Саркопения: эпидемиология, этиопатогенез, клиника, диагностика, лечение

Рис. 1. Возрастная динамика массы и силы мышечной ткани [14–17]

Рис. 2. Многофакторный этиопатогенез саркопении [32]

Рис. 3. Функции мышечной ткани как эндокринного органа [40]

Рис. 4. Динамика чувствительности к инсулину при повышении сывороточного уровня тестостерона на фоне стимулирующей терапии человеческого хорионического гонадотропина через 48 часов [72]

Таблица 1. Влияние различных факторов на уровень гормона роста (ИФР-1) [58, 59]

Рис. 5. Физиологические эффекты тестостерона в патогенезе саркопении и потенциальные эффекты андрогенотерапии в отношении саркопении [64, 73–80]

Таблица 2. Распространенность дефицита гормона D у пациентов с дефицитом мышечной массы (саркопенией) в России: ретроспективное популяционное исследование [92]

Введение

По данным американского центра по контролю и профилактике заболеваний (Center for Disease Control and Prevention), саркопения – это один из пяти основных факторов риска заболеваемости и смертности у лиц старше 65 лет [1]. Еще Гиппократ указывал на возрастные изменения скелетной мускулатуры, но вплоть до 1989 г., когда I.H. Rosenberg предложил термин «саркопения» для описания процесса возрастной потери массы скелетной мускулатуры, эта проблема не рассматривалась как отдельная составляющая старения [2]. Термин «саркопения» происходит от греч. sarx – тело и penia – потеря [3]. Несмотря на то что саркопения в первую очередь характерна для пожилых людей, она может развиться и у людей молодого возраста. Например, при различных хронических воспалительных заболеваниях и дефиците анаболических гормонов [4–13].

Эпидемиология и последствия саркопении

Частота саркопении в популяции неуклонно увеличивается с возрастом: с 14% среди людей в возрасте 65–70 лет до 53% и выше у людей в возрасте 80 лет (рис. 1) [14–17]. В первую очередь саркопения приводит к ухудшению функциональных возможностей быстрых мышечных волокон, отвечающих за сохранение равновесия при изменении положения центра тяжести. Это в свою очередь повышает риск самопроизвольных падений: у пожилых людей через каждые десять лет частота падений увеличивается на 10% [18–22]. Падения становятся причиной серьезных повреждений в 10–15% случаев, а переломов – в 5% случаев [23]. Согласно статистике, 5,3% всех госпитализаций и 90% переломов проксимального отдела бедра обусловлены падениями с высоты собственного роста, а среди факторов риска внепозвоночных переломов падения более значимы, чем снижение минеральной плотности костной ткани [24, 25]. Саркопения достоверно ассоциируется также с частотой остеопороза, переломов и падений у пожилых людей, что повышает смертность от всех причин и резко снижает выживаемость [26–28].

Этиопатогенез саркопении: роль митохондриальной дисфункции и гормональных нарушений

Механизмы саркопении продолжают активно изучаться, и уже ясно, что универсального механизма возрастной потери количества и качества мышечной массы не существует [29–32]. Саркопения – это многофакторный синдром со сложным междисциплинарным патогенезом (рис. 2). Согласно современным представлениям, мышечная ткань выступает в качестве одного из наиболее значимых эндокринных органов человека, поскольку вырабатывает большое количество биологически активных веществ, гормоноидов и особые цитокины (миокины). Последние являются клеточными регуляторами роста и распада и поддерживают функцию мышечных митохондрий (рис. 3) [33–40].

Любая умеренная постоянная физическая активность улучшает качество жизни и даже продлевает ее. Доказано, что умеренные физические нагрузки способствуют биогенезу митохондрий в скелетных мышцах, активируя их антиоксидантные свойства, выработке эндорфина и серотонина – гормонов радости и счастья, а также позволяют уменьшить проявления инсулинорезистент­ности и окислительного стресса. Так, у грызунов, находящихся в клетках с беличьим колесом, после шести месяцев добровольных пробежек активность теломеразы (фермента, стабилизирующего концевые участки хромосом клеток) в тканях сердца возросла в 1,7 раза, а уровень белка р53 (проонкогена старения) снизился в два раза. При этом повысилась устойчивость кардиомиоцитов к апоптозу [41].

Старение мышечной ткани у человека, особенно в современных условиях гиподинамии и детренированности мышц, начинается очень рано. Это связано с отсутствием адекватного биогенеза митохондрий миоцитов. При усилении влияния окислительного стресса неуклонно нарастает митохондриальная дисфункция мышечной ткани, которая из функ­циональной превращается в морфологическую. Это в свою очередь способствует дальнейшему ухудшению метаболизма и ведет к клиническим проявлениям дефицита количества и качества мышечной ткани [42–46]. В поперечнополосатых мышцах при митохондриальной дисфункции накапливаются аномально увеличенные митохондрии, что сопровождается ишемией или аноксией мышц. При окраске трихромом по Гомори они выявляются в био­птатах мышечной ткани в виде характерных «разорванных красных нитей» [47, 48].

