Расстройства суточного ритма сна – бодрствования

Соотношение биоритмологических событий и времени суток при нормальном ритме сна – бодрствования (А), синдроме задержки сна (Б), синдроме преждевременного сна (В)

Таблица 1. Уровни доказательности рекомендаций Американской академии медицины сна по лечению нарушений ритма сна (2006)1

Таблица 2. Рекомендации Американской академии медицины сна по лечению нарушений ритма сна (2015)

Введение

Расширение диагностических возможностей, связанное с внедрением новых медицинских технологий в повседневную клиническую практику, приводит к необходимости уточнения и дифференциации ранее имевшихся квалификационно-диагностических рубрик, а также выделения новых, ранее отсутствовавших категорий. Одной из сфер специализированной помощи, активно развивающейся в последнее десятилетие, является сомнология – медицинская дисциплина, изучающая расстройства сна. Прогресс в этой области медицинского знания привел к появлению соответствующих разделов в современных диагностических системах (Международной классификации болезней 10-го пересмотра, Диагностическом и статистическом руководстве по психическим расстройствам IV). Однако клиническая практика представляет обширный материал, требующий дальнейшего совершенствования систематики.

Физиологическая потребность во сне, а точнее ритм «сон – бодрствование», имеет циклическую структуру и суточную организацию, а цикл сна и бодрствования (цикл сна) – одна из наиболее стабильных биологических характеристик. Известно, что большинство людей имеют устойчивые предпочтения в режиме сна и бодрствования («сова», «жаворонок»), которые определяются паттерном хронофизиологических процессов (биологических ритмов). Помимо физиологических особенностей организации биоритма сна широко распространены клинически наблюдаемые и инструментально верифицируемые патологические и условно патологические вариации цикла сна. В то же время вопросы патологии ритма сна остаются мало изученными, в отечественной медицинской литературе им посвящены единичные работы [1].

Этиология и патогенез

Инициация и поддержание сна (фаза сна в суточном цикле «сон – бодрствование») подчиняется определенным закономерностям. Вероятность заснуть выше в определенное время суток – интервалы, благоприятствующие сну, предваряются эпизодом повышенной активности (рисунок). В процессе жизни формируется относительно устойчивый паттерн сна – бодрствования, который тем не менее может нарушиться под воздействием внутренних или внешних причин. У лиц с нормальным суточным ритмом эпизод повышенной активности приходится на время между 18:00 и 21:00, сон обычно длится с 23:00–24:00 до 06:00–07:00, а максимальное давление сна (вероятность стабильного сна) связано с минимальной базальной температурой тела (T_min) [2]. Ритм базальной температуры тела в наибольшей степени соответствует интегральному биологическому ритму, обеспечивая «среду» протекания физиологических реакций [3, 4]. Инициация сна – сложный и гетерогенный физиологический процесс, в котором совмещены гомеостатические и циркадианные механизмы. Пробуждение обычно происходит вскоре после того, как температура тела начинает расти.

Определенную функцию в циркадианной настройке физиологических реакций выполняет также гормон эпифиза мелатонин, роль которого большинство зарубежных исследователей, похоже, преувеличивают. Однако считается, что регулярные изменения концентрации мелатонина в течение суток дают возможность точнее рассчитывать циркадианную фазу интегрального биологического ритма. У здоровых людей концентрация мелатонина в крови днем пренебрежительно мала и начинает расти вечером. Увеличение секреции мелатонина, как правило, происходит в одно и то же время (за один-два часа до обычного для конкретного человека сна) и поэтому используется в биоритмологии в качестве циркадианного маркера – времени начала секреции мелатонина.

Циркадианные маркеры (время T_min, начало секреции мелатонина, их фазовое отношение) хорошо коррелируют с поведенческими проявлениями сна в норме и патологии, могут быть легко зафиксированы [2]. Особое значение для всех видов нарушений ритма сна имеет соотношение времени T_min и времени начала секреции мелатонина, по которому определяется обобщенное понятие циркадианной фазы.

