Дефицит мелатонина как причина гормонально-метаболических нарушений у мужчин

Рис. 1. Механизм функционирования системы «сон – бодрствование» у человека [8]

Рис. 2. Ключевые негативные метаболические последствия дефицита мелатонина [16]

Таблица. Пример оформления заключения по результатам выполнения стероидного профиля слюны [17]

Рис. 3. Взаимодействие мелатонина с другими гормонами в процессе биологического старения человека [17]

Рис. 4. Механизмы онкостатической активности мелатонина [27–30]

Рис. 5. Показатели кумулятивной выживаемости пожилых людей в зависимости от эффективности ночного сна [35]

Введение

Распространенность нарушений сна на сегодняшний день в популяции достигает 80–95%. Ежегодно недостаток сна испытывают от 1/3 до 1/2 населения, а у 10–15% людей бессонница является клинически значимой проблемой, резко снижающей качество жизни [1].

Несмотря на то что инсомнией страдают преимущественно женщины (50%), ее частота среди мужчин также достаточно высока и достигает 25% [2]. Считается, что в большинстве случаев нарушения сна люди отмечают после 50–60 лет. Однако сегодня частота нарушений сна прогрессирует у лиц молодого и среднего возраста, которые ведут ночной образ жизни [3].

Жизнь в мегаполисах негативно влияет на количество и качество ночного сна. Неудивительно, что горожане страдают от бессонницы гораздо чаще, чем жители сельской местности. Это связано с дезорганизацией циркадианных суточных ритмов сна и бодрствования.

Причин нарушений сна достаточно много. Как правило, инсомния сопутствует психическим заболеваниям, а также заболеваниям центральной нервной системы, дыхательной или сердечной недостаточности, сердечно-сосудистым заболеваниям, депрессиям и тревожному синдрому [4, 5]. Нарушения сна в различном виде характерны и для целого ряда эндокринологических заболеваний, таких как дефицит половых гормонов, гипотиреоз, дефицит гормона роста, гиперпролактинемия, ожирение.

В последнее время возрастает интерес к физиологическим эффектам гормональной регуляции системы «сон – бодрствование», в частности к гормону эпифиза (шишковидной железы) мелатонину. Мелатонин является одним из ключевых медиаторов влияний эпифиза на эндокринную, иммунную и другие системы организма, включая регуляцию системы «сон – бодрствование», поэтому он получил название «гормон сна» [6, 7].

Клиническая эндокринология мелатонина

Мелатонин – индольный гормон эпифиза. По химической структуре (N-ацетил-5-метокситриптамин) он схож с серотонином, без которого синтез мелатонина резко затруднен или вовсе невозможен [6, 7].

Рецепторы к мелатонину представлены типами 1A и 2A. Рецепторы типа 1А расположены в супрахиазматических ядрах гипоталамуса, которые называют «генами часов», в передней доле гипофиза, артериях и клетках иммунной системы, рецепторы типа 2А – в сетчатке глаза и клетках головного мозга.

Информация о внешней освещенности достигает эпифиза по многокомпонентному пути. После трансформации в нервный импульс сигнал от фоторецепторов сетчатки по аксонам ганглиозных клеток в виде ретино-гипоталамического тракта достигает супрахиазматических ядер гипоталамуса, откуда «поступает команда» к началу синтеза и секреции мелатонина в эпифизе. Таким образом, крайне необходимым физиологическим условием для адекватного синтеза и секреции мелатонина в эпифизе является внешний световой режим. Он выступает в роли триггера для эпифиза, секретирующего мелатонин, который оказывает прямое влияние на центры сна – бодрствования и эндогенный циркадный водитель ритмов организма (рис. 1) [8].

Пик концентрации мелатонина приходится на ночное время (максимум на 2.00–4.00), а в течение суток наблюдается определенный разброс физиологических значений мелатонина. Так, если в ночное время уровень мелатонина составляет 52,3–149,4 пг/мл, то утром он снижается до 7,9–15,0 пг/мл, днем падает еще больше – менее 4,9 пг/мл, а к вечеру (22.00–24.00) поднимается до 8,0–19,0 пг/мл, вновь достигая физиологического пика в ночное время (циркадианные ритмы секреции мелатонина).

