Рекомендации по диагностике, лечению и мониторированию гипогонадизма у мужчин*

Введение

Группа экспертов по гипогонадизму Международного общества по изучению вопросов старения мужчин (International Society for the Study of the Aging Male – ISSAM) состоит из урологов, эндокринологов, андрологов и специалистов в разных областях внутренних болезней. Первые рекомендации ISSAM были опубликованы в 2002 г. [1]. В 2005 г. они были пересмотрены в связи с необходимостью постоянного обновления представленной в них информации [2]. Клинические рекомендации содержали самые надежные доказательства, доступные экспертам на момент создания, но в связи с накоплением информации они опять были обновлены в 2009 г. [3]. Когда в дальнейшем появилось большое количество свежих данных, это послужило стимулом к подготовке в 2013 г. проекта обновленных рекомендаций [4]. Проект был представлен на VII Международном конгрессе ISSAM в Москве. Окончательный вариант был обнародован в 2014 г. на Международном конгрессе ISSAM в Казахстане и принят консенсусом. Однако необходимо помнить, что рекомендации не заменяют клинический опыт. Принимать решение о начале лечения, выбирать протокол терапии или препарат в каждом конкретном случае необходимо с учетом индивидуальных потребностей и желаний пациентов. При разработке данных рекомендаций междисциплинарная группа экспертов не получала корпоративного финансирования или вознаграждения.

Гипогонадизм (или дефицит тестостерона) у взрослых мужчин, определяемый как снижение уровня тестостерона в сыворотке крови в сочетании с характерными симптомами и/или признаками (подробно описанными далее), может наблюдаться при сложно диагностируемых клинических состояниях, таких как синдром Клайнфельтера, синдром Кальмана, заболевания гипофиза или яичек, а также у мужчин с идиопатическими, метаболическими или ятрогенными нарушениями, приводящими к дефициту тестостерона. Эти рекомендации не охватывают всего диапазона патологий, обусловливающих развитие гипогонадизма (дефицита тестостерона), а фокусируются на его клинических вариантах, связанных с метаболическими или идиопатическими нарушениями, которые составляют бóльшую часть случаев гипогонадизма, наблюдаемых у взрослых мужчин.

Рекомендация 1. Определение

Гипогонадизм (дефицит тестостерона) у взрослых мужчин – клинический и биохимический, ассоциированный с низким уровнем тестостерона синдром, который может оказывать неблагоприятное влияние на функции различных органов и качество жизни.

Несмотря на то что клиническая значимость гипогонадизма у мужчин становится все более очевидной, его распространенность в общей популяции недооценивается. У многих мужчин гипогонадизм остается недиагностированным и нелеченым [5].

Рекомендация 2. Клинический диагноз

Для установления диагноза гипогонадизма необходимо наличие характерных признаков и симптомов (уровень доказательности (далее – уровень) 2, степень доказательности (далее – степень) А) в сочетании со сниженным уровнем тестостерона в сыворотке крови.

Симптомы гипогонадизма можно разделить на симптомы сексуальных расстройств и симптомы, не связанные с половой функцией. К симптомам сексуальных расстройств относят эректильную дисфункцию, снижение частоты утренних эрекций [6] и снижение полового влечения (снижение либидо) [7–9], а также трудности в достижении оргазма и снижение его интенсивности. Симптомы, не связанные с сексуальными расстройствами, включают утомляемость, нарушение концентрации внимания, депрессию, снижение жизненной активности и ухудшение самочувствия. К признакам гипогонадизма также относят анемию, остеопению и остеопороз, абдоминальное ожирение и метаболический синдром [10].

Важно, чтобы клиницисты различали формы гипогонадизма, которые требуют пожизненной заместительной терапии – врожденные (например, синдром Кальмана или синдром Клайнфельтера) или приобретенные (например, анорхия вследствие травмы или орхиэктомии, повреждений/опухолей гипофиза, возрастного гипогонадизма), и обратимые формы гипогонадизма. Потенциально обратимые формы гипогонадизма наиболее часто наблюдаются при метаболических нарушениях, таких как ожирение/сахарный диабет 2 типа, воспалительных заболеваниях (например, хронической обструктивной болезни легких, хронических воспалительных заболеваниях кишечника) или психологических проблемах, таких как депрессивное настроение или стресс.

Опросники для выявления симптомов мужского гипогонадизма, несмотря на свою чувствительность, характеризуются низкой специфичностью. J.E. Morley и соавт. сравнили наиболее распространенные опросники, используя уровень биодоступного тестостерона в качестве биохимического золотого стандарта для диагностики гипогонадизма у 148 мужчин. Было обнаружено, что чувствительность опросника для выявления андрогенной недостаточности у пожилых мужчин (Androgen Deficiency in the Aging Male – ADAM) составила 97%, опросника возрастных симптомов мужчин (Aging Male’s Symptoms – AMS) – 83%, опросника Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study – MMAS) – 60%. Специфичность для ADAM составила 30%, для MMAS – 59% и для AMS – 39% [11]. Несмотря на низкую специфичность, AMS (в настоящее время валидированный для многих языков [12, 13]) и другие опросники для выявления мужского гипогонадизма могут быть полезны для оценки наличия и тяжести симптомов как необходимого условия для начала [14] и мониторирования клинического ответа на терапию тестостероном [15–18].