Для определения циркадианной фазы, помимо измерения температуры и концентрации мелатонина, применяется полисомнография – современный метод нейрофизиологической диагностики, позволяющий надежно регистрировать во сне изменения мышечного тонуса, «глубину» сна, появление быстрых движений глаз и на этой основе определять в реальном времени начало и продолжительность различных фаз и стадий сна [5]. Время, продолжительность полисомнографических событий и их фазовые отношения также могут рассматриваться в качестве циркадианных маркеров [3, 4]. Используется и актиграфия – регистрация двигательной активности субъекта с помощью надетого на запястье компактного устройства [5].

В терапии пациентов с нарушением ритма сна широко применяются светолечение (фототерапия) [6], мелатонин [5, 7], его агонисты [8], планирование режима сна [7, 9], снотворные и стимулирующие бодрствование препараты [9], регуляция режима освещения [7, 9].

За рубежом диагностика и терапия нарушений ритма сна идут по пути выработки стандартов на основе принципов доказательной медицины. Американская академия медицины сна определила уровни рекомендаций по диагностике и лечению нарушений ритма сна на основе Оксфордской системы доказательной медицины (табл. 1) [7]. В зависимости от степени достоверности выделяется три уровня рекомендаций: «стандарт» (основной метод в диагностике или терапии, его эффективность подтверждена средствами доказательной медицины), «рекомендовано» (не основной метод в диагностике или терапии, но может принести определенную пользу), «дополнительно» (эффективность метода не подтверждена).

В дальнейшем для выработки рекомендаций по лечению нарушений ритма сна Американская академия медицины сна создала группу экспертов. Они проанализировали 2063 источника по теме терапии нарушений ритма сна и, руководствуясь формализованной системой «Разработка, оценка и экспертиза степени обоснованности клинических рекомендаций» (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation) [10], выработали рекомендации по терапии нарушений ритма сна (табл. 2) [8].

Основные типы нарушений ритма сна

Знание типологии нарушений ритма сна и условий, определяющих их развитие, способствует не только правильной и своевременной диагностике инсомнии в широком смысле этого слова, но и ее профилактике, а в некоторых случаях и предотвращению аварий и сбоев в работе человека-оператора.

Клиническая типология нарушений ритма сна включает:

• синдром задержки сна (СЗС) [11, 12];
• синдром преждевременного сна (СПС) [12];
• синдром не 24-часового периода сна – бодрствования (не24ПСБ) [12];
• синдром нерегулярного периода сна – бодрствования (НПСБ) [12];
• изменения режима сна в связи с ночными дежурствами (РСНД) [13];
• изменения режима сна в связи с быстрой сменой часовых поясов (РССЧП) [14].

Нарушения ритма сна также важно различать по генезу (этиологии). Выделяют эндогенные и экзогенные нарушения ритма сна. К первым относятся СЗС, СПС, не24ПСБ, НПСБ [12], ко вторым – РСНД и РССЧП [14].

Экзогенные нарушения ритма сна первоначально носят физиологический, адаптивный характер, формируются под воздействием средовых, экологически неблагоприятных факторов, далеко не сразу приобретая патологическое значение. Эндогенные нарушения ритма сна, как правило, возникают без видимых причин (СПС, СЗС) или вторичны по отношению к органической патологии (не24ПСБ, НПСБ), имеют хроническое течение. В настоящей статье рассматриваются эндогенные нарушения циркадианного ритма сна как имеющие наибольшее клиническое значение.

Синдром задержки фазы сна

СЗС описан C.A. Czeisler и соавт. и E.D. Weitzman и соавт. – учеными из медицинской школы А. Энштейна (Нью-Йорк) в 1981 г. [11, 15]. Расстройство характеризуется значительно более поздним временем начала сна по сравнению с социальными условиями и длительной задержкой сна при попытке заснуть в обычное время сна. Задержка сна обычно достигает двух – четырех часов и носит устойчивый характер. Из 450 пациентов с проблемами сна, которых наблюдали C.A. Czeisler и соавт. и E.D. Weitzman и соавт., у 30 (6,7%) отмечалась задержка сна, которая вызывала дискомфорт при необходимости раннего утреннего пробуждения [15].

