее 0,4 [12].

Рецидивирование гиперпластического процесса в анамнезе наиболее часто отмечалось у больных 5-й группы – 9 (42,9%) – по сравнению с данным показателем у женщин 1-й группы – 1 (2,7%) (р < 0,05). Способность к рецидивированию, вероятно, свидетельствует о высоком потенциале пролиферативного роста патологического эндометрия. Показатель ОР (рецидивирование) в 5-й группе составил 16,5, а в 1-й группе – 0,61 (р < 0,05), что подтверждает правильность выбора рецидивирования в качестве клинически значимого фактора риска развития рака эндометрия. О рецидивировании гиперпластического процесса эндометрия в пременопаузальном возрасте после гормональной терапии и дальнейшей онкотрансформации свидетельствуют работы многочисленных авторов [6, 15, 21].

У пациенток в пременопаузальном возрасте помимо гормонального дисбаланса развивается и другая гинекологическая и соматическая патология, которая, в свою очередь, может индуцировать возникновение и прогрессирование ГПЭ.

При обследовании пациенток в стационаре была обнаружена следующая сопутствующая гинекологическая патология. Миома матки и/или аденомиоз чаще наблюдались в группах с атипической гиперплазией – 17 (50%) случаев – и раком тела матки – 14 (66,7%) случаев, что, возможно, обусловлено взаимостимулирующим влиянием патологических процессов эндо- и миометрия, реализующимся через механизмы межклеточных взаимодействий посредством влияния факторов роста. Кисты и/или кистомы яичников также преобладали у пациенток 5-й группы – 3 (14,3%) случая. Признаки синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) наблюдались чаще у пациенток с атипической гиперплазией и раком тела матки (11,9% и 18,2% соответственно) по сравнению с больными первой – 0 (0%) – и второй – 3 (8,1%) – групп. СПКЯ в качестве фактора риска развития ГПЭ и рака тела матки признан многими учеными [1, 10, 21]. Доброкачественная патология шейки матки встречалась одинаково часто у пациенток всех групп. Фиброзно-кистозная болезнь молочных желез встречалась несколько чаще при раке тела матки (31,8%), однако различия оказались статистически незначимы (р > 0,05). Выявление показателей ОР сопутствующих гинекологических заболеваний подтвердило правомочность выбора в качестве клинически значимых факторов риска развития рака эндометрия следующих заболеваний: миомы/аденомиоза (ОР 2,18), СПКЯ (ОР 6,88), кист/кистом яичников (ОР 7,67). Согласно мнению ряда авторов, ГПЭ, миома матки и аденомиоз являются взаимопотенцирующими заболеваниями: наличие одного из них служит мощным фактором риска развития другого [1, 5].

После определения основных клинико-анамнестических факторов проведен корреляционный анализ Спирмена и определена степень зависимости развития рака эндометрия (от 0 до 1) от факторов риска (показатель ОР по группам), что подтвердило правомочность использования вышеперечисленных клинико-анамнестических показателей в качестве статистически значимых факторов риска развития онкопатологии эндометрия. Однако наличие только клинико-анамнестических факторов не позволяет осуществить эффективное прогнозирование рака, что обусловливает поиск дополнительных патогенетических критериев. В связи с этим мы провели исследование по выявлению молекулярно-биологических факторов риска развития рака эндометрия путем детального анализа выявленных иммуногистохимических показателей с вышеуказанными клиническими факторами риска.

Основой ранней диагностики патологических пролиферативных процессов эндометрия остается гистологическое исследование. В то же время морфологические критерии дифференциальной диагностики атипической гиперплазии и высокодифференцированной аденокарциномы эндометрия во многом субъективны. В связи с этим были проведены исследования по выявлению молекулярно-биологических особенностей патогенеза патологических процессов эндометрия, которые осуществлялись путем иммуногистохимической оценки уровней экспрессии гена-супрессора опухолевого роста PTEN и маркера плотных межклеточных контактов Claudin 3, а также маркера пролиферации Ki-67 при простой гиперплазии эндометрия без атипии, комплексной гиперплазии эндометрия без атипии, комплексной гиперплазии эндометрия с атипией, высокодифференцированной аденокарциноме, а также в контрольном нормальном эндометрии.