При любых нарушениях в системе регуляции мелатонина его секреция резко снижается, что приводит к изменениям количества и качества ночного сна. Так, если внешнее освещение не снизится до физиологически критического уровня, мелатонин не начнет вырабатываться даже у лиц молодого возраста. Это бывает, например, при засыпании с источником света (ночник, лампа, огни наружной рекламы, попадающие в комнату, и т.д.). Однако независимо от условий освещенности нарушения секреции мелатонина закономерно возникают при естественном старении человека, что связано с обызвествлением пинеалоцитов – функционирующих клеток эпифиза, синтезирующих мелатонин. Этот процесс получил условное название «меланопауза», хотя с точки зрения физиологии по мере старения организма происходит не внезапное прекращение секреции мелатонина эпифизом, а медленное снижение. С возрастом в эпифизе увеличивается количество кальциевых отложений, что приводит к уменьшению синтеза мелатонина и развитию нарушений в системе «сон – бодрствование», в частности к инсомнии, являющейся закономерным атрибутом старения человека [9, 10]. Однако, как уже было сказано, последствия дефицита мелатонина не ограничиваются развитием нарушений циркадианных ритмов и бессонницы у людей в любом возрасте. Дефицит гормона сна ведет также к целому ряду других гормонально-метаболических негативных последствий, что связано с универсальными физиологическими эффектами мелатонина, которые весьма многообразны.

Мелатонин обладает следующими физиологическими эффектами: гипногенным;

• ритморегулирующим;

• иммуномодулирующим;

• антиоксидантным и митохондриально-протективным;

• плейотропным. Положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции (улучшение памяти и социальной активности), на эмоционально-личностную сферу (снижение эмоциональной лабильности, улучшение настроения), способствует повышению трудо­способности, увеличению стрессоустойчивости, улучшению течения всей сопутствующей соматической патологии, в том числе ассоциированной с возрастом);

• метаболическим (липолитическим и гипогликемическим). На фоне секреции мелатонина снижается концентрация глюкозы и повышается уровень инсулина в сыворотке крови, а дефицит мелатонина сопровождается ожирением и инсулинорезистентностью;

• антисаркопеническим. Посредс­твом регуляции метаболизма глюкозы и инсулина, а также за счет синергизма с тестостероном и гормоном D оказывает выраженное анаболическое действие на мышечную ткань, предотвращая ее количественный и качественный дефицит – саркопению;

• репродуктивным [11–14].

Физиологические эффекты мелатонина универсальны, поэтому любой дефицит мелатонина сопровождается не только количественными и качественными нарушениями сна на фоне усиления окислительного стресса, но и прогрессированием большинства ассоциированных с возрастом заболеваний. Среди них можно выделить возрастной гипогонадизм, ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа, ноктурию, эндотелиальную дисфункцию. Кроме того, ускоряется биологическое старение человека и независимо от других причин повышаются риски развития онкологических заболеваний (рис. 2) [15, 16].

Многообразие негативных (кроме нарушений сна) системных последствий дефицита мелатонина объясняется его тесным взаимодействием с другими гормонами, которые в целом регулируют практически все функции клеток и органов. Гормональный дисбаланс, характерный для стареющего человека, приводит к целому спектру ассоциированных с возрастом заболеваний (рис. 3) [17].

Диагностика дефицита мелатонина в современной андрологической практике

Мелатонин-дефицитные состояния не только проявляются нарушениями ночного сна, но и крайне негативно влияют на мужское здоровье в целом. Они инициируют или усугубляют клиническое течение всех соматических патологий, способных в свою очередь привести к дефициту тестостерона в любом возрасте. Так замыкается порочный круг патогенеза большинства соматических и ассоциированных с возрастом заболеваний у мужчин [17, 18]. В этой связи очень важно своевременно диагностировать нарушения сна у мужчин с любой патологией, включая андрологические заболевания. При сборе анамнеза всегда следует спрашивать мужчину о продолжительности и качестве ночного сна. Здоровый мужчина должен хорошо спать по ночам в течение не менее семи-восьми часов, не просыпаясь, в том числе он не должен вставать, чтобы осуществить ночное мочеиспускание [17, 18].