Распространенность СЗС, согласно разным источникам, варьируется от 0,17 [16] до 0,34–1,53% [17]. СЗС, как правило, отмечается в подростковом возрасте (14–18 лет) – от 3,3 до 8,4% [18]. Частота СЗС значительно уменьшается среди людей старше 20 лет [23]. Большинство исследователей связывают это явление с периодом полового созревания [18]. Однако нельзя полностью исключить и социальные факторы.

Регулярная задержка фазы сна в течение продолжительного времени может вызвать постоянные проблемы со здоровьем и социальные нарушения, что существенно ухудшает качество жизни [19]. Нарушения ритма сна существенным образом влияют на здоровье человека [20]. Пациенты с СЗС могут испытывать социальные трудности и дневную сонливость. Они меньше занимаются спортом [21], чаще употребляют табак, алкоголь и кофеин, а также снотворные препараты. Подростки с СЗС хуже учатся, чаще прогуливают занятия, а взрослые люди – теряют работу [18]. Имеются данные о коморбидности СЗС и сезонного аффективного расстройства [22].

В патогенезе СЗС предполагают участие механизмов циркадианной регуляции, включающей активность внутреннего пейсмейкера (водителя ритма), расположенного в супрахиазмальных ядрах гипоталамуса и шишковидной железы (эпифиза) [24]. Способность ко сну определяется множеством физиологических процессов, часть из которых регулируется гомеостатическим (процесс S), а часть – циркадианным механизмами (процесс С) [25]. Чувство сонливости, как и чувство голода (пример гомеостатической регуляции), – функция времени, проведенного без сна или во сне [24]. Давление сна увеличивается в бодрствовании и уменьшается во время сна [25].

Задержка сна может быть вызвана замедленной аккумуляцией (накоплением) гомеостатического давления в бодрствующем состоянии, что нашло подтверждение в экспериментах с искусственным режимом сна – бодрствования. При депривации сна пациенты с СЗС не так эффективно используют возможность дневного сна, чем лица из группы контроля [26]. M. Uchiyama и соавт. обнаружили, что у пациентов с СЗС начало сна оказывается более поздним, но и его длительность больше, то есть речь идет не только о замедленной аккумуляции (накоплении) сна, но и о более медленном рассеивании (диссипации) сна [26]. Расширение интервалов бодрствования и сна закономерно вызывает увеличение всего периода сна – бодрствования (> 24 часов) и ежедневное нарастание рассогласования с социальным ритмом отдыха – активности [24]. Об этом свидетельствуют и данные полисомнографических исследований. У людей, страдающих СЗС, отмечается снижение эффективности сна и продолжительности дельта-сна, увеличение общего времени сна и продолжительности первой стадии сна [27]. S. Ozaki и соавт. выявили при СЗС увеличение интервала между временем Т_min и временем пробуждения [28].

Собственно циркадианная регуляция сна основывается на чувствительности центрального пейсмейкера к свету и потому связана с продолжительностью светового дня, а также спектром и интенсивностью искусственного освещения [1]. У людей с хорошим сном физиологическое превышение 24-часового периода сна – бодрствования при относительно позднем засыпании (обычно через несколько часов после заката и наступления темноты) компенсируется пробуждением с рассветом, что останавливает дальнейшую задержку фазы сна. У пациентов с СЗС повышена восприимчивость центрального пейсмейкера к вечернему свету [29]. Японские исследователи определили, что у пациентов с СЗС свет в большей степени подавляет выработку ночного мелатонина [29]. Повышенная чувствительность к вечернему свету тоже может вносить вклад в задержку фазы сна (см. рисунок).

Для терапии пациентов с СЗС используются мелатонин, светолечение, планирование режима сна, снотворные и стимулирующие препараты [8]. Доказана терапевтическая эффективность препаратов мелатонина [8, 30] и комбинации мелатонина и светолечения [5].

