Рациональная фармакотерапия андрологических заболеваний. XII Всероссийская научно-практическая конференция «Рациональная фармакотерапия в урологии – 2018». Школа по андрологии

Механизм действия препарата Цернилтон®

Стратегические вопросы фармакотерапии эректильной дисфункции

Среди главных проблем мужского здоровья – распространенность сердечно-сосудистых заболеваний, социальный и психологический дискомфорт и рост частоты эректильной дисфункции (ЭД) – стойкой неспособности к достижению или поддержанию эрекции, достаточной для успешного полового акта¹. По данным, которые привел д.м.н. Евгений Александрович ЕФРЕМОВ (НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва), эта проблема к 2025 г. затронет 322 млн мужчин во всем мире.

Эректильная функция требует соподчиненной координации нескольких регуляторных систем: сердечно-сосудистой, эндокринной, центральной и периферической нервной и др. Нарушения в работе любой из них могут приводить к расстройству эрекции. К сожалению, до сих пор врачи более чем в половине случаев ассоциируют возникновение ЭД с воспалительными заболеваниями предстательной железы. Между тем при лечении ЭД прежде всего следует оценивать состояние сердечно-сосудистой системы, поскольку эректильная функция во многом зависит от состояния сосудов и эндотелиальной функции в частности. Эндотелий имеет важнейшее значение в регуляции тонуса и роста сосудов, процессов адгезии лейкоцитов и балансов профибринолитической и протромбогенной активности. Решающую роль при этом играет образующийся в эндотелии оксид азота (NO), который расширяет или сужает просвет сосудов в соответствии с потребностью. Снижение концентрации NO, вызванное эндотелиальной дисфункцией, ведет к нарушениям эрекции.

Таким образом, распространенным патогенетическим фактором ЭД является поражение сосудов, причем это поражение всегда носит системный и последовательный характер. Кавернозные артерии подвергаются патологическим изменениям раньше, чем коронарные и каротидные, раньше происходит и снижение пенильной гемодинамики, поэтому нарушения эрекции могут служить маркером неблагополучия в сердечно-сосудистой системе. Так, у 67% пациентов ЭД предшествует симптомам сердечно-сосудистых заболеваний, а средний интервал между ЭД и смертью от сердечно-сосудистых заболеваний составляет десять лет². Один из наиболее авторитетных в этой проблеме специалистов профессор P. Montorsi в 2005 г. назвал ЭД «верхушкой айсберга» системных сосудистых заболеваний и указал на то, что изолированная ЭД – повод для дальнейшего обследования пациента, особенно состояния его сердечно-сосудистой системы.

Среди факторов риска ЭД – возраст, курение, гиподинамия, депрессия, ожирение, дислипидемия, метаболический синдром. Говоря о системных заболеваниях, приводящих к ЭД, следует выделить сахарный диабет, так как у мужчин, страдающих сахарным диабетом, помимо сосудистых нарушений в области пещеристых тел повреждаются окончания нервов и эндотелий. Частота ЭД среди пациентов с сахарным диабетом достигает 72%³.

К ухудшению эректильной функции могут приводить и неврологические заболевания: рассеянный склероз, перенесенный ишемический или геморрагический инсульт, черепно-мозговая травма, болезни Паркинсона и Альцгеймера.

Одной из причин ЭД является дефицит тестостерона, который неблагоприятно влияет на общее состояние здоровья и качество жизни мужчины, приводя к уменьшению мышечной массы и силы, снижению либидо, подавленному настроению, утомляемости.

Ятрогенная форма ЭД обусловлена приемом лекарственных препаратов (транквилизаторов, антидепрессантов, нейролептиков, тиазидных диуретиков, гипотензивных средств), действующих на допаминергическую, норадренергическую, серотонинергическую системы, которые в свою очередь ответственны за возникновение эрекции⁴. Среди гормональных препаратов, вызывающих расстройства эректильной функции, следует особо отметить эстрогены, прогестерон, кортико­стероиды, кроме этого, подобными побочными эффектами обладают цитостатики, иммуномодуляторы и антиконвульсанты. Отдельно необходимо выделить хирургические вмешательства на предстательной железе (например, радикальная простатэктомия), которые неизбежно ухудшают эректильную функцию.