В основе механизма межклеточных связей в эндометрии лежат кадхерин-катениновая система клеток и их плотные контакты, которые обеспечиваются за счет экспрессии клаудинов. Клаудины представляют собой трансмембранные белки, которые являются наиболее важными компонентами плотных (замыкающих) межклеточных контактов. Они образуют параклеточный барьер, контролирующий потоки молекул в межклеточном пространстве между эпителиоцитами.

Уровень мембранной экспрессии маркера плотных межклеточных контактов Claudin 3 у больных 1-й группы составил 4 ± 1,7, уровень цитоплазматической экспрессии – 0,7 ± 0,1. Во 2-й группе показатель экспрессии Claudin 3 составил 3,8 ± 1,8 и 0,7 ± 0,1 в мембране и цитоплазме эпителиоцитов соответственно. Уровень мембранной экспрессии Claudin 3 в 3-й группе составил 3,4 ± 1,7, цитоплазматической экспрессии – 0,8 ± 0,1. В 4-й группе мембранная экспрессия Claudin 3 составила 2,5 ± 1,5, цитоплазматическая – 1,5 ± 0,3. Наименьший показатель мембранной экспрессии Claudin 3 (0,7 ± 0,1) оказался у больных 5-й группы, в то же время у пациенток этой группы был выявлен наибольший цитоплазматический уровень экспрессии маркера (3,5 ± 0,8) (р < 0,05).

Таким образом, уровень экспрессии гена плотных межклеточных контактов Claudin 3 снижается в мембранах клеток эпителия, и повышается его цитоплазматический уровень в ряду: простая гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия с атипией, рак эндометрия. Согласно мнению Susanne Angelow (2008), изменения экспрессии клаудинов часто ассоциируются с раковыми опухолями различной локализации, что свидетельствует об их потенциальном участии в онкогенезе [23].

На сегодняшний день общепризнанным опухоль-супрессорным белком, регулирующим процессы клеточного деления и апоптоза, считается фосфатаза PTEN (phosphatase and tensin homologue), которая, как следует из названия, имеет выраженную структурную гомологию с цитоскелетным белком тензином [6, 8, 9].

Выявлена выраженная экспрессия PTEN как в строме, так и в паренхиме эндометрия практически у всех больных 1-й (100%) и 2-й (97 ± 3,9% и 98 ± 3,5%) групп. Уровень экспрессии PTEN у больных 3-й группы составил 77 ± 3,4% в строме и 78  ± 4,9% в паренхиме эндометрия. В 4-й группе показатель PTEN в строме составил 45 ± 3,5%, а в паренхиме – 46 ± 3,1%. Наименьшие уровни экспрессии PTEN отмечены у больных 5-й группы: 10 ± 1,3% и 7 ± 1,2% в строме и паренхиме соответственно (р < 0,05).

Итак, уровень экспрессии гена-супрессора опухолевого роста PTEN снижается как в строме, так и в паренхиме эндометрия в ряду: простая гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия с атипией, рак эндометрия.

Мутации и делеции кодирующего гена PTEN, приводящие к снижению его экспрессии и активности, обнаруживаются во многих опухолях человека, в том числе новообразованиях женской репродуктивной системы, в связи с чем в настоящее время многие исследователи рассматривают опухоль-супрессорный белок PTEN в качестве одного из наиболее достоверных молекулярных маркеров раннего канцерогенеза [19].

В экспериментах D.M. Dinulescu  и соавт. (2005), проведенных с использованием современных методов направленного мутагенеза на «генетически конструированных» экспериментальных животных, была подтверждена значимость гена PTEN для процессов ранней опухолевой трансформации эндометриальных клеток [18].

Cогласно мнению H. Cakmak (2009), фосфатаза PTEN и/или кодирующий данный фермент ген являются чрезвычайно перспективными и многообещающими молекулярными мишенями таргетной терапии гиперпластических заболеваний репродуктивных органов (ГПЭ, генитальный эндометриоз) и профилактики рака эндометрия [16]. В исследованиях M.L. Chen (2006) при использовании на животной модели рака эндометрия (мыши, гетерозиготные по гену PTEN) специфических ингибиторов активированной (фосфорилированной) формы Akt-киназы, повышающих активность PTEN, удавалось достичь выраженного противоопухолевого эффекта [17].