Физикальное обследование пациентов с предполагаемым гипогонадизмом должно включать оценку количества и распределения волосяного покрова на теле (в том числе рост бороды и лобковое оволосение), наличия папиллярно-пигментной дистрофии (acanthosis nigricans), ассоциированной с инсулинорезистентностью [19–22], наличия и степени увеличения молочных желез, размера и консистенции яичек, патологии мошонки, внешнего вида полового члена и наличия подкожных бляшек. У пациентов пожилого возраста необходимо оценить размер, консистенцию, симметричность предстательной железы, наличие в ней узловых образований и уплотнений. Следует отметить, что у пожилых мужчин предстательная железа может быть увеличена, несмотря на низкий уровень тестостерона [23]. Кроме того, следует измерить массу тела, рост, индекс массы тела и окружность талии, поскольку симптомы и признаки, потенциально свидетельствующие о дефиците тестостерона у мужчин, включают потерю роста, уменьшение мышечной массы и силы и увеличение количества жировых отложений (особенно в абдоминальной области) и высокий индекс массы тела [24, 25]. Чем больше симптомов обнаруживается у мужчины, тем выше вероятность истинного дефицита тестостерона [26]. Однако иногда наличие даже одного симптома позволяет заподозрить симптоматический гипогонадизм. Высокая распространенность симптоматического гипогонадизма характерна для мужчин пожилого возраста, а также мужчин с сахарным диабетом 2 типа, ожирением [27], доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и симптомами нижних мочевыводящих путей (СНМП) [28, 29].

Само по себе наличие симптомов не является признаком дефицита тестостерона. Для подтверждения диагноза симптоматического гипогонадизма симптомы должны сопровождаться снижением концентрации общего или свободного тестостерона в сыворотке крови (уровень 2, степень А).

В ряде проспективных исследований сообщалось о возникновении симптомов гипогонадизма (в том числе приливов, снижения либидо и эректильной дисфункции) как побочных эффектов антиандрогенной терапии [30, 31]. Другими осложнениями антиандрогенной терапии являются остеопороз с повышением риска переломов и ухудшение течения сопутствующих патологий (сахарного диабета, сердечно-сосудистых заболеваний и метаболического синдрома), а также соматические, функциональные и когнитивные нарушения [32–35].

На основании представленных в настоящем документе данных мы рекомендуем проведение скрининга на гипогонадизм у мужчин при следующих состояниях:

• снижение либидо;

• ослабление утренних эрекций;

• эректильная дисфункция;

• подавленное настроение;

• утомляемость;

• снижение жизненных сил;

• когнитивные нарушения;

• инсулинорезистентность;

• ожирение, абдоминальное ожирение;

• метаболический синдром;

• артериальная гипертензия;

• сахарный диабет 2 типа;

• снижение мышечной массы и силы;

• снижение минеральной плотности костной ткани и остеопороз;

• применение глюкокортикоидов, опиоидов, нейролептиков.

Рекомендация 3. Патогенез

Метаболические нарушения (ожирение, сахарный диабет 2 типа, воспалительные заболевания и другие упоминавшиеся выше сопутствующие состояния) модифицируют функционирование оси «гипоталамус – гипофиз – гонады», подавляя один или несколько ее отделов (снижение функции гипоталамо-гипофизарного сегмента/снижение функции клеток Лейдига), но не окончательно, как при перманентных формах гипогонадизма, когда функция одного из отделов утрачивается безвозвратно.

Обусловленное возрастом снижение продукции тестостерона (или возрастной гипогонадизм) также связано с нарушением работы оси «гипоталамус – гипофиз – гонады» [36] и может быть необратимым.

Общепризнано, что гипогонадизм и соответствующая сопутствующая патология усиливают друг друга и что (потенциально врéменная) заместительная терапия тестостероном (ЗТТ) может ослабить этот порочный круг.

Факторы риска развития гипогонадизма могут включать хронические заболевания, в том числе сахарный диабет 2 типа, нарушение функции щитовидной железы, гиперпролактинемию, хроническую обструктивную болезнь легких, ревматоидный артрит, заболевания почек и ВИЧ-ассоциированные заболевания, ожирение, метаболический синдром [37], стресс, гемохроматоз и дефицит витамина D [38–40]. Рекомендуется проводить обследование на указанные хронические заболевания с последующим их лечением (уровень 2, степень А).

Несмотря на то что до сих пор отсутствует единое мнение относительно значения нормального уровня ТТГ у пожилых людей [41–44], у всех больных с гипогонадизмом необходимо исключать нарушение функции щитовидной железы, поскольку симптомы гипотиреоза могут частично совпадать с симптомами гипогонадизма.

Показано, что у мужчин с депрессией уровень общего тестостерона ниже, чем у мужчин без депрессии. Наиболее низкий уровень общего тестостерона наблюдался у мужчин с тяжелой, резистентной к лечению депрессией [45]. На фоне ЗТТ снижалась выраженность симптомов депрессии у мужчин с гипогонадизмом, в том числе у мужчин среднего возраста с гипогонадизмом и у мужчин, принимающих антидепрессанты [46].

Лекарственные средства, такие как глюкокортикоиды, опиоиды и нейролептики, провоцируют развитие дефицита тестостерона [47–49]. Глюкокортикоиды являются наиболее распространенными противовоспалительными средствами. Однако их длительное применение приводит к нежелательным побочным эффектам, в том числе к гипогонадизму [49]. Кроме того, сообщалось о снижении уровня общего тестостерона на фоне терапии статинами [50].

A.M. Aloisi и соавт. [51] впервые показали, что морфин вызывает резкое и длительное снижение уровня общего тестостерона. Этот факт в настоящее время подтвержден в многочисленных последующих исследованиях [52].

