Пролонгированная инъекционная форма тестостерона ундеканоата для лечения мужского гипогонадизма: опыт 10-летнего клинического применения – от истории создания до современной доказательной базы эффективности и безопасности

Таблица. Основные клинические эффекты терапии тестостерона ундеканоатом у гипогонадных мужчин по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых клинических рандомизированных исследований [8]

Рис. 1. Влияние терапии пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата на окружность талии (см) у мужчин по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых рандомизированных клинических исследований [8, 10, 19–55]

Рис. 2. Влияние терапии пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата на уровень глюкозы в крови (ммоль/л) у мужчин по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых рандомизированных клинических исследований [8, 10, 19–55]

Рис. 3. Влияние терапии пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата на уровень гликированного гемоглобина HbA1c (%) у мужчин по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых рандомизированных клинических исследований [8, 10, 19–55]

Рис. 4. Влияние терапии пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата на эректильную функцию у мужчин по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых рандомизированных клинических исследований [8, 10, 19–55]

Рис. 5. Влияние терапии пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата на выраженность симптомов нижних мочевых путей (по шкале IPSS) по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых рандомизированных клинических исследований [8, 12, 27–29,

Рис. 6. Влияние терапии пролонгированным препаратом тестостерона ундеканоата на выраженность депрессивных симптомов по данным плацебоконтролируемых и плацебонеконтролируемых рандомизированных клинических исследований [8, 9, 26]

Введение

С точки зрения патофизиологии мужской гипогонадизм определяется как клиническое состояние, характеризующееся неадекватной гонадной продукцией сперматозоидов и/или тестостерона вследствие различных тестикулярных повреждений или недостаточной стимуляции ткани яичек основными регулирующими гормонами – гипофизарными гонадотропинами. К ним относятся фолликулостимулирующий гормон, необходимый для запуска и обеспечения сперматогенеза, и лютеинизирующий гормон, регулирующий синтез тестостерона в клетках Лейдига яичек и поддерживающий нормальный сперматогенез. Однако термин «мужской гипогонадизм» очень редко используется в клинической практике для обозначения репродуктивных нарушений у мужчин. Как правило, они обозначаются термином «мужское бесплодие» [1]. Чаще всего под мужским гипогонадизмом понимают нарушение тестикулярного стероидогенеза в клетках Лейдига яичек, сопровождающееся различными клиническими проявлениями недостаточности эффектов тестостерона [2, 3].

Мужской гипогонадизм считается первичным (гипергонадотропным) при наличии любых анатомо-функциональных нарушений в яичках и исходно интактной гипофизарной регуляции или вторичным (гипогонадотропным) при нарушениях гипофизарной регуляции и исходно интактных яичках. Нормогонадотропный гипогонадизм возникает при нарушениях механизма обратной отрицательной связи между яичками и гипофизом (например, на фоне ожирения за счет патологических эффектов гормона жировой ткани лептина или при физиологическом старении – возрастной гипогонадизм или возрастной андрогенный дефицит) [1].

Симптомы мужского гипогонадизма могут развиваться в результате частичной или полной нечувствительности тканей к тестостерону или его метаболитам (5-альфа-дигидротестостерону или эстрогенам), а также вследствие уменьшения биодоступности тестостерона, например, при повышении в крови уровня альбуминов или глобулина, связывающего половые стероиды. Кроме того, различают врожденный или приобретенный мужской гипогонадизм. Врожденный или рано дебютирующий мужской гипогонадизм клинически протекает более тяжело и драматично по сравнению с формами гипогонадизма, развивающимися с возрастом (например, возрастной андрогенный дефицит).

Выбор метода коррекции мужского гипогонадизма определяется тремя ключевыми факторами:

1) формой гипогонадизма;

2) временем его возникновения;

3) ожиданиями и потребностями пациента [4].

Когда сохранение фертильности для пациентов с гипогонадизмом не является насущной потребностью, а ставится задача поддержания всех других андроген-зависимых функций, андроген-заместительная терапия представляется наиболее оптимальной фармакотерапевтической опцией [1–4].