Основным звеном патогенеза опухолей является повышение пролиферативной активности клеток, и, соответственно, универсальным маркером пролиферации при иммуногистохимических исследованиях является белок Ki-67, поскольку он выявляется в клетке во всех фазах митотического цикла, кроме G0 [6, 7].

Продукт реакции Кi-67 обнаружен в ядрах стромальных, железистых и эпителиальных клеток эндометрия, фибробластов и макрофагов. В 1-й группе уровень экспрессии Ki-67 в эндометрии (пролиферативная фаза) составил 52 ± 3,4% в паренхиме и 42 ± 5,7% в строме, во 2-й группе показатель экспрессии составил 28 ± 2,1% в паренхиме и 20± 2,9% в строме, в 3-й группе – 38 ± 2,4% в паренхиме и 22 ± 2,8% в строме, в 4-й группе – 55 ± 4,4% и 45 ± 5,4% в паренхиме и в строме соответственно. Максимальное накопление продукта реакции наблюдалось при высокодифференцированной аденокарциноме эндометрия (5-я группа): 88 ± 5,2% в паренхиме и 47 ± 3,7% в строме эндометрия. Результаты оценки показателя экспрессии Ki-67 свидетельствуют о статистически значимом повышении его уровня при раке эндометрия (р < 0,05).

Итак, показатель экспрессии Кi-67 возрастает как в строме, так и в паренхиме в ряду: простая гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия без атипии, комплексная гиперплазия с атипией, рак эндометрия.

Заслуживают внимания данные, полученные E. Sivridis (2004), о том, что в эндометрии здоровых женщин, находящихся в постменопаузе, отмечено высокое содержание Ki-67, что указывает на достаточно высокий патологический пролиферативный потенциал, то есть фенотипически «покоящийся» эндометрий – атрофичный при рутинном морфологическом исследовании – при определенных условиях может реализовать способность к пролиферации [22].

Результаты иммуногистохимических исследований с оценкой уровней экспрессии гена-супрессора опухолевого роста PTEN и маркера плотных межклеточных контактов Claudin 3, а также маркера пролиферации Ki-67 при нормальном эндометрии, гиперпластических процессах и раке эндометрия свидетельствуют об определенных молекулярно-биологических закономерностях в патогенезе патологических процессов эндометрия, что позволяет использовать их в качестве ранних прогностических патогенетических критериев атипии и рака эндометрия, что подтвердилось высокими показателями ОР (больше 1) (p < 0,05).

С целью повышения эффективности метода прогнозирования риска развития рака эндометрия были проанализированы суммарные клинико-молекулярные показатели.

После определения основных клинико-анамнестических и молекулярных факторов проведен корреляционный анализ Спирмена и определена степень зависимости риска развития рака эндометрия (от 0 до 1) от клинико-анамнестических и молекулярных факторов риска (показатель ОР по группам). В целом отсутствие сильной корреляции между признаками и наличие разных комбинаций клинических и молекулярно-биологических данных позволили использовать вышеперечисленные показатели как факторы риска развития онкопатологии эндометрия.

Были рассчитаны коэффициенты клинических и молекулярных показателей для создания окончательной прогностической формулы.

В результате проведенного многофакторного анализа с использованием метода бинарной логистической регрессии нами были получены коэффициенты для достоверной математической модели, позволяющей прогнозировать риск возникновения рака эндометрия.