Рекомендация 4. Лабораторная диагностика

У пациентов с риском развития или подозрением на наличие гипогонадизма рекомендуется проведение тщательного физикального и биохимического обследования (уровень 2, степень A).

Ключевой лабораторный тест для подтверждения диагноза гипогонадизма – определение уровней общего и свободного тестостерона в сыворотке крови. Необходимо помнить о возможном транзиторном снижении уровня тестостерона, например на фоне острых заболеваний [53], которое должно быть исключено при тщательном клиническом обследовании и повторном измерении уровня гормонов.

Мы рекомендуем считать нижней границей нормы уровень общего тестостерона, равный 12,1 нмоль/л. Однако из-за индивидуальных различий в чувствительности к тестостерону у некоторых мужчин симптомы гипогонадизма могут появляться при уровнях общего тестостерона, превышающих это пороговое значение, и ЗТТ может улучшить их состояние. Проведение ЗТТ целесообразно при наличии симптомов гипогонадизма и концентрации тестостерона выше 12 нмоль/л (на основании клинической оценки) и обязательно при снижении уровня свободного тестостерона.

Уровень свободного тестостерона менее 225 пмоль/л (65 пг/мл) [54] или менее 243 пмоль/л (70 пг/мл) [10] может быть рекомендован в качестве нижней границы нормы и при наличии одного или более симптомов гипогонадизма может служить основанием для назначения ЗТТ (уровень 2, степень B). Другие авторы на основании клинического опыта в качестве нижней границы уровня свободного тестостерона предлагали более высокое пороговое значение: 347 пмоль/л (100 пг/мл, или 10,0 нг/дл) [55, 56].

Забор крови для определения уровня общего тестостерона желательно производить между семью и 11 часами утра [57] (уровень 2а, степень А), хотя у мужчин пожилого возраста суточные колебания концентрации тестостерона значительно сглажены. В поперечном исследовании с участием 3006 мужчин (средний возраст 60,3 года), проходивших скрининг на рак предстательной железы, уровни тестостерона в крови не изменялись в период с шести часов утра до 14 часов дня, а затем в период с 14 до 18 часов дня снижались только на 13% [58]. Наш клинический опыт свидетельствует, что циркадные изменения уровня тестостерона у мужчин с симптомами гипогонадизма могут быть сглажены независимо от возраста.

Новые данные указывают, что нагрузка глюкозой может вызывать острое снижение уровня тестостерона [59]. Клиническое значение этого наблюдения адекватно не изучено, чтобы в настоящее время рекомендовать проведение исследования крови на тестостерон натощак. Хотя это позволило бы одновременно измерить уровни глюкозы и липидов и помочь в выявлении сопутствующих заболеваний.

Наиболее широко используемым показателем для диагностики гипогонадизма является определение уровня общего тестостерона. К сожалению, не было достигнуто консенсуса относительно нижнего порога общего тестостерона, свидетельствующего о наличии дефицита тестостерона, и общепринятой нижней границы нормы общего тестостерона не существует [60]. Отсутствие консенсуса обусловлено тем, что ни в одном исследовании не было продемонстрировано четкого порогового значения общего тестостерона или свободного тестостерона, которые разделили бы мужчин на тех, кто ответит, и тех, кто не ответит на лечение. В 2010 г. группа экспертов EMAS в качестве нижней границы уровня общего тестостерона предложила значение 11 нмоль/л [6]. Гипогонадизм может обсуждаться при уровне общего тестостерона ниже 12,1 нмоль/л – значения, полученного при измерении общего тестостерона методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией в трех больших когортах, включавших более 10 000 мужчин разного возраста [60].

В то же время число повторов CAG (триплеты цитозин-аденин-гуанин) в гене андрогеновых рецепторов у мужчин отличается и влияет на активность андрогеновых рецепторов [61–64] (рис. 1). Следовательно, существуют межиндивидуальные различия в чувствительности к тестостерону. Это также подтверждается тем, что степень снижения концентраций тестостерона в крови может быть более точным предиктором развития гипогонадизма, чем фактические уровни общего тестостерона и биодоступного тестостерона [65].

Аналогично число повторов CAG в гене андрогенового рецептора > 24 при наличии симптомов и нормальной концентрации тестостерона в крови может рассматриваться как доклиническая стадия гипогонадизма [66].

Распространенность симптомов гипогонадизма увеличивается при уровне общего тестостерона менее 12,1 нмоль/л (350 нг/дл) (уровень 2b, степень A). Однако М. Zitzmann и соавт. продемонстрировали, что симптомы дефицита тестостерона могут наблюдаться при таком достаточно высоком показателе общего тестостерона, как 15 нмоль/л. В их исследовании частота утраты либидо или жизненных сил была выше при концентрациях тестостерона < 15 нмоль/л (p < 0,001), тогда как депрессия и сахарный диабет 2 типа (в том числе у мужчин без ожирения) значимо чаще наблюдались у мужчин с уровнем общего тестостерона менее 10 нмоль/л (p < 0,001). Было обнаружено, что эректильная дисфункция представляет собой комбинированную патологию, обусловленную метаболическими факторами риска, курением и депрессией, однако только уровень общего тестостерона менее 8 нмоль/л был признан значимым фактором, запускающим расстройства эрекции (p = 0,003) [26].

