Рассеянный склероз: механизмы нейропластичности и возможности терапии

Рассеянный склероз (РС) – одна из наиболее актуальных медико-социальных проблем современной неврологии, значимость которой обусловлена высокой распространенностью заболевания, разнообразием его клинических проявлений, а также развитием заболевания у молодых людей, как правило, в возрасте от 20 до 40 лет. РС является основной причиной нетравматической неврологической инвалидности у лиц молодого возраста [1, 2]. В последние десятилетия постепенно расширяющаяся доступность фармакологических методов лечения изменила эволюцию заболевания, оказав сильное влияние на воспалительный компонент рецидивирующе-ремиттирующей (RR) фазы [3]. Как следствие – снижение частоты рецидивов, а также количества новых/активных поражений на магнитно-резонансной томографии (МРТ). Однако, к сожалению, доступное фармацевтическое вооружение менее эффективно в лечении нейродегенеративного аспекта заболевания и замедлении его прогрессирования, что в свою очередь приводит к более высокому глобальному бремени болезни (ГББ), связанному с РС. Согласно последнему исследованию ГББ, неврологические заболевания становятся основной причиной снижения показателя количества лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY). И хотя смертность, связанная с РС, значительно снизилась за последнее десятилетие, возрастные DALY не изменились [4]. Соответственно заболеваемость оказывает более сильное влияние на ГББ. При этом на случаи от средней до тяжелой степени приходится свыше 60% бремени болезни [4, 5]. Кроме того, выявленные факторы риска объясняют менее 10% бремени DALY при большинстве неврологических состояний, включая РС [4]. Таким образом, отсутствие превентивных подходов и ограниченная способность фармакологической терапии предотвращать нейродегенерацию обусловливают острую потребность в стратегиях, способных смягчить прогрессирующую инвалидность.

В настоящее время вполне устоявшейся считается точка зрения, согласно которой атрофия и потеря нейронной ткани характерны для ранних стадий РС [6–8]. Однако в ряде случаев объем поражения мозга не соответствует течению заболевания, демонстрируя способность нервной ткани развивать различные механизмы адаптации и пластичности. В то же время нейропластичность – общий физиологический процесс, универсальный для биологии мозга, но специфический для каждой нейронной сети или микросреды. Речь идет о сложности процессов, продуктов и компонентов базовой и клинической биохимии, поскольку это не только структурные модификации набора дендритов, но внутри- и внеклеточные адаптации, использующие различные бимолекулярные сигнальные пути [9].

В период с 1960 по 1970 г. благодаря исследованиям структуры синапсов на основе факторов роста нейронов, прорастания аксонов и долговременного потенцирования в синапсах парадигма науки о мозге изменилась от понимания нервной ткани как жесткой и неизменной структуры к осознанию ее как динамичной, адаптируемой и пластичной системы. В дальнейшем, с 1990 по 2010 г., основные успехи были достигнуты в терапии нейрональными стволовыми клетками, факторами роста нервов и изучении роли ферментов в центральной нервной системе. Теперь ясно, что ферменты играют решающую роль в пластичности мозга, поскольку они функционируют на важнейших перекрестках различных путей передачи сигнала и могут катализировать превращения тысяч белковых субстратов [10–12].

В настоящее время под пластичностью мозга понимают функциональную способность центральной нервной системы уменьшать и минимизировать последствия различных структурных или физиологических изменений независимо от их происхождения или причины. Такой процесс происходит благодаря способности нервной системы испытывать структурно-функциональные изменения, вызванные эндогенными и экзогенными воздействиями [13–15].

Способность мозга адаптироваться и компенсировать последствия повреждения, пусть даже частично, выше в первые годы жизни, чем в зрелом возрасте. Механизмы, посредством которых осуществляются явления пластичности, носят гистологический, биохимический и физиологический характер. Субъект испытывает функционально-клиническое улучшение с постепенным восстановлением утраченных функций [16, 17].

Механизмы, которые использует нервная система, в зависимости от места возникновения дополняются механизмами, с помощью которых создаются новые связи и синапсы [18].