Группа ученых Северо-Западного университета (США) в исследовании с доказательным дизайном определила, что для терапевтического эффекта важно время приема мелатонина относительно момента начала секреции мелатонина [31]. Группа ученых из университета Торонто в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании при назначении 5 мг мелатонина с 19:00 до 21:00 в течение месяца получила существенное смещение фазы сна на раннее время [32]. Другая группа канадских ученых на основе метаанализа результатов рандомизированных плацебоконтролируемых исследований выявила, что у пациентов с СЗС при приеме мелатонина сон наступал раньше в среднем на 38,8 минуты [33]. Выполненный позднее метаанализ результатов плацебоконтролируемых исследований, охвативший 1683 пациента с СЗС, также показал более раннее, хотя и не столь значительное (7,06 минуты) наступление сна у лиц, принимающих мелатонин [34].

Синдром преждевременного сна

СПС характеризуется стабильным паттерном сна, который развивается на несколько часов раньше желаемого (принятого в обществе) времени. Не существует четкого определения того, насколько преждевременно должен развиваться сон, чтобы состояние было квалифицировано как патологическое. Диагноз во многом зависит от степени субъективного дискомфорта, который испытывает человек с СПС [12]. Считается, что СПС встречается гораздо реже, чем СЗС, но поскольку раннее пробуждение приводит к меньшим социальным проблемам, чем позднее (обычно людей не наказывают за то, что они слишком рано приходят на работу), то распространенность СПС может быть оценена неверно.

Имеются отдельные указания на то, что преждевременный сон развивается при старении [35]. Так, сопоставление дневников сна и результатов полисомнографии 110 здоровых взрослых людей в возрасте 20–59 лет показало, что с возрастом увеличивалось количество людей «утреннего» типа (для которого характерно раннее пробуждение). По данным К. Ando и соавт., скрининговый опрос подтвердил, что в возрастной группе 40–64 лет жалобы на раннее пробуждение встречаются более чем в два раза чаще (7,4% респондентов) жалоб на позднее пробуждение [36]. Однако возрастной фактор не исчерпывает всего многообразия этиологии СПС. Описан семейный синдром преждевременной фазы сна, при котором определяется короткий период цикла сна – бодрствования [37]. Вероятно, патогенез первичного СПС связан с реализацией генетической предрасположенности. Определенную роль в развитии СПС, возможно, играет и световое «загрязнение» больших городов в ночное время [38].

Для лечения СПС рекомендуется использовать искусственное освещение (фототерапию) в вечернее время [8, 12]. В отношении других методов коррекции рекомендации не разработаны, хотя имеются указания на эффективное сочетание мелатонина и светолечения [39].

Рекомендации основаны на рандомизированных исследованиях светолечения при этом виде нарушений ритма сна – бодрствования [40]. Известно об эффективном лечении вечерним искусственным светом (4000 люкс) с 20:00 до 23:00 в течение 12 последовательных дней. Светолечение вызвало задержку сна на 30 минут, а времени T_min – на два часа, на 13% повысилась эффективность сна, сходным образом сократилось время бодрствования в результате пробуждений после начала сна. Изменения в архитектуре сна после лечения выразились в увеличении латент­ности сна с быстрыми движениями глаз, уменьшении представленности первой стадии и увеличении второй стадии сна. В контрольной группе существенных изменений показателей сна и циркадианных маркеров не отмечалось [41]. Не менее впечатляющие результаты продемонстрированы и в другой работе, где использовался искусственный свет (2500 люкс) с 20:00 до 01:00. В результате у пациентов с СПС время T_min, как и начало секреции мелатонина, определялось на два часа позже, чем до лечения, существенно сократилось и время бодрствования в результате пробуждений после засыпания.

Синдром не 24-часового периода сна – бодрствования

Синдром не24ПСБ развивается, когда центральный пейсмейкер не синхронизируется с 24-часовым внешним периодом [42]. В результате люди могут страдать от ночной бессонницы и дневной сонливости, поскольку суточные ритмы склонности ко сну дрейфуют относительно экзогенного периода [8].