H.M. Behre и соавт. [14] продемонстрировали, что у мужчин в возрасте 50–80 лет с уровнем общего тестостерона < 15 нмоль/л и симптомами гипогонадизма проводимая в течение шести месяцев ЗТТ улучшала состав тела и качество жизни, причем эти показатели улучшались и в последующие 12 месяцев ЗТТ. Кроме того, было показано, что сниженный уровень общего тестостерона ассоциирован с подпороговыми симптомами тревоги и депрессии [67]. В недавнем исследовании также сообщалось об увеличении частоты выявления симптомов гипогонадизма у мужчин более молодого возраста (≤ 40 лет) с уровнем общего тестостерона ниже 400 нг/дл (13,9 нмоль/л) [68].

Исследовать концентрацию свободного или биодоступного тестостерона необходимо при несоответствии уровня общего тестостерона клиническим проявлениям, поскольку на уровень общего тестостерона могут влиять индивидуальные различия в концентрации глобулина, связывающего половые гормоны. Кроме того, определение свободного или биодоступного тестостерона необходимо, если мужчина страдает ожирением.

Метод равновесного диализа представляет собой золотой стандарт измерения уровня свободного тестостерона, но может отсутствовать в рутинной практике или быть экономически недоступным в некоторых регионах. Определение уровня свободного тестостерона, основанное на аналоговом иммуноанализе, широко распространено и с успехом применяется в клинической практике [69], однако у некоторых авторов его надежность вызывает сомнения [56]. Измерение уровня глобулина, связывающего половые гормоны, в сыворотке одновременно с определением уровня общего тестостерона позволяет затем рассчитать уровень свободного тестостерона [70] (уровень 2b, степень A).

Измерение концентрации лютеинизирующего гормона в крови помогает дифференцировать первичный и вторичный гипогонадизм. Все случаи повышения уровня лютеинизирующего гормона и снижения концентрации тестостерона (ниже нормы или в пределах нижнего квартиля) могут свидетельствовать о тестикулярной недостаточности и требуют обсуждения начала ЗТТ [71]. Повышенный уровень лютеинизирующего гормона при нормальных значениях тестостерона, но наличии симптомов гипогонадизма следует рассматривать как гипогонадизм. Определение пролактина в сыворотке крови показано при уровне общего тестостерона < 5,2 нмоль/л (150 нг/дл) [72, 73] или при подозрении на вторичный гипогонадизм, вызванный опухолью гипофиза (например, пролактиномой) [24, 74, 75] (уровень 2, степень A).

В настоящее время обсуждается существование различных фенотипов нечувствительности к андрогенам, обусловленной главным образом мутациями андрогеновых рецепторов. Более тонкое модулирование эффектов андрогенов обусловлено полиморфизмом, представленным повторами CAG в первом экзоне гена андрогенового рецептора: транскрипция андрогензависимых генов-мишеней снижается по мере увеличения числа тринуклеотидных повторов. Как клиническое состояние полиморфизм CAG-повторов может быть связан с различиями андрогеничности различных тканей и психологических черт мужчин: чем больше повторов CAG, тем менее очевиден эффект андрогенов (при сравнении индивидуумов с одинаковыми уровнями тестостерона). Строго определенное пороговое значение для диагностики гипогонадизма, по-видимому, будет заменено континуумом, охватывающим как генетические особенности, так и симптоматику. Кроме того, полиморфизм CAG-повторов может в значительной степени определять эффекты применяемого наружного тестостерона, а соответствующие фармакогенетические характеристики, вероятно, будут влиять на показания, а также виды терапии тестостероном у мужчин с гипогонадизмом.

Рекомендуется также лабораторная диагностика не только уровня лютеинизирующего гормона и глобулина, связывающего половые гормоны, но и тиреотропного гормона, пролактина и витамина D.

Рекомендация 5. Оценка исходов лечения и принятие решения о продолжении терапии

Положительная динамика признаков и симптомов гипогонадизма со стороны разных систем органов наблюдается на разных сроках лечения [76].

Уменьшение массы жировой ткани и увеличение тощей массы тела и силы мышц отмечаются в течение 12–16 недель после начала ЗТТ и стабилизируются к 6–12 месяцам лечения, но могут продолжать улучшаться в течение ряда лет.

Значимое повышение либидо обычно наблюдается в первые три – шесть недель после начала ЗТТ. Для достижения значительного улучшения эректильной и эякуляторной функций может потребоваться 12 месяцев ЗТТ [77]. Достоверное улучшение качества жизни обычно происходит в течение трех-четырех недель после начала ЗТТ, для достижения максимального эффекта в отношении качества жизни требуется долгосрочная ЗТТ.

Влияние на депрессивное настроение начинает обнаруживаться через три – шесть недель после начала ЗТТ, достигая максимальной выраженности через 18–30 недель терапии.

Положительное влияние на костную ткань отмечается после шести месяцев ЗТТ, в то время как для достижения максимального положительного эффекта в отношении минеральной плотности костной ткани может потребоваться два-три года [78, 79] или даже шесть лет (по мнению A. Haider и соавт. [80]).

Влияние ЗТТ на липиды обнаруживается через четыре недели, достигая максимума через 6–12 месяцев лечения. Чувствительность к инсулину может улучшиться через несколько дней после начала ЗТТ, но влияние на гликемический контроль становится очевидным только спустя 3–12 месяцев.

Отсутствие улучшения клинических симптомов в течение разумного периода времени должно быть поводом к коррекции ЗТТ (пересмотру доз, оценке приверженности и достигнутого уровня тестостерона). Для выявления других причин данных симптомов необходимо дальнейшее обследование (уровень 1b, степень A).