С помощью метода бинарной логистической регрессии определена вероятность развития онкопатологии у пациентки на основании клинико-анамнестических и молекулярно-биологических данных по формуле:ρ = 1/(1+e^-z), где: е – основание натурального логарифма 2,718;

Z = – 7,45 + 2,4 * Х0 + 3,02 * Х1 + 2,23 * Х2 + 4,51 * Х3 + 2,11 * Х4 + 2,34 + Х5 + 2,49 * Х6 + 3,78 * Х7 + 1,43 * Х8 + 1,19 * Х9 + 10,4 * Х10 + 1,14 * Х11 + 0,12 * Х12 + 0,09 * Х13;

Х: Х0 – морфотип (1 – простая гиперплазия без атипии, 2 – комплексная гиперплазия без атипии, 3 – комплексная гиперплазия с атипией); Х1 – наследственная отягощенность больных онкологическими заболеваниями; Х2 – сочетанная патология матки (миома и/или аденомиоз); Х3 – рецидивирование ГПЭ; Х4 – сахарный диабет; Х5 – кисты и кистомы яичников; Х6 – ожирение; Х7 – СПКЯ; Х8 – бесплодие (первичное и вторичное); Х9 – гипертоническая болезнь; Х10 – УЗИ с ЦДК (ИР)- низкорезистентный и выраженный кровоток; Х11 – Claudin 3 (мембранный эпителий); Х12 – PTEN (суммарно – паренхима и строма); Х13 – Ki-67 (суммарно – паренхима и строма).

В данной формуле учитывались также данные метаанализа о частоте злокачественной трансформации гиперпластических процессов эндометрия в пременопаузальном возрасте: 2,4 * Х0 – морфотип (1 – простая гиперплазия без атипии, 2 – комплексная гиперплазия без атипии, 3 – комплексная гиперплазия с атипией).

Нами разработана компьютерная программа на основе Excel, в которую вводятся переменные в соответствии с обнаруженными факторами риска (0 – при отсутствии фактора, 1 – при его наличии). Программа позволяет рассчитать риск развития рака эндометрия для конкретной пациентки (низкий, умеренный, высокий). Низкая вероятность развития рака – p = 0,0–0,29, умеренная вероятность развития рака – p = 0,3–0,59, высокая вероятность развития рака – p = 0,6–1,0. Чувствительность у больных 5-й группы составила 100%.

Полученные результаты клинико-анамнестических, диагностических и молекулярных исследований в исследуемых группах больных позволили выявить статистически значимые факторы риска развития рака эндометрия и соответственно рассчитать степень риска развития рака.

Предложенная модель прогнозирования риска развития рака эндометрия позволяет проявлять дифференцированный подход к противорецидивной терапии ГПЭ: определение высокой степени риска развития рака эндометрия при гиперпластических процессах эндометрия в пременопаузальном возрасте является абсолютным показанием к гистерэктомии, а при низкой и умеренной степени риска необходимо проведение консервативной терапии. Следует отметить, что выявленные молекулярно-биологические особенности патогенеза ГПЭ являются мишенью для фармакологической коррекции патологических процессов эндометрия и разработки таргетных медикаментозных средств.

В этой связи особого внимания заслуживает препарат Промисан, разработанный отечественной фармацевтической компанией «МираксБиоФарма». Промисан – негормональный продукт растительного происхождения, обладающий хорошей переносимостью и высоким уровнем безопасности. Действующими веществами Промисана являются индол-3-карбинол и эпигаллокатехин-3-галлат, которые, согласно многочисленным публикациям зарубежных и отечественных исследователей, могут целенаправленно воздействовать на регуляцию процессов пролиферации, апоптоза, неоангиогенеза, инвазии, а также осуществляют деметилирование генов-супрессоров опухолевого роста [8, 9, 13, 14].

Итак, на сегодняшний день, с учетом выявленных особенностей механизмов развития ГПЭ в пременопаузальном возрасте, наиболее патогенетически обоснованным в противорецидивной терапии ГПЭ и  профилактике рака эндометрия является воздействие на молекулярные звенья патогенеза. Препараты, воздействующие на молекулярно-биологические процессы, обусловливающие развитие ГПЭ и рака эндометрия, такие как Промисан, оказывают положительное влияние на течение заболевания (отсутствие рецидивов).

Таким образом, целесообразно говорить о возникновении концепции таргетной патогенетической профилактики в гинекологии, которая подразумевает переход на принципиально новый уровень молекулярно-нацеленного действия. Эта концепция заключается в  точечном, прицельном воздействии на ключевые звенья патогенетической цепи, что приводит к торможению патологических процессов эндометрия. Использование в клинической практике препарата Промисан является важным этапом в разработке данного направления.