Рецепторы ко многим гормонам (глюкокортикостероидам, эстрогенам, андрогенам, гормонам щитовидной железы, гормону D) обнаружены в митохондриях различных типов клеток. Гормоны не только влияют на клетки посредством геномных механизмов, активируя те или иные гены ДНК ядра, но и воздействуют негеномно на митохондрии клеток – главных производителей клеточной энергии и мощнейших внутри­клеточных антиоксидантов [49–52]. Например, возрастной дефицит тиреоидных гормонов (гипотиреоз) имеет ряд негативных последствий. Ослабляются быстрые (негеномные) эффекты стимулирования дыхательной цепи и медленные геномные эффекты митохондриального биогенеза, а также увеличивается масса митохондрий за счет прямого влияния Т3 на ядерные белки транскрипции и митохондрии. При этом повышенный уровень кортизола, свойственный стареющему человеку и отражающий нарастание возрастного окислительного стресса, потенцирует негативное воздействие возрастного гипотиреоза на функцию митохондрий миоцитов [53].

Одним из мощных гормонов, обладающих выраженным анаболическим эффектом в отношении мышечной массы, является гормон роста – соматотропин, роль которого в патогенезе многих заболеваний у взрослых продолжает активно изучаться. В литературе достаточно широко обсуждается проблема возрастного снижения секреции соматотропина, которая пока не нашла должного клинического применения. Известно, что снижение синтеза гормона роста ведет к ослаблению секреции и уровня инсулиноподобного фактора роста 1 (ИФР-1), или соматомедина С, лабораторное определение которого сегодня доступно и используется для диагностики дефицита гормона роста.

Секреция гормона роста и соответственно ИФР-1 в крови может замедляться при возрастном гипотиреозе и возрастном снижении секреции мелатонина [54–57]. Снижение секреции соматотропина наблюдается при гипергликемии и повышении уровня свободных жирных кислот в крови (чаще всего при ожирении). При исследовании уровня ИФР-1 в крови следует помнить о факторах, способных повышать или снижать его секрецию (табл. 1) [58, 59].

Уровни соматотропина и ИФР-1 уменьшаются с возрастом. С учетом анаболического эффекта этих гормонов предполагается их терапевтическое действие при саркопении. Показано, что введение соматотропина в фармакологических дозах увеличивает мышечную массу и силу за счет увеличения белкового синтеза в миоцитах и улучшения функции их митохондрий [60, 61]. Кроме того, исследуется взаимосвязь между соматотропином и другими гормонами, обладающими анаболическим эффектом в отношении мышечной ткани [62–65].

Тестостерон является мощным митохондриальным протектором, а при его возрастном дефиците развивается митохондриальная дисфункция клеток Лейдига, что рассматривается в качестве одного из ключевых молекулярных механизмов возрастного гипогонадизма у мужчин [66–68].

По данным ряда рандомизированных плацебоконтролируемых исследований, у пожилых мужчин после шестимесячной заместительной терапии тестостероном, которая проводилась с целью поддержания нормальной концентрации данного гормона в плазме, отмечено увеличение общей массы тела, массы тела без учета массы ног, а также силы рук и ног. Эти изменения сопровождались увеличением уровня ИФР-1, что говорит о значимости анаболического влияния этого гормона на скелетную мускулатуру пожилых людей [69–71].

Низкий уровень половых гормонов достоверно связан с ожирением и гиперинсулинемией (инсулинорезистентностью) посредством механизмов саркопении (дефицит количества и качества скелетных мышц), так как утилизация глюкозы происходит в основном в мышечной ткани. Доказано, что стимуляция эндогенной секреции тестостерона хорионическим гонадотропином человека улучшает чувствительность к инсулину уже в течение 48 часов (рис. 4) [72].

Таким образом, дефицит тестостерона у мужчин в любом возрасте является важнейшим гормональным фактором, повышающим риск развития саркопении и всех ее неблагоприятных последствий. Коррекция мужского гипогонадизма позволяет увеличить количество и улучшить качество мышечной массы при одновременном уменьшении жировой массы тела, что подтверждают результаты многочисленных исследований последних лет с высокой степенью доказательности (рис. 5) [64, 73–80].