История синтеза тестостерона и современные тренды мирового рынка препаратов тестостерона

Историческое развитие андроген-заместительной терапии превосходно описано в недавнем обзоре ведущих немецких андрологов [5]. Так, в конце XIX в. впервые в истории науки профессор университета в Геттингене (Германия) A.A. Berthold показал, что кастрация цыплят мужского пола предотвращает их развитие в петухов, это открытие сделало его пионером современной эндокринологии. В 1929 г. хирург J. Sveinsson трансплантировал фрагменты яичек от нуждающегося в деньгах фермера бизнесмену и впоследствии утверждал, что пациент смог удовлетворять 23-летнюю жену и даже стал отцом троих детей.

Однако учение о тестостероне, пока он не был синтезирован для клинического применения вплоть до 1930-х гг., основывалось на ненаучных принципах. «Эндокринология получила акушерское уродство при рождении», – так писал выдающийся современный эндокринолог H. Evans о гормональной терапии начала XX в. Характерные для этого периода времени клинические случаи дискредитировали эндокринологию, заставив современников говорить, что она базируется исключительно на коммерческой основе [5]. Только в 1932 г. А. Butenandt изолировал первый стероидный андроген (андростерон) из многих тысяч литров мочи, что положило конец эпохе ненаучного развития эндокринологии тестостерона.

В 1935 г. K. David и E. Laqueur извлекли и очистили несколько миллиграммов более сильного, чем андростерон, андрогенного стероида, который они и назвали тестостероном. В том же самом году группы А. Butenandt из Геттингена и L. Ruzicka и A. Wettstein из Базеля одновременно осуществили химический синтез тестостерона, получив за это Нобелевскую премию по химии несколько лет спустя [5].

Несмотря на то что препараты тестостерона доступны для клинического применения уже почти 80 лет, потребление препаратов тестостерона во всем мире резко выросло (в 10–12 раз) только в последние два десятилетия [5]. Так, в Австралии за последние 20 лет расходы на производство препаратов тестостерона возросли, по разным оценкам, не менее чем в девять раз и составили в 2010 г. 16,3 млн долларов, при этом за последние 15 лет существенно увеличилось производство инъекционных и трансдермальных форм тестостерона [6]. В США с 2001 до 2011 г. использование препаратов тестостерона среди мужчин 40 лет и старше увеличилось почти в 4 раза: с 0,81% в 2001 г. до 2,91% в 2011 г., что привело к увеличению продаж тестостерона с 324 млн долларов в 2002 г. до 2 биллионов долларов в 2011 г. [7].

История создания инъекционной формы тестостерона ундеканоата

В 1980-х гг. Всемирная организация здравоохранения инициировала специальную программу (Special Programme of Research, Development and Research Training in Human Reproduction) для изучения возможности изменения химической структуры имевшихся тогда препаратов эфиров тестостерона с целью увеличения продолжительности «жизни молекулы». К слову, тогда уже в практике имелся пероральный препарат тестостерона ундеканоата. Его недостаточно удовлетворительные фармакодинамические характеристики (необходимость приема несколько раз в сутки, непредсказуемая всасываемость в желудочно-кишечном тракте и т.д.) не позволяли обеспечить длительную и стабильную концентрацию тестостерона в крови. В результате модификации молекулы тестостерона ундеканоата (перевод гидрофобного кислотного остатка в 17-бета-позицию) удалось повысить ее липофильные свойства и существенно увеличить период полувыведения по сравнению с другими эфирами тестостерона. Так на основе масла семян зеленого чая был создан инъекционный пролонгированный препарат тестостерона ундеканоата, который впервые прошел апробацию в Китае на гипогонадных пациентах, получавших 500 мг ежемесячно. Однако тогда большой объем инъекции (8 мл для 1000 мг) создавал определенные проблемы с внутримышечным введением препарата. Позже был разработан новый формуляр для депо-препарата, что сделало возможным обеспечить дозу 250 мг тестостерона ундеканоата в объеме 1 мл масляного раствора. Наконец разработчики препарата остановились на его современной форме – ампуле 4 мл, содержащей 1000 мг тестостерона ундеканоата в масляном растворе бензилбензоата и рафинированного касторового масла [2, 3]. Первые маркетинговые испытания инъекционного тестостерона ундеканоата начались в Финляндии 25 ноября 2003 г., и уже в 2004 г. он появился в Латинской Америке, Азии и ряде европейских стран.