Рекомендация 6. Состав тела и подвижность

У мужчин с гипогонадизмом ЗТТ улучшает состав тела (снижает жировую массу, увеличивает тощую массу). Метаанализы рандомизированных исследований показали положительное влияние ЗТТ в отношении уменьшения массы жировой ткани у мужчин среднего и пожилого возраста [81, 82] (уровень 1a, степень A), при этом достоверно увеличивались тощая масса и сила хвата.

J. Rodriguez-Tolra и соавт. ясно продемонстрировали, что у мужчин с дефицитом тестостерона ЗТТ снижает массу жировой ткани в целом и в бóльшей степени в андроидных и гиноидных областях, приводит к улучшению состава тела, увеличивая тощую массу преимущественно в области рук и ног [83].

ЗТТ – потенциально эффективное лечение дефицита тестостерона у стареющих мужчин с ожирением [20]. Имеются также доказательства того, что долгосрочная терапия тестостероном может приводить к значительному и устойчивому снижению массы тела, окружности талии и индекса массы тела у тучных мужчин с гипогонадизмом [84–86]. Успешное достижение потери массы тела, как и одновременное увеличение тощей массы, положительно влияет на сахарный диабет 2 типа [87].

Более высокие уровни свободного тестостерона положительно коррелируют с более низким риском развития ограничений подвижности и их прогрессирования [88].

Рекомендация 7. Плотность костной ткани и частота переломов

При гипогонадизме частота остеопении, остеопороза и переломов повышена как у молодых, так и у пожилых мужчин [89]. В недавнем метаанализе, а также в алгоритме FRAX (шкала оценки вероятности возникновения переломов) гипогонадизм был отнесен к патологии, достоверно ассоциированной с развитием вторичного остеопороза [90, 91]. Согласно последним рекомендациям Общества эндокринологов (Endocrine Society), определение уровня общего тестостерона рекомендуется всем мужчинам, обследующимся по поводу остеопороза, а также при назначении терапии препаратами, влияющими на костную ткань [92].

ЗТТ способствует увеличению плотности костной ткани при гипогонадизме у мужчин любого возраста (уровень 1b, степень A).

Низкие уровни тестостерона у пожилых мужчин ассоциированы с повышенным риском падений [93]. ЗТТ положительно влияет на мышечную массу и силу, что может уменьшить склонность к падениям и таким образом уменьшить риск переломов. С ЗТТ должны обязательно сочетаться физические упражнения, в том числе на растяжку и равновесие.

У стареющих мужчин с гипогонадизмом и нормальной плотностью костной ткани рекомендуется определять плотность костной ткани раз в два года. У мужчин со сниженной минеральной плотностью костной ткани, получающих ЗТТ, для оценки стабилизации или прогрессирования рекомендуется ежегодно проводить двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию. Этот метод является золотым стандартом, позволяющим получить наибольшее количество достоверных данных. Можно использовать количественную компьютерную томографию, но во время этого исследования пациенты получают большую дозу облучения. Ультразвуковое измерение плотности костной ткани отражает изменения, достигнутые при ЗТТ, и может использоваться для клинического наблюдения при недоступности других методов [94].

Рекомендация 8. Тестостерон и половая функция

Начальный этап обследования всех мужчин с эректильной дисфункцией и/или снижением либидо должен включать в себя определение уровня общего тестостерона и, если возможно, свободного тестостерона. Данные симптомы как при наличии дефицита тестостерона, так и без него могут быть связаны с сопутствующими заболеваниями (сахарным диабетом 2 типа, гиперпролактинемией, метаболическим синдромом, обструкцией шейки мочевого пузыря, заболеванием периферических сосудов) или приемом лекарственных препаратов (уровень 2а, степень А).

Мужчинам со слабыми утренними эрекциями, эректильной дисфункцией и/или сниженным либидо и подтвержденным дефицитом тестостерона может быть назначена ЗТТ. Метаанализ рандомизированных плацебоконтролируемых исследований по ЗТТ у мужчин с сексуальными расстройствами и различными уровнями общего тестостерона обнаружил преимущества ЗТТ в отношении некоторых аспектов полового влечения, эректильной функции и работо­способности [95] (уровень 2a, степень A).

При отсутствии ответа на силденафил у пациентов с сахарным диабетом 2 типа применение комбинации перорального тестостерона ундеканоата и силденафила приводило к улучшению эрекций, значительному росту суммы баллов по международному индексу эректильной функции (International Index of Erectile Function 5) и увеличению частоты половых контактов [96]. Обнаружено, что ЗТТ оказывала положительное действие на сексуальную функцию у мужчин с гипогонадизмом и неадекватным ответом на ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа.

Международное многоцентровое проспективное исследование IPASS с участием 1493 мужчин показало, что ЗТТ достоверно улучшает либидо, эректильную функцию и ответ на терапию ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа [97].

У стареющих мужчин с одним или несколькими симптомами сексуальной дисфункции в сочетании с пограничными значениями уровня общего тестостерона может быть оправдан короткий (три – шесть месяцев) курс ЗТТ. Тем не менее существуют данные, что некоторым мужчинам для улучшения сексуальной функции необходим 12-месячный курс [77]. Отсутствие улучшения половой функции после адекватного курса терапии требует обследования для выявления других причин эректильной дисфункции (уровень 2a, степень B).

Отсутствие адекватного ответа на ЗТТ требует повторной оценки возможных причин, ответственных за развитие сексуальных расстройств.