Комплексная диагностика, направленная на поиск причины эректильных расстройств, включает физикальное обследование, сексологическое тестирование с использованием валидных шкал, лабораторное исследование, в том числе общий анализ крови и мочи, биохимическое исследование крови, гормональный статус, инструментальное обследование. Среди последних Е.А. Ефремов выделил исследование эндотелиальной функции, которая служит маркером системной артериальной недостаточности у пациентов с ЭД, фармакодопплерографию сосудов полового члена, мониторинг ночных пенильных тумесценций, электромиографию полового члена.

Лечение ЭД начинают с воздействия на модифицируемые факторы риска развития и причин ЭД. Отрицательное влияние на половую функцию мужчин оказывают стресс, малоподвижный образ жизни, избыточная масса тела, вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем). Если изменение образа жизни не привело к существенному улучшению эректильной функции, переходят к фармакотерапии. Препараты первой линии терапии – ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа (силденафил, тадалафил, варденафил, уденафил). Результативность такой терапии составляет от 74 до 97% в общей популяции. Среди причин неэффективности лечения – индивидуальная реакция и сопутствующие заболевания, сопровождающиеся эндотелиальной дисфункцией: гипогонадизм, сахарный диабет, дислипидемия, артериальная гипертензия, симптомы нижних мочевых путей, ишемическая болезнь сердца. При компенсации этих хронических заболеваний эффективность лечения может возрасти, даже в случае приема того же самого ингибитора фосфодиэстеразы 5-го типа. Второй этап лечения – местная терапия (интракавернозные инъекции, внутриуретральный простагландин Е₁, вакуумная помпа). Известно, что в целом эффективность консервативных методов достигает 95%. Наряду с медикаментозной терапией может использоваться клинически проверенная и эффективная технология – экстракорпоральная ударно-волновая терапия, которая усиливает неоангиогенез в кавернозной ткани, способствует увеличению выработки NO, фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов. В случае безуспешной консервативной терапии финальным этапом лечения ЭД становится хирургическое вмешательство (имплантация пенильных протезов и сосудистые реконструкции).

В заключение Е.А. Ефремов подчеркнул, что эректильная дисфункция – междисциплинарная проблема, которая зачастую свидетельствует о более серьезной патологии, требующей комплексного подхода и усилий врачей различных специальностей. Терапия ЭД должна быть плановой, длительной, регулярной и сочетаться с лечением и коррекцией заболеваний, провоцирующих возникновение эректильных расстройств.

Хронический простатит: пересмотр медико-социальной роли и новые возможности мультидисциплинарного подхода

Используемая в настоящее время классификация простатита, предложенная Национальным институтом здоровья США в 1995 г., основана на разделении всех форм простатита в зависимости от наличия или отсутствия бактериального агента, лейкоцитов в секрете предстательной железы и клинических проявлений. Согласно этой классификации выделяют четыре категории простатита: острый бактериальный, хронический бактериальный, хронический простатит/синдром хронической тазовой боли (СХТБ) и бессимптомный простатит. Профессор, д.м.н. Владимир Александрович БОЖЕДОМОВ (НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова, МГУ им. М.В. Ломоносова) кратко охарактеризовал каждую из категорий.

Острый бактериальный простатит (категория I) встречается достаточно редко – в 1–5% случаев⁵. Это острое инфекционное заболевание с признаками воспаления (повышенное количество лейкоцитов и наличие бактерий в моче) и общими признаками серьезной инфекции (повышение температуры тела, симптомы интоксикации). Если те же клинические признаки выражены в меньшей степени, а системные проявления отсутствуют, это свидетельствует о переходе бактериального простатита в хроническую форму (категория II) (5–10%).

Гораздо чаще встречается хронический простатит/СХТБ (категория III), ведущим клиническим симптомом которого является боль на протяжении более трех месяцев. Патогенные микроорганизмы в секрете простаты, эяку­ляте и моче, полученной после массажа простаты, стандартными методами не обнаруживаются. Различают воспалительную форму (категория IIIA) (частота 40–65%), при которой отмечается повышенное количество лейкоцитов в секрете предстательной железы, эякуляте и порции мочи после массажа простаты, и невоспалительную форму (категория IIIB) (20–40%), при которой лейкоциты в указанных образцах отсутствуют.