У мужчин с гипогонадизмом назначение тестостерона улучшает композиционный состав тела, снижая массу жировой ткани, увеличивая мышечную массу [73]. Метаанализ рандомизированных исследований с участием мужчин среднего и старшего возраста продемонстрировал благоприятное действие заместительной терапии тестостероном в отношении уменьшения жировой массы (уровень 1а, степень А) с достоверным увеличением мышечной массы и силы [74].

В исследованиях также показано, что терапия тестостероном у мужчин с андрогенодефицитом снижала общую жировую массу, улучшала композиционный состав тела, вела к нарастанию мышечной массы, особенно в области ног и рук [75]. У мужчин с гипогонадизмом на фоне ожирения длительное применение тестостерона способствовало существенному и стойкому снижению массы тела, окружности талии и индекса массы тела [76–78]. Успешное снижение веса, а также соответствующее увеличение мышечной массы приводило к благоприятным эффектам при сахарном диабете 2 типа [79]. Более высокий уровень свободного тестостерона положительно ассоциировался с меньшим риском развития или прогрессированием ограничения подвижности [80]. Взаимосвязь между гормональным статусом и саркопенией анализировалась в нескольких обзорах последних лет [81, 82].

Установлено, что тестостерон подавляет выработку интерлейкинов 1 и 6 – цитокинов, оказывающих катаболическое влияние на мышцы. Терапия тестостероном позволяет предотвратить потерю количества и качества мышечной ткани [83, 84].

Говоря о гормональных механизмах саркопении, нельзя не упомянуть еще один очень важный, но незаслуженно забытый мощный анаболический гормон с антиоксидантными свойствами и уникальными системными метаболическими эффектами – витамин (гормон) D. В настоящее время хорошо известно, что дефицит витамина (гормона) D (признанный неинфекционной эпидемией XXI века) имеет прямое отношение как к тестостерону, так и к саркопении [85, 86]. С одной стороны, показаны сезонные колебания уровня гормона D с высоким уровнем летом и осенью и низким уровнем зимой и весной (по аналогии с годичными циклами тестостерона) [87, 88]. С другой стороны, регуляция экспрессии генов метаболизма гормона D изменяется в соответствии с уровнем андрогенов. Следовательно, гипотетически дефицит андрогенов усиливает неблагоприятные для здоровья последствия дефицита гормона D [89, 90]. Таким образом, между тестостероном и гормоном D в организме наблюдаются достоверные эффекты физиологического синергизма и реципрокности. Частота дефицита/недостаточности гормона D у мужчин в России в целом и у пациентов с саркопенией в частности крайне высока, о чем свидетельствуют результаты наших собственных исследований [91, 92]. Однако в клинической практике эти нарушения выявляются редко (табл. 2).

Итак, причины саркопении разнообразны и включают в себя гормональные нарушения, нейромышечную дисфункцию, системное хроническое воспаление (ожирение, любые хронические воспалительные заболевания), гиподинамию, неадекватный прием микроэлементов и т.д. С саркопенией достоверно ассоциируются ожирение, сахарный диабет, инсулинорезистентность и дефицит гормона D, поскольку все эти механизмы тесно взаимодействуют друг с другом и половыми гормонами (тестостероном). Нарушения энергетического обмена, митохондриальная дисфункция, снижение физической активности, субклиническое воспаление, инсулинорезистентность и нарушения гормонального статуса достоверно приводят к саркопении и саркопеническому ожирению [93–102].

Заключение

Согласно данным литературы и результатам собственных исследований, саркопения, обусловленная возрастными изменениями структуры и функции мышечной ткани, вносит существенный негативный вклад в патогенез большинства ассоциированных с возрастом заболеваний. Она резко ухудшает качество жизни стареющего человека, достоверно повышая риски падений, снижая функциональные возможности и способность человека к самообслуживанию. Саркопения неотъемлемо сопутствует биологическому старению и протекает по общебиологическим механизмам старения, среди которых ключевая роль отводится окислительному стрессу. Последний ведет к постоянно прогрессирующей митохондриальной дисфункции всех клеток организма на фоне устойчиво усиливающейся инсулинорезистентности и нарушениям в митохондриях миоцитов (наиболее энергопотребляющих клеток мышечной ткани) и возрастному дефициту большинства анаболических гормонов, прежде всего половых стероидных гормонов, гормона D, гормона роста (соматотропина), гормона сна (мелатонина). Увеличение продолжительности жизни ставит перед медициной XXI века важную задачу – обеспечить пожилым людям активность и независимость. Поэтому на фоне разработки новых методов лечения остеопороза, атеросклероза и онкологических заболеваний больше внимания следует уделять патогенетической терапии саркопении. Среди существующих медикаментозных методов лечения с учетом патогенеза саркопении наибольшую эффективность продемонстрировали препараты тестостерона и витамина (гормона) D, которые необходимо более активно использовать в практике лечения саркопении у мужчин.