1. Ветвление или реактивный синаптогенез: недостаточность нервной ткани в определенном месте мозга может быть частично заполнена ветвлением, направляемым растущими аксонами и нейроспецифическими белками. Новые сформированные взаимосвязи образуются из ранее существовавших аксонов. Синаптогенез может быть адаптивным или дезадаптивным, и его роль в восстановлении после повреждения мозга пока неясна.
2. Сверхчувствительность при денервации возникает в результате постоянного увеличения реакции нейронов вследствие снижения афферентации. Рецепторный участок может стать более чувствительным к нейротрансмиттеру, или количество рецепторов может возрасти. Денервационная сверхчувствительность в свою очередь может быть фактором реорганизации центральной нервной системы.
3. Поведенческая компенсация: после повреждения мозга могут развиться новые комбинации поведения; пациент может использовать иные группы мышц или другие когнитивные стратегии.
4. Нейротрансмиссия путем несинаптической диффузии: этот новый механизм был продемонстрирован у пациентов с инфарктом головного мозга. После разрушения дофаминергических путей происходит увеличение регуляции внесинаптических мембранных рецепторов.
5. Раскрытие: нейронные связи, которые в нормальном состоянии были заторможены, могут быть разблокированы после повреждения мозга.
6. Трофические факторы: связаны с восстановлением мозга после травмы. Помимо фактора роста нервов (NGF) описывают важность в процессе нейропластичности интегринов, нейротрофинов, мозгоспецифического нейротрофического фактора (BDNF), нейротрофина 3, нейротрофина 4/5, цилиарного нейротрофического фактора, фибробластического фактора развития, глиального нейротрофического фактора. Трофические факторы могут влиять на рост нейритов и аксонов за счет местного воздействия.
7. Синапсины и нейротрансмиттеры. Синапсины – это фосфопротеины, которые связывают симпатические везикулы и прикрепляют их к цитоскелету мембран. Нейротрансмиттеры помимо опосредованной передачи транссинаптической информации оказывают влияние на эффекты синаптогенеза и перестройки нейронов. В других формах синаптической пластичности кальций и прочие мессенджеры вызывают внутриклеточные события, такие как фосфорилирование белков и изменения в экспрессии генов, что в конечном итоге приводит к постоянным изменениям в синаптической потенции.
8. Регенерация нервных волокон и клеток происходит в основном в периферической нервной системе, где шванновские клетки обеспечивают благоприятную среду для процессов регенерации и способствуют высвобождению факторов развития нервов, мозгоспецифического нейротрофического фактора, нейротрофина 3, нейротрофина 4/5.
9. Диашиз связывает восстановление функции с восстановлением нейронной популяции с помощью миграции или вовлечения в сеть нейронов из отдаленных участков, но имеющих отношение к месту повреждения.
10. Нейротрансмиттеры. Некоторые нейротрансмиттеры добавляются для кодирования транссинаптической информации, что оказывает влияние на архитектуру нейронов, благоприятствует развитию дендритных отростков, соединяя нейроны с помощью нейромодуляции.
11. Долговременное потенцирование: процесс обучения и памяти, включающий синаптическую пластичность. Его экспериментальная область сосредоточена на исследованиях передачи глутамата и рецептора N-метил-D-аспартата, где консолидация кодов памяти и процессы у млекопитающих связаны со стимулами долговременного потенцирования.

Несмотря на интенсивные исследования механизмов, управляющих синаптической пластичностью, до сих пор неясно, как нейропластичность влияет на морфологию и физиологию мозга. Но благодаря свойству нервной системы структурно и функционально изменяться в ответ на эндогенные или экзогенные воздействия, в частности на эмоциональные переживания и реакции, а также любые иные элементы деятельности нервной системы, в любой момент человеческой жизни изучение синаптической пластичности остается чрезвычайно важным, в том числе для полного понимания того, как работает мозг.

Адаптивную пластичность широко изучали как способность мозга к структурным и функциональным изменениям в ответ на переживания и стимулы окружающей среды у здоровых людей, а также в ответ на повреждение тканей с целью восстановления гомеостаза [19]. Однако данные изменения также можно рассматривать как отражение так называемой неадаптивной пластичности, представляющей собой аберрантную модификацию, связанную с плохим клиническим исходом [19, 20]. Часто эти два механизма тесно взаимосвязаны, и граница между двумя явлениями очень узкая. Дезадаптивная пластичность была предметом нескольких исследований у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения и двигательными нарушениями [21]. Показано, что в ряде случаев нейропластичность становится причиной формирования неверных моделей движения или усиленной активации контралатерального двигательного пути, что препятствует восстановлению поврежденной области. В данном случае нейропластичность рассматривается как дезадаптивная, поскольку является препятствием для полноценной реабилитации пациентов. При РС различие между адаптивными и неадаптивными механизмами полностью не доказано и в отсутствие достоверных клинических показателей затрудняет однозначную интерпретацию изменений [22].