Клинический опыт показывает, что границы между различными формами простатита размыты. Нарушение дренажной функции предстательной железы, закупорка протоков ацинусов железы гнойным секретом, снижение выделенного объема секрета после массажа предстательной железы при отсутствии увеличения в нем количества лейкоцитов «симулируют» хронический простатит категории IIIВ. Восстановление оттока секрета в результате лекарственных и физиотерапевтических воздействий позволяет установить воспалительную природу хронического простатита (категория IIIА), а применение адекватных методов диагностики инфекций (не только посев, но и методы амплификации генов) – его истинную инфекционную природу (категория II).

При бессимптомном воспалительном простатите (категория IV) характерные для заболевания симптомы отсутствуют, а повышенная концентрация лейкоцитов в секрете предстательной железы, сперме и/или моче или гистологически диагностированное воспаление предстательной железы выявляются случайно. К инфекционным факторам, вызывающим воспаление при стерильном посеве, относят некоторые внутриклеточные персистирующие микроорганизмы (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis и др.) и анаэробы. Поэтому антибиотикотерапия в половине случаев эффективно устраняет воспаление при неинфекционном хроническом простатите.

Значение в этиологии простатита таких патогенов, как Escherichia coli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis, Pseudomonas aeruginosa, доказано. А в последнее время накапливается все больше данных, подтверждающих участие в развитии хронического простатита хламидий, микоплазм, уреаплазм. Проникновение микроорганизмов в предстательную железу при хроническом простатите категорий I, II и IV возможно восходящим путем через уретру или трансректально лимфатическим путем. Рецидивы инфекционного воспалительного хронического простатита могут быть следствием персистенции микроорганизмов в предстательной железе, передачи половым путем и реинфекции из очага – кишечника. Диареи и запоры, связанные с нарушением барьерной функции прямой кишки, некоторые авторы рассматривают в качестве провоцирующего фактора хронического простатита.

Европейская ассоциация урологов рекомендует использовать при бактериальном простатите следующие диагностические методы⁶:

• пальцевое ректальное исследование для оценки состояния предстательной железы;
• культуральное исследование средней порции мочи у пациентов с симптомами острого простатита для диагностики и планирования целевого лечения;
• проба Meares и Stamey (четырехстаканная проба мочи);
• микробиологическая оценка атипичных патогенов (Chlamydia trachomatis или Mycoplasma hominis) при хроническом бактериальном простатите;
• трансректальное ультразвуковое исследование (для того чтобы исключить абсцесс, кальцификацию предстательной железы и дилатацию семенных пузырьков).

Анализ эякулята и определение простатического специфического антигена не проводятся рутинно из-за большого числа ложноположительных результатов.

Лечение хронического простатита при установленной этиологии направлено прежде всего на борьбу с инфекционными возбудителями воспалительного процесса. Международные рекомендации наиболее эффективными средствами называют фторхинолоны, триметоприм, сульфаниламиды, тетрациклины. Фторхинолоны, такие как левофлоксацин и ципрофлоксацин, считаются препаратами выбора ввиду благоприятных фармакокинетических свойств (высокой биодоступности и способности накапливаться в простате в высоких концентрациях) и низкой резистентности к абсолютному большинству микробов – этиологических факторов простатита. Если обнаружены или подозреваются внутриклеточные возбудители (Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum и др.), следует назначать тетрациклины (доксициклин) или макролиды. Длительность курса антимикробной терапии должна составлять не менее четырех – шести недель. Более короткие курсы сопряжены с повышенным риском рецидивирования. Профессор В.А. Божедомов подчеркнул, что терапия должна быть направлена не только против инфекции, но и против воспаления и нарушений опорожнения, поэтому помимо антибиотиков показано также применение противовоспалительных препаратов и альфа-адреноблокаторов, снижающих тонус шейки мочевого пузыря и протоков предстательной железы. Такая схема лечения получила обозначение «Три А» (antibiotics, anti-inflammatories, alpha-blockers)⁷. В лечении могут использоваться также различные физиотерапевтические методы, включая нейромодуляцию, для устранения застоя и улучшения дренажа предстательной железы при простатите невоспалительной природы. Хирургическое вмешательство показано только при возникновении осложнений.