Сегодня появился новый уникальный способ точной лабораторной диагностики дефицита мелатонина, основанный на вычислении уровня его свободной фракции в слюне (стероидный профиль в слюне). Этот метод позволяет установить свободные фракции не только мелатонина, но и других стероидных гормонов (свободного тестостерона, кортизола, кортизона, прогестерона, дегидроэпиандростерона, андростендиона) и отличается высокой точностью измерения. Уровень свободного мелатонина лучше всего определять в ночное время – во время физиологического пика его секреции эпифизом (таблица) [17].

Некоторые частные вопросы: симптомы дефицита мелатонина и возможности его патогенетической коррекции

Дефицит мелатонина и ожирение

Мелатонин обладает выраженными жиромобилизующими и снижающими вес эффектами, которые обеспечиваются различными механизмами:

• активацией синтеза энергии в митохондриях;

• регуляцией гена инсулинового рецептора, обеспечивающего нормальный метаболизм глюкозы;

• участием в активации секреции гонадотропинов в гипофизе, что приводит к правильной выработке тестостерона – основного жиросжигающего гормона у мужчин;

• участием в метаболизме серотонина и гормона D, без которых невозможно поддержание нормального строения тела [19, 20].

 Дефицит мелатонина и гликемический профиль

По результатам экспериментальных исследований, мелатонин крайне необходим для синтеза, секреции и активации инсулина. Мелатонин также регулирует экспрессию генов основных внутриклеточных переносчиков глюкозы – белков GLUT4 – и активирует G-протеин мембранный рецептор, фосфорилирование которого обеспечивает нормальную работу инсулинового рецептора [21]. Кроме того, мелатонин является мощным митохондриальным протектором, поэтому его дефицит ассоциируется со снижением синтеза энергии и замедлением процессов метаболизма, приводящих к ожирению.

Некоторые данные свидетельствуют в пользу назначения препаратов мелатонина для поддержания метаболического здоровья в целом [21]. Гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к увеличению синтеза свободных радикалов кислорода в митохондриальной цепи переноса электронов. Свободные радикалы изменяют активность гена инсулинового рецептора, что может спровоцировать развитие атеро­склероза, сердечно-сосудистых заболеваний, нефропатии, ретинопатии, нейропатии. Применение препаратов мелатонина способствует снижению частоты диабетических осложнений путем нейтрализации свободных радикалов кислорода, таким образом нормализуя антиоксидативный баланс в бета-клетках поджелудочной железы и защищая их от окислительного стресса [22].

Следует отметить, что практически все последние публикации по проблеме метаболических эффектов мелатонина (липомобилизующего и гипогликемического) позволяют сделать однозначный вывод: дефицит мелатонина достоверно связан практически со всеми компонентами метаболического синдрома. По этой причине сегодня нормализация сна становится неотъемлемой частью комплексной патогенетической терапии таких широко распространенных метаболических нарушений, как ожирение, инсулинорезистентность, сахарный диабет 2 типа и метаболический синдром [23–25].

 Дефицит мелатонина и онкогенез

Еще 30 лет назад были выявлены нарушения синтеза мелатонина у онкологических больных [26]. Сегодня убедительно доказано, что мелатонин за счет своего мощного антиоксидатного и противовоспалительного эффекта может рассматриваться как один из активных антиканцерогенных и онкостатических эндогенных субстанций. Последние препятствуют процессам пролиферации и неоангиогенеза, характерным для большинства злокачественных опухолей (рис. 4) [27–30].

Дефицит мелатонина и ноктурия

Нарушение секреции мелатонина в эпифизе закономерно приводит к снижению секреции важного гормона нейрогипофиза – антидиуретического гормона, или вазопрессина, регулирующего суточный и ночной диурез. Через дефицит мелатонина и вазопрессина развивается еще один неотъемлемый атрибут старения – симптом ночного мочеиспускания (ноктурия). Чем старше становится человек, тем больше он выделяет мочи в ночное время, а после 50 лет количество мочи ночью удваивается [31].

Ноктурия – это причина прерывания и/или недостаточности ночного сна, что в свою очередь может привести к весьма серьезным последствиям и даже смертельному исходу для пожилого пациента [32, 33]. Нарушения ночного сна, связанные с ноктурией, существенно и достоверно повышают риск смерти у пожилых людей [33, 34].