В марте 2014 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США зарегистрировало еще один инъекционный депо-препарат на основе тестостерона ундеканоата, который выпускается в виде ампул по 3 мл масляного раствора, содержащего 750 мг тестостерона ундеканоата. Таким образом, в настоящее время инъекционный тестостерона ундеканоат доступен по всему миру, разрешен к применению в более чем 100 странах и продается в более чем 80 странах.

Результаты клинических рандомизированных исследований эффективности пролонгированного инъекционного препарата тестостерона ундеканоата

Недавний метаанализ 2014 г., оценивавший эффективность инъекционного тестостерона ундеканоата, содержит ссылки на 99 статей, 33 из которых были включены в метаанализ, при этом в 11 работах представлены результаты плацебоконтролируемых клинических рандомизированных исследований [8–18].

Метаанализ основан на результатах лечения 3359 мужчин, получавших инъекции тестостерона ундеканоата, и 478 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность андроген-заместительной терапии составила 34,1 месяца. Средний возраст пациентов по всем исследованиям составил 56,8 года. Базовый уровень общего тестостерона крови – 8,4 нмоль/л, а индекс массы тела (ИМТ) – 30,5 кг/м².

Из 33 отобранных для метаанализа клинических рандомизированных исследований в шести исследованиях оценивалось влияние андроген-заместительной терапии в смешанной популяции (гипогонадные/эугонадные пациенты), а 27 исследований оценивали эффекты тестостерона у мужчин с гипогонадизмом (уровень общего тестостерона ≤ 12 нмоль/л) (таблица) [8].

Влияние андроген-заместительной терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом на параметры строения тела

Из 33 исследований, вошедших в метаанализ, в 18 имеется информация о динамике ИМТ до и после инъекций тестостерона ундеканоата. В целом использование инъекционного тестостерона ундеканоата ассоциировалось со значительным снижением ИМТ. Метарегрессионный анализ показал, что динамика снижения ИМТ на фоне применения инъекционного тестостерона ундеканоата была значительно слабее у пожилых пациентов, но в целом зависела от длительности андроген-заместительной терапии. Это позволяет утверждать, что максимальный эффект андроген-заместительной терапии достигается у более молодых мужчин, в том числе страдающих ожирением, которые получали терапию тестостероном в течение более длительного времени.

Положительный эффект инъекций тестостерона ундеканоата по снижению ИМТ был подтвержден в мультивариантном анализе после поправки на возраст, ИМТ и длительность терапии. Тем не менее когда анализ был стратифицирован в зависимости от исходных характеристик пациентов, эти данные были подтверждены только для исследований с участием гипогонадных мужчин (общий уровень тестостерона ≤ 12 нмоль/л), но не для смешанных групп пациентов. К тому же позитивный эффект инъекционного тестостерона ундеканоата в отношении снижения ИМТ был подтвержден только в неконтролируемых исследованиях. Однако именно с применением тестостерона ундеканоата в значительной степени было связано уменьшение жировой массы как в неконтролируемых, так и плацебоконтролируемых клинических рандомизированных исследованиях (рис. 1) [10, 19–55].

Влияние андроген-заместительной терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом на гликемический профиль и артериальное давление

Только в неконтролируемых клинических рандомизированных исследованиях было показано значительное улучшение профиля глюкозы и гликированного гемоглобина HbA1c на фоне применения инъекционного тестостерона ундеканоата, а также благоприятное влияние такой терапии на инсулинорезистентность. Последняя оценивалась по математической гомеостатической модели для оценки резистентности к инсулину (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance – HOMA-IR).

Положительный эффект инъекционного тестостерона ундеканоата в отношении углеводного обмена в гомогенных группах только гипогонадных мужчин (оценка уровня гликированного гемоглобина HbA1c) наблюдался и в плацебоконтролируемых исследованиях.