Современные возможности снижения вероятности рецидивов хронического простатита

Современное медикаментозное лечение хронического простатита/СХТБ, согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов 2017 г., подразумевает применение широкого спектра препаратов: антибиотики, альфа-1-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, нестероидные противовоспалительные препараты⁶. В рекомендациях также отмечено, что некоторые фитопрепараты эффективны в купировании боли и оказывают общее благоприятное влияние при простатическом болевом синдроме (уровень доказательности 1А). Как отметил д.м.н., профессор Ника Джумберович АХВЛЕДИАНИ (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова), среди немногих фитопрепаратов с доказанной при воспалительном хроническом простатите/СХТБ эффективностью в рекомендациях назван Цернилтон®.

Цернилтон® и Цернилтон® форте содержат микробиологически ферментированный экстракт пыльцы растений. В их состав входят Graminex™ G60 (гидрофильная фракция) и Graminex™ GFX (липофильная фракция) в соотношении 20:1. Гидрофильная фракция ответственна за противовоспалительный и противоотечный эффект. Она подавляет циклооксигеназу и 5-липооксигеназу, под действием которых из арахидоновой кислоты образуются лейкотриены и простагландины – ключевые медиаторы воспаления. Липофильная фракция, в состав которой входят фито­стеролы, обеспечивает блокаду 5-альфа-редуктазы, тем самым замедляя рост клеток предстательной железы при доброкачественной гиперплазии простаты. Лекарственные препараты Цернилтон® и Цернилтон® форте способствуют устранению болевого синдрома, уменьшению объема предстательной железы, а также воспаления и отека ткани простаты (рисунок).

Цернилтон® уже давно применяется в клинической практике и не раз подтверждал эффективность и безопасность в лечении пациентов с хроническим простатитом и доброкачественной гиперплазией предстательной железы в клинических исследованиях. Профессор Н.Д. Ахвледиани привел результаты нескольких из них.

E. Rugendorff и соавт. (1993)⁸ изучили эффективность терапии препаратом Цернилтон® у 72 пациентов без осложняющих течение хронического простатита факторов и у 18 пациентов с сопутствующими заболеваниями (склероз шейки мочевого пузыря, стриктура уретры и камни простаты). Мужчины принимали Цернилтон® по одной таблетке три раза в день в течение шести месяцев. В группе пациентов без факторов, усугубляющих течение заболевания, эффективность терапии отмечена в 78% случаев (у больных с наличием таковых улучшение зарегистрировано в 6% случаев). На фоне лечения наблюдалось улучшение общего самочувствия, о чем свидетельствовало избавление от дискомфорта, боли, учащенного мочеиспускания в ночное и дневное время (68, 70, 55 и 48% соответственно). Положительные результаты терапии препаратом Цернилтон® подтверждались объективными методами исследования. По данным урофлоуметрии, максимальная объемная скорость мочеиспускания возросла с 15,9 ± 5,2 до 19,0 ± 7,2 мл/с через три месяца от начала терапии, достигнув через шесть месяцев 23,9 ± 10,6 мл/с (p < 0,001). В 96,7% наблюдений переносимость лечения была хорошей.

Работу, на которую ссылаются эксперты Европейской ассоциации урологов, выполнили F.M. Wagenlehner и соавт. в 2009 г. Это было многоцентровое рандомизированное плацебоконтролируемое исследование, в ходе которого 139 пациентов с воспалительным СХТБ (категория IIIA) были разделены на две группы⁹. Пациенты первой группы (n = 70) принимали Цернилтон® по две таблетки три раза в день, пациенты второй группы получали плацебо в течение 12 недель. Эффективность лечения оценивалась по Шкале симптомов хронического простатита и синдрома тазовых болей у мужчин по версии Национального института здоровья США (National Institute of Health Chronic Prostatitis Symptom Index – NIH-CPSI). Среди пациентов, принимавших препарат Цернилтон®, положительная динамика (снижение общего балла NIH-CPSI более чем на 25%) наблюдалась в 70,6% случаев, в группе плацебо – в 50% (p = 0,0141). Отличия между группами были выявлены в первую очередь по домену боли и качества жизни. Побочные эффекты были незначительными.