Рекомендация 9. Тестостерон и ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа

Многие компоненты метаболического синдрома: ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушение регуляции обмена глюкозы и инсулинорезистентность – также присутствуют у мужчин с гипогонадизмом [98]. Метаболический синдром и сахарный диабет 2 типа ассоциированы с низкими уровнями общего тестостерона, а у большинства пациентов с этими состояниями наблюдаются симптомы гипогонадизма [27, 99, 100].

Крупное эпидемиологическое исследование, проведенное в Японии и включавшее более 1150 здоровых мужчин среднего возраста, показало, что вероятность развития метаболического синдрома ассоциировалась с более низкими уровнями общего тестостерона в сыворотке [101].

Мы предлагаем определять уровни общего тестостерона у всех мужчин с ожирением и сахарным диабетом 2 типа (уровень 2b, степень А).

Помимо устранения проявлений дефицита тестостерона ЗТТ может оказывать другие положительные воздействия на метаболический статус мужчин с гипогонадизмом и диабетом и/или метаболическим синдромом (уровень 2a, степень B), в том числе улучшать суррогатные показатели кардиометаболического риска [102], значимо снижая уровни глюкозы в плазме натощак, индекс оценки гомеостатической модели (Homeostasis Model Assessment Index), содержание триглицеридов и величину окружности талии. Показано, что низкие и средние дозы ЗТТ могут безопасно применяться для улучшения соматических и психологических симптомов слабости в сочетании с улучшением антропометрических и гликометаболических показателей у стареющих мужчин с избыточным весом и возрастным гипогонадизмом и нарушениями гликемии натощак [103]. ЗТТ оказывала достоверное положительное влияние на контроль гликемии (HbA1c), уровни инсулина и чувствительность к нему, а также на уровень C-реактивного белка [77, 104].

Рекомендация 10. Тестостерон и сердечно-сосудистые заболевания

Многочисленные исследования продемонстрировали достоверную обратную связь между уровнем тестостерона в крови и маркерами атеросклероза. В поперечных исследованиях обнаружена ассоциация между низким уровнем тестостерона у мужчин и эндотелиальной дисфункцией [105], а также толщиной комплекса «интима – медиа» сонной артерии независимо от других сердечно-сосудистых факторов риска [106]. Проспективные исследования у мужчин с ишемической болезнью сердца, получавших ЗТТ, показали, что ЗТТ улучшала эндотелиальную функцию [107] и снижала толщину комплекса «интима – медиа» сонной артерии, причем эти эффекты не зависели от индекса массы тела [102, 108].

По мере уточнения роли воспаления в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [109] многие исследования подтвердили наличие ассоциации между низким уровнем тестостерона и системным воспалением низкой степени активности. Результаты наблюдательных исследований свидетельствуют об обратной зависимости между некоторыми провоспалительными цитокинами и уровнем общего тестостерона у пациентов с ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа [110], в то время как ЗТТ у мужчин с гипогонадизмом и метаболическим синдромом может привести к снижению уровней маркеров воспаления [97, 111–113].

По данным метаанализа всех плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований эффектов ЗТТ при сердечно-сосудистой патологии с участием почти 5500 пациентов, ЗТТ не сопровождалась увеличением риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [114]. В рандомизированных клинических исследованиях, включавших больных с метаболическими нарушениями, наблюдалось протективное влияние ЗТТ на сердечно-сосудистый риск [114] (уровень 1, степень А).

В недавнем исследовании R.S. Tan и соавт. установили, что риск инфаркта миокарда у 19 968 мужчин с гипогонадизмом, в течение пяти лет находившихся на ЗТТ, был в семь раз ниже, а риск инсульта – в девять раз ниже, чем в общей популяции. Состояние больных, ранее перенесших инфаркт миокарда или инсульт, не ухудшалось [115, 116].

Дефицит тестостерона может влиять не только на качество жизни мужчин, но и на ее продолжительность. Существуют достоверные результаты наблюдательных исследований, свидетельствующие, что низкие уровни эндогенного тестостерона ассоциированы с повышенным риском общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [117–119]. Учитывая серьезные ограничения, присущие этим видам исследований [120–121], тем не менее нет возможности сделать вывод о сущест­вовании причинно-следственной связи с уровнем тестостерона в крови. Адекватные проспективные контролируемые исследования по оценке влияния терапии тестостероном на смертность отсутствуют.

Рекомендация 11. Депрессия и когнитивная функция

Недавно проведенный метаанализ показал достоверный положительный эффект ЗТТ у пациентов с депрессией, оцененной по шкале Гамильтона (Hamilton Rating Scale for Depression), по сравнению с плацебо [122] (уровень 1a, степень A). Обнаружено, что ЗТТ облегчает симптомы депрессии у мужчин с гипогонадизмом, в том числе у мужчин среднего возраста с метаболическим синдромом [123], возрастным гипогонадизмом и у пациентов, получающих антидепрессанты [46].

Несмотря на то что данные о влиянии ЗТТ на когнитивную функцию у мужчин с гипогонадизмом противоречивы [124, 125], целесообразность проведения ЗТТ можно обсуждать после исключения других причин когнитивных нарушений [126, 127].

Рекомендация 12. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы и симптомы нижних мочевых путей

Примерно у одного из пяти мужчин с ДГПЖ снижен уровень общего тестостерона. Установлена четкая ассоциация СНМП/ДГПЖ с увеличением индекса массы тела и низким уровнем общего тестостерона [128].

В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства того, что ЗТТ увеличивает риск ДГПЖ либо способствует ухудшению СНМП [76, 129]. В ограниченном числе исследований сообщалось, что ЗТТ положительно влияет на СНМП у мужчин с гипогонадизмом и незначительной ДГПЖ [130, 131].

