Растительные стерины и станолы в профилактике болезней системы кровообращения

Гиперхолестеринемия (ГХС) входит в число самых мощных факторов риска БСК, обусловленных атеротромбозом: в первую очередь, ишемической (или коронарной) болезни сердца (ИБС или КБС), а также цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических артерий. Доказана прогрессивная связь между смертностью от ИБС и концентрацией холестерина (ХС) в сыворотке крови [1].

В ряде научных программ доказано, что снижение уровня в сыворотке крови общего ХС и ХС, входящего в состав атерогенных липопротеинов низкой плотности (ХС ЛНП), даже у лиц без ГХС, ведет к положительным сдвигам в параметрах течения ИБС и смертности от нее.

Однако в практическом здравоохранении, особенно в России, гиполипидемическая терапия, включая применение таких мощных ХС-снижающих препаратов, как статины, назначается пациентам преимущественно при наличии клинических симптомов ИБС, реже при наличии других БСК. При их отсутствии она практически не используется для снижения даже значительно повышенного уровня ХС.

В то же время опыт западных стран, например, Финляндии, свидетельствует о том, что значительное снижение заболеваемости и смертности от ИБС на национальном уровне достигается при активном оздоровлении образа жизни населения всех возрастных групп с включением снижающих уровень ХС факторов питания [2]. В материалах Американской национальной образовательной программы по холестерину [NCEP] содержатся четкие рекомендации по изменению образа жизни и привычек питания, направленные на снижение уровня ХС в сыворотке крови, приводятся доказательства взаимосвязи оздоровления питания со снижением риска развития осложнений БСК [3].


Растительные стерины и станолы

В последние десятилетие активно обсуждается возможности создания и применения в рационе питания так называемых функциональных продуктов [4]. Активно обсуждается их роль в коррекции не только ГХС, но и в профилактике БСК, связанных с атеросклерозом.

Функциональные продукты, как правило, обогащены эфирами стеринов (в западной литературе их называют стеролами) и станолов растительного происхождения. Их также называют фитостеринами и фитостанолами. Они содержатся в малых количествах в растительных маслах, семенах растений, орехах и выполняют в них функцию, аналогичную ХС у высших видов животных организмов, включая человека [5]. Фитостерины и, особенно, фитостанолы всасываются в кишечнике менее эффективно, чем ХС, и это является одной из причин того, что в норме содержание в сыворотке крови стеринов составляет менее 0,5%, а станолов менее 0,05% от содержания ХС. Абсорбция ХС в кишечнике составляет 20–80%, а абсорбция поступившего с пищей ситостерина – всего 1,5–5% [6]. Уровень в сыворотке крови ситостерина составляет 0,3–1,7 мг/дл, а содержание станолов еще меньше [7], тогда как уровень ХС в крови в норме около 200 мг/дл. Другая причина такой разницы связана с тем, что уровень ХС в крови в значительной степени определяется его эндогенным синтезом.


Влияние растительных стеринов и станолов на обмен ХС

В опытах на цыплятах и крысах было показано, что потребление повышенных количеств растительных станолов, наряду со снижением алиментарной ГХС, ведет к снижению проявлений экспериментального атеросклероза [8, 9]. Позднее ХС-снижающее действие растительных стеринов было продемонстрировано в клиническом исследовании у людей с гиперхолестеринемией [10].

Показано, что потребление человеком растительного ситостерина в количестве всего 3 г/сут приводит к снижению уровня ХС в сыворотке крови примерно на 10% [11].

В тонком кишечнике молекулы ХС, фитостеринов и станолов входят в состав мицелл, растворимость которых обусловлена желчными кислотами, формирующими эти мицеллы. Фитостерины и фитостанолы обладают большей гидрофобностью, чем молекулы ХС [12], поэтому они конкурируют с ХС за «место» в мицеллах. Нагруженные стеринами и станолами мицеллы взаимодействуют со щеточной каймой энтероцитов и легко транспортируются из просвета кишечника внутрь клетки, где при участии фермента ацетил-холестерин-ацилтрансферазы ХС эстерифицируется и включается в формирование хиломикронов (ХМ) с последующей их секрецией в лимфу и кровь [13]. Абсорбция ХС и фитостеринов происходит с участием белка, так называемого Niemann-Pick CI Like 1 Protein (NPC1L1) [14]. Не исключено, что супрессия белка NPC1L1 при накоплении ХС и растительных cтанолов в энтероцитах предохраняет организм от избыточной абсорбции ХС.