В 2008 г. в НИИ урологии и на кафедре урологии ММА им. И.М. Сеченова было проведено открытое рандомизированное исследование по сравнению эффективности применения препарата Цернилтон® в двух различных дозах¹⁰. В исследовании приняли участие 48 мужчин в возрасте 18–50 лет с хроническим простатитом (IIIА) длительностью не менее шести месяцев. В первую группу вошли 25 пациентов, которые принимали Цернилтон® по две таблетки три раза в день, во вторую – 23 пациента, которые принимали Цернилтон® по одной таблетке три раза в день в течение трех месяцев. В ходе исследования трижды (исходно, через три и шесть месяцев) проводилась оценка как субъективных (шкала NIH-CPSI, Международная шкала оценки симптомов заболеваний предстательной железы – IPSS), так и объективных (урофлоуметрия, анализ секрета простаты, ультразвуковое исследование простаты) параметров.

Выраженный симптоматический эффект был зарегистрирован у пациентов и первой, и второй группы. Общий балл по шкале NIH-CPSI через шесть месяцев уменьшился на 57 и 48% соответственно. Достоверная разница (p < 0,001) в пользу первой группы позволяет предположить наличие дозозависимого эффекта. В группе пациентов, принимавших Цернилтон® по две таблетки, выраженнее ослабевала боль, улучшалось мочеиспускание (исчезали дизурические явления). Улучшение качества жизни – важный контрольный показатель оценки эффективности лекарственных средств. В первой группе уменьшение числа баллов на третьем визите по сравнению с первым составило 63% (p < 0,001), а во второй группе – 60% (p < 0,001). Противовоспалительный эффект препарата Цернилтон® оценивали по динамике числа лейкоцитов в секрете предстательной железы. На фоне терапии был зарегистрирован выраженный статистически достоверный и стойкий эффект. Так, в первой группе отмечено уменьшение числа лейкоцитов секрета на третьем визите по сравнению с первым – на 82% (p < 0,001), во второй группе – на 65% (p < 0,001). Важно отметить, что побочных эффектов и существенных нежелательных явлений у пациентов обеих групп на фоне приема препарата Цернилтон® не зарегистрировано. Результаты проведенного исследования позволяют сделать вывод, что Цернилтон® оказывает выраженное симптоматическое и противовоспалительное действие при лечении абактериального простатита (категория IIIA), которое сохраняется на протяжении как минимум шести месяцев. Полученные данные подтверждаются как субъективными, так и объективными параметрами.

Подводя итоги, профессор Н.Д. Ахвледиани подчеркнул, что Цернилтон® обладает комплексным механизмом действия: замедляет рост клеток и уменьшает объем предстательной железы, уменьшает боль, воспаление и отек ткани простаты, улучшает мочеиспускание. При этом основные эффекты препарата сохраняются и после отмены лечения. Цернилтон® может быть рекомендован при хроническом простатите/СХТБ как эффективное средство с минимумом побочных эффектов.

Заключение

В рамках школы по андрологии рассматривались вопросы диагностики и лечения эректильной дисфункции и хронического простатита. Подчеркивалась роль консервативной терапии. Так, в лечении ЭД высоко эффективны ингибиторы фосфодиэстеразы 5-го типа, а хронического простатита/СХТБ (категория III) – антибиотики, альфа-1-адреноблокаторы, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, а также фитопрепараты, которые характеризуются достаточной эффективностью при низкой токсичности и высоком профиле безопасности. В клинических рекомендациях Европейской ассоциации урологов сообщается о терапевтическом эффекте фитопрепарата Цернилтон® в лечении болевого синдрома при хроническом простатите/СХТБ. Результаты ряда исследований, проведенных в нашей стране и за рубежом, свидетельствуют о том, что препарат Цернилтон® оказывает противовоспалительное, противоотечное, миорелаксирующее действие, способствует устранению болевого синдрома, регуляции метаболических процессов и улучшению эректильной функции. Препарат показан к применению в составе комплексной терапии не только острого и хронического простатита, но и доброкачественной гиперплазии предстательной железы.