Как правило, у пациентов с РС в ответ на упражнения или когнитивные нагрузки наблюдается более широкая функциональная активация мозга, чем у здоровых испытуемых, что позволяет определить ее как компенсаторный механизм для сохранения удовлетворительного клинического состояния [23, 24]. Однако некоторые исследования показали, что улучшение двигательной активности связано со снижением объема активации головного мозга после реабилитационного вмешательства, что интерпретировалось как повышение синаптической эффективности и восстановление специализированной функции именно в поврежденной области [25, 26]. Необходимо отметить, что в других исследованиях сообщалось об увеличении активации, связанной с заданием и улучшением функционального состояния в силу реабилитации двигательных функций [24, 27–29].

Подобное очевидное несоответствие подтверждает, что одни и те же механизмы нейропластичности могут приводить к противоположным клиническим результатам и считаться либо адаптивными, либо дезадаптивными, вероятно, в зависимости от нескольких факторов, включая характер повреждения ткани и его местоположение, а также стадию заболевания. Необходимо также учитывать, что новые инструменты для изучения глобальных связей мозга продемонстрировали очень сложную иерархическую организацию внутри мозга, состоящую из сетей и узлов, взаимодействующих через разрозненные и не связанные между собой области головного мозга. Следовательно, дихотомическое разделение функциональных перестроек на адаптивные и дезадаптивные может чрезмерно упростить понимание действительных патологических и восстановительных процессов при РС. Для полноценного обсуждения требуются дальнейшие длительные исследования функционального состояния мозга под влиянием различных терапевтических методов [30].

Демиелинизация и потеря аксонов считаются основными детерминантами неврологического дефицита при РС, поэтому все терапевтические стратегии, направленные на восстановление структурной целостности, представляют собой попытку добиться уменьшения неврологического дефицита. Функциональное восстановление при РС достигается и поддерживается репарацией повреждений посредством ремиелинизации, с исчезновением воспаления и последующей функциональной реорганизацией. Но надо отметить, что на данном этапе способы фармакологического воздействия на процессы нейропластичности остаются недостаточно изученными.

В настоящее время в литературе встречаются только единичные попытки оценить влияние современной терапии РС на процессы нейропластичности. При этом чаще оцениваются процессы структурного восстановления как маркер эффективного влияния на процессы неврологической реабилитации. В ряде работ отмечается отсутствие влияния традиционной терапии препаратами интерферона бета и глатирамера ацетата на воспалительные изменения [31, 32]. В связи с этим фокус изучения возможностей нейронального восстановления смещается на препараты второй линии терапии и новые терапевтические подходы.

Одним из таких перспективных препаратов является мемантин, антагонист рецепторов NMDA. Сама идея использовать препарат, влияющий на глутаматный каскад, в качестве потенциального препарата для стимуляции нейропластичности и предотвращения когнитивных нарушений у пациентов с РС возникла из гипотезы, согласно которой патогенез ряда симптомов при РС может быть связан с чрезмерным усилением сигнала в склерозированных участках при этой аутоиммунной патологии [33]. Предыдущие исследования воздействия мемантина на недементные когнитивные расстройства различной природы позволяют говорить о его достаточном влиянии как на структурные, так и на функциональные аспекты таких нарушений [34]. Попытка повысить порог возбудимости постсинаптической мембраны глутаматергического синапса и тем самым уменьшить гибель этой категории нейронов легла в основу гипотезы повышения нейропластичности у пациентов с различными формами РС. Данная гипотеза первоначально была подтверждена в экспериментальных работах при моделировании РС на животных [35]. В дальнейшем исследователи сосредоточились на изучении влияния мемантина на когнитивную дисфункцию. В одной из работ оценивали влияние терапии Акатинолом Мемантином на пациентов с достоверным вторично прогрессирующим РС. Все участники имели как субъективно отмечаемые нарушения памяти и внимания, так и объективные подтверждения когнитивного дефицита. Больные получали Акатинол Мемантин в течение 12 месяцев. Этого периода было достаточно для подтверждения гипотезы влияния блокады NMDA-рецепторов на процессы нейропластичности. Кратковременное улучшение показателей нейропсихологических тестов может быть связано с обучением, поэтому исследователи сосредоточились на долговременном наблюдении. В целом, по результатам проведенного исследования, наиболее выраженные положительные изменения отмечались уже на третий месяц терапии. В последующие шесть месяцев наблюдалась менее положительная динамика или стабилизация достигнутого уровня функционирования рабочей памяти [36].