Молекулы неэстерифицированного ХС и фитостерины, которые не вошли в состав мицелл, транспортируются обратно в просвет кишечника с участием специфического так называемого стеринового насоса, содержащего белки ABCG5 и ABCG8. Они выводятся из организма с кишечным содержимым [15, 16].

Фитостерины и фитостанолы, ингибируя всасывание как экзогенного (пищевого), так и эндогенного (поступающего с желчью из печени) ХС, уменьшают его поступление в гепатоциты. В ответ на это в гепатоцитах несколько увеличивается синтез ХС и значительно возрастает захват несущих ХС частиц ЛНП клетками печени из крови благодаря повышению активности ЛНП-рецепторов. Суммарным итогом этих процессов является снижение содержания на 10–15% общего ХС и ХС, входящего в состав наиболее атерогенных ЛНП. Это весьма существенно, поскольку, согласно данным метаанализа, снижение уровня общего ХС сыворотки крови на 10% ведет к снижению риска ИБС на 20–50%, причем этот эффект зависит от возраста: чем моложе пациенты, тем более выражено у них снижение риска ИБС при снижении уровня ХС крови [17].


Наследственно обусловленная ситостеринемия

В 1974 г. было описано наследственно обусловленное заболевание – семейная ситостеринемия, которое характеризуется резким накоплением в сыворотке крови и тканях растительных стеринов в связи с их повышенной абсорбцией в кишечнике и преждевременным развитием атеросклероза [18, 19].

Ситостеринемия (фитостеринемия) представляет собой крайне редкое аутосомно-рецессивное заболевание, которое в популяциях встречается у 1 из 5 млн человек и связано с гомозиготным дефектом одного из генов белков-транспортеров стеринов: АВСG5 или ABCG8 [20]. Обнаружение того факта, что гиперабсорбция фитостеринов, обусловленная генетическим дефектом белков-транспортеров стеринов ABCG5/ABCG8, может способствовать преждевременному развитию ИБС, позволило высказать опасение, что повышение в плазме крови фитостеринов может быть добавочным фактором риска ИБС как в популяции, так влиять и на индивидуальный риск ИБС [20].

Гетерозиготы по функциональным дефектам в генах (АВСG5 или ABCG8) не имеют каких-либо симптомов БСК. Наличие у них повышенной абсорбции фитостеринов при нормальной или увеличенной их экскреции позволяет сохранять общий пул стеринов в организме нормальным [19]. Ситостеринемия сопряжена со снижением синтеза ХС на 50–80% из-за снижения активности его ключевого фермента ГМГ-КoA редуктазы, в основном, в печени. При этом активность ЛНП-рецепторов остается неизменной или даже возрастает, видимо, для компенсации сниженной продукции ХС в клетках [21].

При ситостеринемии угнетена активность изоформы CYP7А цитохрома Р450 и ряда печеночных ферментов, вследствие чего синтез желчных кислот из ХС снижается, а уровень ХС в крови повышается. Вариации активности множественных механизмов обмена ситостерина и ХС, определяющие нормальный или повышенный уровень ХС при ситостеринемии и влияние их на развитие БСК четко не установлены [22].

Поскольку при обычных биохимических методах определения уровня ХС на результатах сказывается и концентрация фитостеринов, подозрение на генетически обусловленную фитостеринемию могут возникать в тех случаях, когда при лечении статинами снижение уровня ХС выражено в меньшей степени, чем обычно [23].


Фитостеринемия и атерогенез

По вопросу о связи повышенной концентрации в плазме крови ХС и фитостеринов в научной литературе имеются противоречивые данные. При обследовании группы лиц с ГХС и гиперфитостеринемией и их ближайших родственников была обнаружена ассоциация повышенного уровня в крови суммарных стеринов с наличием клинических проявлений ИБС [7]. Более высокое содержание в крови кампестерина и ситостерина, сопряженное с их повышенным отношением к уровню ХС, обнаружено у пациентов с положительным семейным анамнезом по ИБС, перенесших аорто-коронарное шунтирование, а также у женщин в постменопаузе, что объясняли повышенной абсорбцией в кишечнике всех стеринов [22, 24].

В эпидемиологическом исследовании PROCAM, проведенном в Германии, было показано, что увеличение уровня ситостерина в плазме крови у лиц с гиперхолестеринемией удваивает риск эпизодов ИБС [25]. Фитостерины были обнаружены в атероматозных бляшках, полученных после артериоэктомии. Авторы высказали предположение, что эти соединения могут быть вовлечены в атерогенез [26]. Есть предположение, что фитостерины способны ускорять отложение ХС в тканях. Об этом свидетельствует тот факт, что сухожильные ксантомы у пациентов с генетически-обусловленной фитостеринемией состоят, в основном, из ХС. Фитостерины в большей степени, чем ХС, подвержены окислению, что может усиливать их атерогенный потенциал [22, 27]. Однако имеются и противоположные данные о благоприятном действии стеринов на артериальную стенку. Так, было показано, что потребление людьми растительных стеринов и станолов улучшает функции эндотелия [28].