Рекомендация 13. Рак предстательной железы

Последние данные не подтвердили длительно существовавших опасений, что терапия тестостероном увеличивает риск развития рака предстательной железы или ускоряет рост скрытой опухоли. Действительно, в нескольких небольших работах сообщалось о низкой частоте прогрессирования рака предстательной железы или его рецидива на фоне терапии тестостероном у пациентов после радикального лечения локализованного рака простаты [132] или у больных с нелеченым раком предстательной железы, находящихся под активным наблюдением [133].

По нашему мнению, взаимосвязь между тестостероном и раком предстательной железы, по-видимому, соответствует кривой «насыщения», характерной для многих биологических систем, в которой рост коррелирует с уровнем ключевых нутриентов до достижения концентрации, при которой будет достигнут избыток нутриента [134] (рис. 2).

Доказательства того, что на фоне ЗТТ субклинические изменения предстательной железы трансформируются в клинически выявляемый рак предстательной железы, отсутствуют (уровень 2, степень B).

Анализ мировых данных, полученных в 18 проспективных исследованиях (более 3000 пациентов и 6000 лиц из контрольных групп), не выявил достоверной ассоциации между уровнем тестостерона в крови и риском развития рака предстательной железы [135]. В другом метаанализе не было обнаружено значимой связи между ЗТТ и заболеваемостью раком предстательной железы или необходимостью проведения биопсии предстательной железы по сравнению с группой плацебо/отсутствия лечения [136].

В многоцентровом проспективном исследовании IPASS с участием 1493 мужчин распространенность таких побочных эффектов, как повышение гематокрита и увеличение простатического специфического антигена (ПСА), составила 51%, случаев рака предстательной железы не отмечалось [97]. В наблюдательном проспективном реестровом исследовании с участием 1023 пациентов, получавших ЗТТ в среднем в течение пяти-шести лет, заболеваемость раком предстательной железы оказалась гораздо ниже заболеваемости в скрининговых исследованиях, проведенных в общей популяции [137].

По данным крупных наблюдательных исследований, при повышении уровня эндогенного тестостерона риск рака предстательной железы не увеличивался. Метаанализ 19 плацебоконтролируемых исследований также не выявил повышенного риска развития рака предстательной железы на фоне ЗТТ [138]. Анализ в группе плацебо (исследование REDUCE) показал отсутствие повышенного риска рака, ассоциированного с уровнем тестостерона в крови или уровнем дигидротестостерона, более чем у 3000 мужчин, которым биопсия простаты была выполнена через два и четыре года.

Тем не менее из-за отсутствия крупномасштабных продолжительных контролируемых исследований невозможно с полной уверенностью говорить о безопасности ЗТТ в отношении риска развития рака предстательной железы. Таким образом, перед началом ЗТТ необходимо оценить вероятность развития рака предстательной железы у больного, определив как минимум уровень ПСА в крови.

Во время ЗТТ рекомендуется выполнять ежегодное пальцевое ректальное исследование для выявления новых пальпируемых образований, хотя данные, подтверждающие значение данного вида исследования как метода диагностики, отсутствуют. Обследование, проводимое перед началом терапии, должно включать оценку других предикторов риска рака предстательной железы, таких как возраст, наличие рака предстательной железы в семейном анамнезе, этническая/расовая принадлежность. При подозрении на рак предстательной железы (наличие соответствующих клинических проявлений) может быть оправдано проведение биопсии. При отрицательных результатах биопсии простаты может быть начата терапия тестостероном (уровень 2a, степень B). После старта ЗТТ необходимо проводить обследование пациентов на наличие заболевания простаты, оценивая уровень ПСА в крови через три – шесть месяцев, 12 месяцев и далее как минимум раз в год (уровень 2, степень B).

В первые два – шесть месяцев ЗТТ часто наблюдается увеличение уровня ПСА и объема предстательной железы, поскольку простата является андрогензависимым органом. Увеличение уровня ПСА будет более выражено при значимом дефиците тестостерона и менее выражено (или отсутствовать) у мужчин с более легкой степенью гипогонадизма [139]. Уровень ПСА, достигнутый через шесть месяцев после начала ЗТТ, следует принять за новый исходный уровень.

При достаточно высоком риске рака предстательной железы (подозрительные данные пальцевого ректального/ультразвукового исследования простаты или уровень ПСА > 4,0 нг/мл) рекомендуется проведение трансректальной биопсии предстательной железы под контролем ультразвука и консультация уролога для дальнейшего клинического обследования. Во время ЗТТ направлять больного к урологу для обследования предстательной железы и, возможно, выполнения биопсии следует при выявлении новых пальпируемых образований в простате по данным пальцевого ректального исследования или при вызывающем беспокойство повышении уровня ПСА. Вызывающим беспокойство следует считать повышение уровня ПСА на 1 нг/мл от исходного значения [140] или скорость повышения ПСА > 0,35 нг/мл в год [141] (уровень 2b, степень A).

Рекомендация 14. Терапия и системы доставки

Для ЗТТ следует использовать препараты натурального тестостерона. Доступные в настоящее время внутримышечные, подкожные, трансдермальные, пероральные и буккальные препараты тестостерона являются безопасными и эффективными (уровень 1b, степень А).

Лечащий врач должен обладать достаточными знаниями и иметь адекватное представление о фармакокинетике, а также преимуществах и ограничениях применения каждого из препаратов для ЗТТ. Выбор препарата для ЗТТ должен быть результатом совместного решения информированного пациента и врача.