Тем не менее результаты ряда дальнейших исследований подчеркивают недостаточность имеющихся данных о влиянии мемантина при кратковременном использовании на коррекцию некоторых двигательных и когнитивных симптомов у пациентов с различными формами РС [37]. Однако все исследователи подчеркивают необходимость дальнейшего изучения роли воздействия на глутаматный каскад для стимуляции нейропластичности при демиелинизирующих заболеваниях, равно как и безопасность ведения пациентов на терапии мемантином, ведь степень побочных эффектов препарата позволяет достаточно широко применять его в терапии [38].

Таким образом, дальнейшие работы, посвященные более подробному изучению процессов нейропластичности под влиянием мемантина, представляются перспективными.

Отдельного внимания заслуживают немедикаментозные методы стимуляции нейрональной пластичности у пациентов с РС. Структурные изменения, описанные после реабилитационного лечения, включают ремиелинизацию, регенерацию нейроаксонов, прорастание нейронов, синаптогенез, тогда как функциональные изменения отражают адаптивные перестройки сети. Считается, что суммарный эффект изменений, относящихся к процессам нейропластичности, компенсирует повреждение ткани [39]. Однако эти процессы нельзя изучать на клеточном уровне с помощью современных методов нейровизуализации, в частности МРТ. Более того, доказательное определение роли разрозненных механизмов, действующих одновременно, является сложной, а временами и нерешаемой задачей [40].

Несмотря на то что реабилитация широко используется у лиц с РС, особенно на средних и поздних стадиях заболевания, отсутствие надежных маркеров ее эффективности вместе с использованием различных переменных (реабилитационные условия, а также тип, частота и продолжительность лечения) и единых методических подходов к ведению таких пациентов затрудняет сравнение тех немногочисленных данных литературы, которые имеются на текущий момент [25].

Тем не менее очевидно, что при таком сложном заболевании, как РС, индивидуальные способности к восстановлению с точки зрения как клинической неврологической дефицитарности, так и нейропластичности зависят от нескольких факторов: действующих патогенетических механизмов, уровня инвалидности, когнитивных нарушений, социально-экономических и семейных условий. Реабилитация является ключевым аспектом среди всех вмешательств, направленных на сохранение качества жизни и снижение ГББ, связанного с РС. Между тем исследований влияния реабилитации на реорганизацию мозга немного, а достоверность их результатов затруднена в силу небольшого объема выборки, потенциальной систематической ошибки из-за отсутствия регистрации протокола и крайней неоднородности данных с точки зрения характеристик пациентов, условий реабилитации. Для полноценной оценки эффективности различных медикаментозных и немедикаментозных методик необходима стандартизация реабилитационных вмешательств, облегчающая определение соответствующего реабилитационного подхода для конкретного пациента. В данном аспекте МРТ-маркеры представляют собой важную составляющую процесса оценки и должны быть внедрены в клиническую практику, а также в научные исследования эффективности реабилитационных вмешательств. Действительно, они предоставляют количественную, воспроизводимую информацию о нейропластических изменениях, лежащих в основе клинических достижений, расширяя знания сообщества о роли реабилитации в изменении эволюции болезни и способствуя разработке индивидуальных стратегий реабилитации на индивидуальном уровне. Но необходимо учитывать, что однозначная интерпретация структурных и функциональных данных затруднена и еще больше осложняется продолжающимися патологическими механизмами хронически развивающегося заболевания, такого как РС. Поэтому всегда следует представлять ассоциации между маркерами МРТ и клиническими/поведенческими данными. Это имеет основополагающее значение для характеристики изменений с точки зрения адаптивных или неадекватных реакций и облегчает оценку успеха данного реабилитационного лечения.