Эффективность ночного сна у стареющих людей является важнейшим независимым предиктором их кумулятивной выживаемости (рис. 5) [35]. После поправки на возраст, пол и уровень базовой медицинской помощи в целом риск летального исхода у пожилых людей с эффективностью сна < 80% был в 1,93 раза выше, чем у пожилых людей с эффективностью сна ≥ 80%.

Дефицит мелатонина и мужская репродуктивная функция

В настоящее время доказана роль мелатонина в поддержании сперматогенеза и регулировании репродуктивной функции у мужчин [36–38]. Хронический дефицит мелатонина, связанный с нарушениями в системе «сон – бодрствование», закономерно ведет к усугублению дефицита половых гормонов и инсулинорезистентности на фоне прогрессирующего ожирения и окислительного стресса, в том числе окислительного стресса сперматозоидов. Чем ниже уровень мелатонина в крови, тем более выражен окислительный стресс сперматозоидов, поскольку гормон сна является мощным антиоксидантом и митохондриальным протектором [39–41].

По данным многих авторов, мелатонин выступает в роли своеобразного «тестикулярного протектора», защищая ткань яичек от ишемии, гипоксии, окислительного стресса, в том числе на фоне ожирения, и, как следствие, от необратимой потери объема функционирующего герминогенного эпителия [42–45]. Согласно имеющимся данным, ежедневный прием 6 мг мелатонина в течение 45 дней позволяет ликвидировать клинически значимый дефицит гормона сна. В результате повышается активность антиоксидантных систем спермоплазмы и уменьшается фрагментация ДНК сперматозоидов, вызванная окислительным стрессом. Более того, если мужчина с нарушениями сна получал мелатонин, то доля качественных эмбрионов в цикле ЭКО оказалась достоверно выше по сравнению с бесплодными мужчинами, которые лечение мелатонином, несмотря на наличие бессонницы, не получали [46].

Коррекция дефицита мелатонина как компонент патогенетической терапии гормонально-метаболических нарушений у мужчин

Данные литературы и собственный клинический опыт подтверждают, что для мужчин с дефицитом мелатонина характерен целый спектр неблагоприятных гормонально-метаболических нарушений. В этой связи нормализация сна представляется важной фармакотерапевтической опцией при лечении всех ассоциированных с возрастом заболеваний. Нарушения сна могут быть следствием дефицита не только мелатонина, но и тестостерона, поэтому можно ожидать улучшения продолжительности качественного ночного сна при назначении андрогенозаместительной терапии любыми препаратами тестостерона (в инъекционной или трансдермальной форме).

Нормализовать сон позволяет уменьшение выраженности окислительного стресса или его полная ликвидация на фоне приема антиоксидантов. Предпочтение следует отдавать наиболее мощному антиоксиданту с выраженным нейропротективным эффектом в отношении любой метаболической нейропатии – тиоктовой (альфа-липоевой) кислоте. Действие альфа-липоевой кислоты осуществляется либо за счет повышения уровня эндогенного тестостерона (ликвидация митохондриальной дисфункции клеток Лейдига яичек и повышение секреции гонадотропинов гипофиза), либо путем улучшения функции синтеза мелатонина в эпифизе, либо благодаря синергическому эффекту обоих механизмов.

Если применение перечисленных медикаментозных средств не привело к значимому клиническому результату, необходимо провести лабораторную диагностику на наличие возможного дефицита мелатонина (стероидный профиль в слюне). При положительном результате в дополнение к выше описанному лечению следует начать прием современных аналогов гормона сна. В настоящее время в России доступно два препарата синтетического мелатонина, которые применяются длительно перорально в титруемых дозах в зависимости от выраженности клинической картины бессонницы и уровня свободного мелатонина в слюне [17].

Заключение

Мелатонин – это уникальный гормон с множеством метаболических эффектов. Он играет важную роль в поддержании андрологического здоровья. Мелатонин обеспечивает репродуктивное здоровье молодых мужчин, а также предупреждает развитие ассоциированных c возрастом заболеваний у стареющих мужчин (метаболического синдрома, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний). Эти заболевания являются сегодня основными причинами снижения продолжительности и качества жизни мужской части популяции. Управление мелатонином может оказаться очень эффективной фармакотерапевтической стратегией, которая позволит улучшить самочувствие и повысить качество жизни мужчинам любого возраста.