Конечно, возможность того, что повышенный уровень в крови фитостеринов является фактором риска ИБС, пока носит характер предположения, но этого опасаются, поскольку фитостерины в настоящее время широко используются для обогащения ими продуктов питания. Ведь нельзя игнорировать данные многочисленных исследований, в которых было показано, что потребление продуктов, обогащенных фитостеринами, ведет к снижению уровней общего ХС и ХС ЛНП, которые являются мощнейшими факторами риска БСК, обусловленных атеросклерозом.

Но при установлении диагноза генетически детерминированной фитостеринемии, необходимо начать раннюю агрессивную профилактику и лечение атеросклероза с использованием специфических средств: ионообменных смол, плазменного и ЛНП-афереза, хирургического анастомоза тонкого кишечника, эзетимиба, который ингибирует абсорбцию из кишечника всех стеринов, в том числе и фитостеринов.

Для окончательного выяснения связи между частотой эпизодов ИБС и уровнем фитостеринов в сыворотке крови, повышенным умеренно, как это может быть у большинства людей при их потреблении с пищей, требовалось проведение крупномасштабных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, проведенных по правилам доказательной медицины.

Проведенные исследования по изучению безопасности потребления фитостеринов и фитостанолов в составе обогащенных ими пищевых продуктов не выявили каких-либо серьезных нежелательных явлений или большей частоты клинических проявлений атеросклероза в группах лиц, потреблявших такие продукты [29]. Это было подтверждено результатами длительной профилактической программы, проведенной в Финляндии, при наблюдении за большим контингентом лиц (n = 2500), потреблявшими маргарины (спреды), обогащенные растительными станолами, по сравнению с лицами, потреблявшими аналогичные спреды без станолов [30].

В исследованиях на экспериментальных животных – мышах с «выбитыми» генами белков ABCG5/ABCG8 – развивалась гиперфитостеринемия, не сопровождающаяся более высоким, чем в контроле, уровнем в крови ХС или более развитыми атеросклеротическими повреждениями артерий [31]. Эти результаты экспериментальных исследований позволяют полагать, что уровень в сыворотке крови фитостеринов и фитостанолов не может рассматриваться как фактор, способствующий развитию атеросклеротического повреждения артериальной стенки.


Функциональные продукты, обогащенные растительными стеринами и станолами

На пути создания пищевых продуктов, обогащенных растительными стеринами и станолами в необходимом для снижения уровня ХС крови количестве, было много препятствий. В первую очередь, широкому практическому использованию этих соединений мешала их низкая растворимость. Эти ограничения были решены посредством эстерификации стеринов и станолов, т.е. превращением их из кристаллического практически не растворимого порошка в субстанцию, которую можно легко включить в различные пищевые продукты: спреды, кефир, йогурт, молоко и др.

Технология этого процесса принадлежит финским исследователям [32]. Они провели реакцию эстерификации станолов после добавления к препарату станолов растительного (рапсового) масла и получили эфиры станолов, которые прекрасно смешивались с любыми пищевыми продуктами и не теряли свойств ингибировать всасывание ХС в энтероцитах тонкого кишечника. Оказалось, что эфиры растительных стеринов и станолов легко включаются в состав спредов и менее жирных молочных продуктов (молока, йогурта, кефира и др.). Такие продукты, обогащенные эфирами фитостеринов и фитостанолов, эффективны в снижении ГХС и безопасны, т.е. это функциональные продукты.

За последние годы во всем мире были проведены многочисленные клинические исследования по оценке эффективности различных видов пищевых продуктов, обогащенных растительными стеринами и станолами. В одном из них изучали эффект потребления майонеза из рапсового масла, содержащего и не содержащего эфиры ситостанола, пациентами с умеренной гиперхолестеринемией [33]. После введения с пищей эфиров ситостанола в количестве 3,4 г/сут (выражено как свободный станол) в течение 6 недель ХС ЛНП снизился на 10% в сравнении с плацебо. В аналогичном исследовании было выявлено снижение уровня ХС ЛНП почти на 16% после потребления эфиров ситостанола в дозе 2 г/сут в виде майонеза, тогда как значимого эффекта при использовании ситостанола в дозе 0,8 г/сут получено не было [34]. Снижение уровней общего ХС и ХС ЛНП на 15% под действием эфиров ситостанола в дозе 3 г/сут было продемонстрировано у больных сахарным диабетом 2 типа и у детей с семейной гиперхолестеринемией [35].