Применение инъекционного тестостерона ундеканоата ассоциировалось и с достоверным улучшением липидного профиля (снижение уровня общего холестерола и триглицеридов, повышение уровня липопротеинов высокой плотности) в неконтролируемых клинических рандомизированных исследованиях. Аналогичные результаты наблюдались в отношении систолического и диастолического артериального давления (рис. 2 и 3) [10, 19–55].

Влияние андроген-заместительной терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом на сексуальную функцию

Терапия инъекционным тестостерона ундеканоатом приводила к значительному улучшению эректильной функции в неконтролируемых исследованиях, но эта тенденция не была столь очевидной в плацебоконтролируемых исследованиях. При изучении однородных групп, состоящих из гипогонадных мужчин (уровень общего тестостерона < 12 нмоль/л), в начале исследования отмечался положительный эффект инъекционного тестостерона ундеканоата в отношении эректильной функции как в плацебоконтролируемых, так и в неконтролируемых рандомизированных клинических исследованиях (рис. 4) [10, 19–55].

Влияние андроген-заместительной терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом на симптомы нижних мочевых путей

В неконтролируемых исследованиях терапия инъекционным тестостерона ундеканоатом сопровождалась значительным уменьшением выраженности симптомов нижних мочевых путей у гипогонадных мужчин, выраженность которых оценивалась по международной шкале оценки симптомов заболеваний предстательной железы (International Prostate Symptom Score – IPSS). Однако в плацебоконтролируемых клинических рандомизированных исследованиях этот эффект не был достоверным. Тем не менее при исследовании гомогенных групп только гипогонадных мужчин тенденция к значительному положительному эффекту в отношении симптомов нижних мочевых путей наблюдалась и в плацебоконтролируемых клинических рандомизированных исследованиях (рис. 5).

Влияние андроген-заместительной терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом на другие параметры

К настоящему времени в неконтролируемых рандомизированных клинических исследованиях доказан такой положительный эффект терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом, как улучшение минеральной плотности костной ткани и купирование симптомов депрессии (рис. 6).

Безопасность пролонгированной формы препарата тестостерона ундеканоата в отношении риска рака предстательной железы

О высокой степени безопасности терапии тестостерона ундеканоатом в отношении риска развития рака предстательной железы сообщается в самых последних систематических обзорах и метаанализах [56]. Согласно имеющимся данным, терапия тестостерона ундеканоатом, как и любыми доступными в клинике препаратами тестостерона, не сопровождается достоверным повышением риска развития аденокарциномы предстательной железы, характерной для мужской популяции в целом. Терапия остается безопасной даже при наличии симптомов возрастного андрогенного дефицита у мужчин, перенесших радикальное лечение локального рака предстательной железы. При этом назначение андроген-заместительной терапии имеет определенный профилактический эффект в отношении рецидивов рака простаты в ложе железы, достоверно снижая их после радикальной простатэктомии, по разным данным, в 1,5–4 раза [57–66].

M.R. Feneley и M. Carruthers (2012) в своем систематическом обзоре приводят результаты 20-летнего наблюдения за 1365 мужчинами в возрасте 28–87 лет (средний возраст 55 лет) с симптоматическим андрогенным дефицитом, которые получали андроген-заместительную терапию [67]. Каждые шесть месяцев им выполнялись обследования, необходимые для своевременного обнаружения рака предстательной железы. На общие 212 лет терапии (или 2966 человеко-лет) у этих пациентов в течение 1–12 лет наблюдения было диагностировано 14 новых случаев рака простаты. Все опухоли оказались локализованными и потенциально курабельными. В ходе терапии достоверных изменений уровней фракций простатического специфического антигена (ПСА) крови не наблюдалось. Таким образом, у этих пациентов уровень ПСА не играл роль маркера рака предстательной железы. Авторы подчеркивают, что при адекватном мониторинге простаты андроген-заместительная терапия различными формами тестостерона безопасна [67].

Специфические побочные эффекты андроген-заместительной терапии инъекционным тестостерона ундеканоатом

Согласно мнению большинства экспертов, инъекционный тестостерона ундеканоат у мужчин крайне редко вызывает специфические побочные эффекты андроген-заместительной терапии [8]. Поскольку инъекционный тестостерона ундеканоат является масляным раствором, то для него, как и для других аналогичных препаратов, теоретически существует риск развития легочной тромбоэмболии различной степени тяжести, но о таком виде осложнений при правильном введении масляного раствора тестостерона ундеканоата сообщается крайне редко.