Очевидно, что в этиологии не24ПСБ существенную роль играет нарушение светочувствительности (центральной или периферической), поскольку более половины случаев этого расстройства описано у людей с полной слепотой [42]. Патогенез не24ПСБ у зрячих людей не известен [8]. M. Uchiyama и соавт. выявили, что у пациентов с не24ПСБ интервал между началом сна и T_min значительно короче, а интервал между T_min и окончанием сна значительно длиннее, чем в контрольной группе [43]. Исследователи предполагают, что этим объясняется аномальная продолжительность цикла «сон – бодрствование».

Доказана эффективность мелатонина и его агонистов у слепых пациентов с не24ПСБ. Несмотря на то что в отношении зрячих пациентов с этим расстройством убедительных данных по терапии недостаточно, имеются многочисленные свидетельства эффективности вечернего приема мелатонина. Например, японские исследователи сообщили об эффективности как утреннего светолечения, так и вечернего приема мелатонина [44]. Схожие результаты получили и европейские ученые. Ежедневный прием мелатонина (0,5 мг в 21:00) в течение четырех недель стабилизировал период сна – бодрствования на уровне примерно 24,1 часа, как и светолечение интенсивностью 2500 люкс, меньшая интенсивность освещения не давала подобного эффекта [45]. Сообщается и о благотворном воздействии при не24ПСБ витамина B₁₂ [46], вальпроевой кислоты [47].

Синдром нерегулярного периода сна – бодрствования

Синдром НПСБ характеризуется несколькими эпизодами сна в течение суток в сочетании с симптомами бессонницы в виде нарушения засыпания или поддержания сна и чрезмерной дневной сонливости [48].

Несмотря на то что НПСБ может встречаться у разных групп пациентов, наиболее часто эта патология наблюдается у пожилых пациентов с нейродегенеративными заболеваниями (болезнью Альцгеймера). Реже НПСБ сопутствует умственной отсталости. В некоторых случаях НПСБ развивается после черепно-мозговой травмы [8].

Высказывается предположение, что НПСБ – результат сочетания дегенерации или снижения активности нейронов супрахиазмального ядра гипоталамуса и снижения чувствительности центрального пейсмейкера к внешним регуляторам ритма – освещению и физической активности, что в совокупности вызывает десинхроноз. Именно НПСБ можно рассматривать как модель системного десинхроноза, в котором сочетаются как биологические, так и социальные факторы. На модели НПСБ выявляется структурирующая (ритмозадающая) роль социальной и физической активности.

Лечение НПСБ направлено на консолидацию ночного сна и поддержание дневного бодрствования [7, 8, 12]. Несмотря на то что Американская академия медицины сна не приводит рекомендаций по терапии НПСБ на основе принципов доказательной медицины [8], несколько работ указывают на положительный эффект мелатонина и его агонистов [49, 50]. Схожие результаты получены и при светолечении [50].

В Российской Федерации одним из доступных препаратов мелатонина является Соннован (ЗАО «Канонфарма продакшн») (мелатонин 3 мг). Препарат представляет собой синтетический аналог мелатонина и показан:

• при расстройстве нормального циркадного ритма (десинхроноз) вследствие быстрого перемещения между часовыми поясами Земли, проявляющемся повышенной утомляемостью;
• нарушении сна (в том числе у пациентов пожилого возраста);
• депрессивных состояниях, имеющих сезонный характер.

Препарат противопоказан при аллергических заболеваниях, лимфоме, аутоиммунных заболеваниях, лимфогранулематозе, лейкозе, миеломе, эпилепсии, сахарном диабете, хронической почечной недостаточности, беременности, лактации [51].

Заключение

Современная диагностика и лечение нарушений ритма сна опираются на дифференцированный подход и принципы доказательной медицины. В этиологии и патогенезе нарушений ритма сна значительную роль играют хронофизиологические факторы, через них реализуется и лечебный потенциал терапевтических методов. Ведущее место в терапии нарушений ритма сна занимают фототерапия (лечение искусственным светом) и прием мелатонина, приуроченные к определенному времени суток.