Кульминацией успеха была публикация в 1995 г. результатов исследования в рамках Северо-Карельского проекта, в котором изучали влияние на уровень ХС ЛНП краткосрочного и длительного (1 год) введения в питание пациентов с умеренной гиперхолестеринемией спреда на базе рапсового масла, содержащего различные дозы эфиров ситостанола. Результаты были впечатляющими: введение в питание вместо обычных жиров спреда из рапсового масла с добавкой эфиров ситостанола (2,6 г/сут) в течение первых 6 месяцев привела к устойчивому снижению ХС ЛНП на 12,9–13,5% [36]. Еще через 6 месяцев уровень ХС ЛНП еще более снизился и к концу года был на 15,2% ниже исходного, или на 14% ниже по сравнению с группой, получавшей спред-плацебо (без ситостанола).

Северо-Карельский проект доказал, что потребление эфиров фитостанолов является эффективным, длительно действующим средством по снижению уровня общего ХС и ХС ЛНП плазмы крови. Результаты этого проекта послужили основой для рекомендаций по широкому использованию функциональных продуктов для немедикаментозной коррекции уровней ХС и ХС ЛНП сначала в Финляндии, затем в других регионах Европы, а также в Северной Америке.

В 2007–2008 гг. были опубликованы результаты 3 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, проведенных по единому протоколу в 23 центрах Франции (n = 194) [37], Италии (n = 116) [38] и Испании (n = 86) [39]c участием лиц в возрасте 18–85 лет с уровнем ХС ЛНП 3,35–4,9 ммоль/л. На протяжении 6 недель пациенты получали ежедневно 100 г йогурта, содержащего 1,6 г эфиров фитостеринов. Все три группы, получавшие йогурт с фитостеринами, включали 199 человек, 3 группы плацебо – 195 человек. Во всех 3 исследованиях [37–39] опытная и контрольная группы не различались по исходным величинам исследуемых параметров. Через 3 нед. лечения у пациентов, принимавших продукт, обогащенный фитостеринами, снижение содержания общего ХС в сыворотке крови по сравнению с исходными величинами составило от 5,7 до 13,9%, через 6 нед. – от 5,6 до 10,2%. У лиц разных групп через 3 нед. потребления йогурта, обогащенного фитостеринами, уровень ХС ЛНП снижался с 8,6 до 10,6%, а через 6 нед. – с 8,5 до 12,2% по сравнению с исходными значениями и с 7,8 до 11,3% по сравнению с контрольной группой. В группах получавших контрольный продукт, не содержащий фитостеринов, через 3 и 6 недель достоверных изменений уровня общего ХС и ХС ЛНП не наблюдалось.

Корригирующие спектр липопротеинов эффекты кисломолочного продукта (питьевого йогурта) Данакор, обогащенного эфирами стеринов, принимаемого коротким курсом (21–23 дня), были оценены в плацебо-контролированном исследовании, в котором приняли участие 44 больных хронической ИБС с умеренной гиперхолестеринемией (ХС ЛНП 3,4–5,0 ммоль/л) и избыточной массой тела в исследовании, проведенном в ГНИЦ профилактической медицины в Москве [40]. Дневная порция фитостеринов составляла 1,6 г, жиров она содержала 1,1 г, в том числе рапсового масла 1,05 г и молочного жира всего 0,05 г. Группа плацебо получала такой же йогурт, но не содержащий стеринов.

В группе плацебо уровни липидов достоверно не изменились. В группе пациентов, получавших Данакор, уровень ХС ЛНП снизился по сравнению с исходным на 11,2%, по сравнению с группой плацебо – на 7,1%. Средний уровень триглицеридов (ТГ) снизился на 17% по сравнению с исходным их уровнем и на 13,7% по сравнению с достигнутым на плацебо. Уровни ХС ЛВП и основного апопротеина ЛВП – а по А1 не изменились в обеих группах. Уровень атерогенного не-ЛВП ХС (суммы ХС ЛНП и ХС ЛОНП) в группе, получавшей Данакор, снизился на 12,5%. Содержание в сыворотке крови основного апопротеина атерогенных липопротеинов – апо В снизилось на 11,8%. Апопротеиновый индекс атерогенности системы липопротеинов – величина отношения апо В/А1 под влиянием потребления продукта, обогащенного фитостеринами, достоверно снизился с 0,94 до 0,88. При исследовании параметров коагулограммы было обнаружено, что в группе пациентов, получавших Данакор, достоверно снизился уровень фибриногена, что очень важно для профилактики тромботических осложнений.