Основная профилактика легочных тромбоэмболий на фоне применения любых масляных лекарственных препаратов, включая инъекционный тестостерона ундеканоат, заключается в соблюдении методики внутримышечного введения препарата с контролем нахождения иглы вне просвета сосуда. Для этого перед введением тестостерона ундеканоата следует потянуть поршень шприца на себя – при отсутствии ретроградного поступления в шприц крови инъекция не несет в себе никакой тромбоэмболической опасности. При появлении крови в шприце при потягивании поршня на себя следует прекратить работу в данной области и выполнить введение препарата в другом месте. Иногда во время или сразу после инъекции могут быть такие системные симптомы, как головокружение, гипергидроз, гипотензия, парестезии или обморок. Они полностью обратимы. В связи с этими потенциальными рисками врач должен наблюдать за состоянием пациента в течение 30 минут после введения инъекционного препарата тестостерона ундеканоата.

До сих пор ни об одном случае смерти в результате инъекционного введения тестостерона не сообщалось. Кроме того, частота легочных тромбоэмболических событий при введении тестостерона ундеканоата в контролируемых и неконтролируемых рандомизированных клинических исследованиях, включавших 3556 пациентов, которые получили в общей сложности более 20 000 инъекций тестостерона ундеканоата, составила 0,7 случаев (95%-ный доверительный интервал 0,6–0,8) на 10 000 доз инъекционного тестостерона ундеканоата [8]. Подобные реакции описываются и для масляных препаратов тестостерона короткого действия – эфиров тестостерона [68].

Другим побочным эффектом любой андроген-заместительной терапии, особенно часто наблюдающимся при применении старых препаратов тестостерона короткого действия – эфиров тестостерона, является вторичный эритроцитоз. Его частота на фоне инъекций тестостерона ундеканоата и плацебо достоверно не отличается, по крайней мере в контролируемых рандомизированных клинических исследованиях.

Негативные эффекты инъекционного тестостерона ундеканоата в отношении предстательной железы также достоверно не отличаются от таковых в группе плацебо. В последнем метаанализе 2014 г. отражено уменьшение симптоматики по шкале IPSS [8]. Это позволяет сделать вывод, что гипогонадизм мешает правильной дифференциации и функционированию предстательной железы, а снижение тестостерона может приводить к возникновению аутоиммунного воспаления предстательной железы – одной из ведущих причин доброкачественной гиперплазии предстательной железы [8, 69–71].

Повышение уровня ПСА – андроген-зависимого протеина – ожидаемо у гипогонадных мужчин на фоне терапии любой формой тестостерона, включая инъекционный тестостерона ундеканоат. Однако интересно отметить, что ни в одном рандомизированном клиническом исследовании не сообщается о достоверном повышении уровня ПСА или случае рака предстательной железы [8, 72].

Заключение

Мужской гипогонадизм – это хроническое патологическое состояние, которое крайне негативно влияет практически на все аспекты жизни мужчины и нередко ведет к существенным физическим, психологическим и социальным последствиям для его здоровья. Поэтому очевидна необходимость своевременной диагностики и коррекции мужского гипогонадизма.

Инъекционная форма пролонгированного препарата тестостерона ундеканоата используется в современной европейской клинической практике уже более десяти лет. Результаты самого нового метаанализа 2014 г., обобщающего опыт применения тестостерона ундеканоата, наглядно демонстрируют высокую клиническую эффективность этой формы тестостерона в лечении различных клинических проявлений мужского гипогонадизма.

При правильном отборе кандидатов для проведения андроген-заместительной терапии, всестороннем обследовании пациента, адекватной оценке исходных клинико-лабораторных данных и наличии показаний для андроген-заместительной терапии, а также при регулярном мониторинге состояния предстательной железы терапия инъекционным пролонгированным тестостерона ундеканоатом оказывается не только высокоэффективной, но и безопасной с точки зрения отсутствия влияния на риск развития рака предстательной железы.