Поскольку во время лечения существует вероятность развития побочных явлений (особенно повышения гематокрита или развития рака предстательной железы), требующих быстрого прекращения ЗТТ, у пациентов с возрастным гипогонадизмом начинать терапию предпочтительнее с короткодействующих препаратов, а не с препаратов тестостерона пролонгированного действия (депо). Однако необходимо отметить, что повышение гематокрита обычно связано только с высокими концентрациями тестостерона в сыворотке и редко встречается при применении препаратов для ЗТТ, которые были созданы для поддержания максимальных уровней сывороточного тестостерона в пределах нормальных значений.

ЗТТ сопровождается дозозависимым повышением уровней гематокрита и гемоглобина. Это вызывает беспокойство в связи с возможными нежелательными явлениями, обусловленными повышением вязкости крови. Некоторые авторы рекомендуют прекращать ЗТТ при гематокрите > 54%, что может быть целесообразно, хотя исходный уровень гематокрита > 50% является относительным противопоказанием к началу терапии тестостероном [24]. Однако эта рекомендация основана только на предположении, поскольку клиническая значимость величины гематокрита > 54% неизвестна. Метаанализ, выполненный M.M. Fernandez-Balsells и соавт. [136], показал, что, несмотря на более высокую частоту повышенного гематокрита, ни о каких клинических неблагоприятных эффектах не сообщалось. По результатам более ранних исследований (поиск по базе данных MEDLINE с 1966 по 2004 г.), у мужчин, получавших ЗТТ, риск повышения гематокрита до уровня > 50% был примерно в четыре раза выше по сравнению с мужчинами, получавшими плацебо (отношение шансов 3,69, 95%-ный доверительный интервал 1,82–7,51). Однако, несмотря на это, частота сердечно-сосудистых событий, апноэ во сне или смерти в обеих группах достоверно не отличалась. О патологическом повышении гематокрита сообщалось у 43,8% пациентов, получавших внутримышечные инъекции тестостерона энантата, и у 15,4% пациентов, находившихся на трансдермальной терапии тестостероном [142]. Отсутствие увеличения числа сердечно-сосудистых событий при повышенном гематокрите может быть связано с тем, что тестостерон оказывает сосудорасширяющее и антиатеросклеротическое действие [143]. Изолированное повышение величины гематокрита может быть следствием недостаточного потребления жидкости в жаркий день. Только при повторных значениях гематокрита > 54% следует дополнительно назначать аспирин, кровопускание и/или приостанавливать ЗТТ до достижения уровня гематокрита < 54%. После нормализации величины гематокрита ЗТТ может быть продолжена с применением более низких доз.

Периодическое гематологическое обследование должно проводиться до назначения ЗТТ, затем через три-четыре и 12 месяцев терапии, далее ежегодно. Хотя до сих пор неизвестно, какое верхнее значение гематокрита является клинически допустимым, может потребоваться коррекция дозы для поддержания значения гематокрита на уровне менее 52–55%.

В клинической практике рекомендуется учитывать различия во времени достижения разных эффектов ЗТТ. Для каждого симптома или ткани-мишени существует определенный временной интервал ожидаемого ответа на заместительную терапию андрогенами (рис. 3).

Существующие данные недостаточны для определения оптимального целевого уровня тестостерона в крови у мужчин с возрастным гипогонадизмом. В настоящее время цель применения ЗТТ – поддержание уровня сывороточного тестостерона в пределах нормы. Следует избегать стойких супрафизиологических концентраций тестостерона в сыворотке. Доказательства в пользу или возражения против необходимости сохранения физиологического циркадного ритма уровня тестостерона в сыворотке отсутствуют (уровень 2, степень B).

У мужчин со значительным эритроцитозом (гематокрит > 52%) (уровень 3, степень A), тяжелым нелеченым обструктивным апноэ во сне (уровень 3, степень B) или нелеченой тяжелой застойной сердечной недостаточностью (уровень 3, степень B) ЗТТ не должна начинаться без предварительного устранения сопутствующего заболевания.

Декларация интересов

Эти рекомендации были разработаны без какой-либо финансовой поддержки. Внешние источники финансирования и поддержки отсутствовали. Гонорары или другие компенсации не выплачивались.

Б. Люненфельд не получал финансовой поддержки от фармацевтических компаний-производителей препаратов тестостерона.

Г.Ж. Мсхалая получал выплаты от следующих компаний-производителей препаратов тестостерона как консультант и/или член научно-экспертных советов: Bayer Pharma, Besins Healthcare.

М. Зицман сообщает об отсутствии конфликта интересов, связанного с содержанием этого документа.

С. Арвер сообщает об отсутствии конфликта интересов, связанного с содержанием этого документа.

С.Ю. Калинченко получала выплаты от следующих компаний-производителей препаратов тестостерона как консультант и/или член научно-экспертных советов: Bayer Pharma, Besins Healthcare.

Ю.А. Тишова получала выплаты от следующих компаний-производителей тестостерона как консультант и/или член научно-экспертных советов: Bayer Pharma, Besins Healthcare.

А. Моргенталер получал выплаты от следующих компаний-производителей препаратов тестостерона как консультант и/или член научно-экспертных советов или в виде исследовательских грантов: AbbVie, Antares, Auxilium, Clarus, Endo, Lilly.

Авторы несут ответственность за содержание и написание данной статьи.

*Lunenfeld B., Mskhalaya G., Zitzmann M. et al. Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of hypogonadism in men // Aging Male. 2015. Vol. 18. № 1. P. 5–15.