Контроль за безопасностью потребления фитостерин-содержащего продукта, как клинический, так и лабораторный (активность печеночных ферментов АСТ и АЛТ, уровень билирубина) не выявил нежелательных явлений. Обнаруженные эффекты даже краткосрочного потребления продукта – йогурта Данакор у больных ИБС с избыточной массой тела, в основном, соответствовали холестеринснижающим эффектам, достигнутым в ряде зарубежных исследований для стеринсодержащих «функциональных» продуктов. Добавочно к ним в этом российском исследовании было обнаружено ТГ-снижающее действие продукта Данакор при исходно повышенном уровне ТГ на фоне избыточной массы тела, а также фибриноген-снижающий эффект.

Полученные результаты давали основание авторам предположить, что фитостеринсодержащий продукт может использоваться в комплексе немедикаментозных мероприятий для снижения риска осложнений ИБС, обусловленных гиперлипидемией и атеротромбозом [40].

Многочисленные исследования показали, что количества потребления стеринов и станолов, введенных в пищевые продукты и требуемых для адекватного снижения абсорбции ХС в кишечнике и уровня ХС сыворотки крови, должно составлять примерно 1,6–2,6 г/сут. В последнем варианте диеты, рекомендуемой NCEP (II этап) [41], появилась рекомендация о целесообразности введения в ежедневный пищевой рацион населения продуктов, содержащих растительные стерины или станолы в дозе 2 г/сут.

Конечно, систематическое потребление продуктов, обогащенных растительными стеринами, способствует хотя и небольшому, но все-таки повышению уровня стеринов в плазме крови. И возникает вопрос, не будет ли это ассоциироваться с повышенным риском заболеваний, обусловленных атеросклерозом. Однако данные современных экспериментальных и эпидемиологических исследований такую ассоциацию не подтверждают.

В одной из работ [42] не было обнаружено ассоциации между уровнем в плазме крови растительных стеринов как у мышей, так и у мужчин. Наиболее убедительными представляются данные недавно проведенного большого когортного исследования LASA (Longitudinal Aging Study Amsterdam) с участием 1242 пожилых людей старше 65 лет [43]. Случайные выборки лиц этого возраста были обследованы в трех регионах Нидерландов. Из числа обследованных 125 человек страдали ИБС. Концентрация растительных стеринов в плазме крови у пациентов с ИБС оказалась значительно ниже, чем у обследованных лиц без этого заболевания. Полученные в разных исследованиях противоречивые данные об ассоциации уровня растительных стеринов и ИБС могут быть объяснены различными методами их определения, характеризующимися разной специфичностью в отношении отдельных стеринов. В исследовании LASA была применена наиболее чувствительная комбинация современных методов газовой хроматографии и масс-спектрометрии с селективным мониторингом ионов, исключавшая перекрестное определение индивидуальных фитостеринов и ХС или его предшественников. Результаты эпидемиологического исследования LASA, проведенного на популяционном уровне у пожилых лиц, показали, что концентрация растительных стеринов в плазме крови и их отношение к уровню ХС значительно выше у лиц без ИБС, чем у пациентов с этим заболеванием. Иными словами, повышенная концентрация растительных стеринов в крови была ассоциирована не с повышенным, а, напротив, со сниженным риском наличия ИБС. При оценке относительного риска было обнаружено, что двукратное увеличение концентрации ситостерина в сыворотке крови ассоциировалось со снижением риска ИБС на 22%.


Заключение

Итак, продукты (йогурты, кефир, молоко, маргарины-спреды и др.), обогащенные эфирами фитостеринов и фитостанолов, т.е. растительными соединениями, близкими по формуле к ХС и снижающими его всасывание в кишечнике, вошли в число первых, по праву заслуживающих название функциональных пищевых продуктов.

Полученные в многочисленных международных исследованиях данные дают веские основания полагать, что такие функциональные продукты могут с успехом использоваться в комплексе немедикаментозных мероприятий как в первичной, так и во вторичной профилактике БСК, обусловленных атеросклерозом. Появление в продаже в России функциональных продуктов, обогащенных растительными стеринами и станолами, дает возможность использовать ХС-снижающую эффективность таких продуктов питания и в нашей стране, что поможет профилактике БСК и их осложнений.