Ренагель (севеламер): влияние на коронарную кальцификацию у больных с хронической болезнью почек

Сердечно-сосудистые осложнения – это основная причина летальности у больных хронической болезнью почек (ХБП) с различной степенью нарушения почечной функции, включая пациентов на заместительной почечной терапии, у которых смертность от сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от возраста в 100–500 раз превышает аналогичные показатели в общей популяции. Наряду с традиционными факторами риска такая частота патологии сердечно-сосудистой системы у пациентов с ХБП обусловлена минеральными и костными нарушениями (ХБП-МКН), одним из которых является эктопическая кальцификация с отложениями кальция фосфата в стенке сосудов и сердечных клапанов.

По локализации выделяют 3 основных типа кальцификации сосудов при ХБП:

• интимальную (атеросклеротическую) артериопатию, часто встречающуюся и в популяции, у пожилых, курильщиков, больных артериальной гипертензией и гиперлипидемией;
• медиальную артериопатию, при которой депозиты кальция локализуются в tunica media артерий (склероз Менкеберга), встречающегося преимущественно при ХБП (60% против 20% в популяции);
• кальцифицирующую артериопатию, чреватую развитием обширных кожных некрозов и высокой смертностью.

В отличие от интимальной кальцификации медиальная связана с гладкомышечными клетками сосудов (Vascular Smooth Muscle Cell, VSMC), экспрессирующих ряд контрактильных протеинов (альфа-SM актин, SM-MHC, SM-22-альфа, кальпонин), участвующих в поддержании сосудистого тонуса, но не достигших терминальной дифференциации и способных к дедифференциации, пролиферации и фенотипическим изменениям, преобразующим VSMC в остеобластоподобные, хондроцитоподобные или адипоцитоподобные клетки.

Если при атеросклерозе повреждение VSMC обусловлено отложениями в интиму липидов и хроническим воспалением, то при ХБП изменения VSMC являются следствием минерального дисбаланса и не в последнюю очередь гиперфосфатемии. Фосфор в избытке накапливается в матриксных пузырьках (matrix vesicies) на плазменных мембранах VSMC и при высвобождении вызывает остеобластическую трансформацию VSMC с гиперэкспрессией транскрипционных факторов Runx2 и Sox9 и других, активирующих гены факторов кальцификации – щелочной фосфатазы, костного сиалопротеина (BSP), остеокальцина, а также коллагена II типа. Одновременно снижается продукция локальных и системных ингибиторов кальцификации – фетуина А, матриксного Gla-протеина (MGP), остеопротегерина. Результатом этих событий является ускоренная сосудистая кальцификация, причем этот процесс принципиально не отличается от физиологической оссификации.

Кальцификация интимы у больных с ХБП, как и в популяции, встречается в атеросклеротически измененной аорте, коронарных артериях, почечных артериях, артериях миокарда, клапанах сердца и обусловливает развитие тромботических осложнений, инфаркта миокарда, реноваскулярной гипертензии, заболевания периферических сосудов. Отложения кальция в media и развитие склероза Менкеберга увеличивает жесткость артерий, усугубляет гипертрофию левого желудочка и диастолическую дисфункцию. Нередко оба вида кальцификации, верифицируемые с помощью электронно-пучковой и мультисрезовой томографии, встречаются совместно и повышают риск сердечно-сосудистой морбидности и летальности, в том числе у молодых пациентов на заместительной почечной терапии [1–3].

Эктопическая кальцификация развивается как у больных с вторичным гиперпаратиреозом, так и при адинамическом заболевании скелета [4], однако механизм ее развития различен. При вторичном гиперпаратиреозе кальцификации способствует остеокластическая резорбция кости с избыточным поступлением кальция и фосфата в циркуляцию, в то время как при адинамическом заболевании скелета кальцификация индуцируется нутриционной гиперфосфатемией и неспособностью костной ткани из-за сниженного метаболизма ассимилировать кальций и фосфаты.

Особая роль в развитии минерально-костных нарушений и эктопической кальцификации, в том числе коронарных сосудов, принадлежит гиперфосфатемии [5], что диктует необходимость жесткого контроля уровня фосфора в крови больных ХБП с нарушением функции почек.

Применяемый в клинике с 1997 г. фосфатбиндер Ренагель (севеламер) представляет собой ионообменную смолу, не содержащую кальция и алюминия, способную абсорбировать фосфаты в обмен на ионы хлора. Последние могут усугублять ацидоз у больных с преддиализной ХПН, приводя к появлению связанных с ацидозом диспептических расстройств и заторможенности, однако применение Ренагеля в РФ зарегистрировано только для пациентов на диализе, а возможные нарушения кислотно-щелочного равновесия корригируются при процедуре диализа. В отличие от содержащих кальций фосфатбиндеров (ацетат и карбонат кальция), прием Ренагеля не сопровождается повышением содержания кальция в крови, однако конкуренцию фосфатам за места связывания в молекуле Ренагеля могут составлять бикарбонат и короткоцепочечные жирные кислоты [6].

Следует иметь в виду, что некоторые препараты могут влиять на гипофосфатемические эффекты Ренагеля. Согласно A. Capitanini и соавт. (2005) [7], повышение рН желудочного сока на фоне приема омепразола снижает способность Ренагеля корригировать гиперфосфатемию, хотя эти данные невелики и требуют дальнейшего изучения.

Многочисленными исследованиями, выполненными в последние 15 лет, показано, что лечение Ренагелем пациентов с ХБП на заместительной почечной терапии наряду с фосфором снижает произведение Ca × Pi в сыворотке, активность щелочной фосфатазы, содержание паратгормона, общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, С-реактивного белка, конечных продуктов гликирования. На фоне приема Ренагеля значимо реже, чем при использовании в качестве фосфатбиндеров ацетата и карбоната кальция, наблюдаются эпизоды гиперкальциемии [8–11]. Предполагается, что эти обусловленные Ренагелем изменения замедляют темпы кальцификации сосудов и в конечном итоге снижают риск общей и сердечно-сосудистой морбидности и летальности диализных больных, уменьшают частоту госпитализаций.

Особый интерес, учитывая исходы лечения диализом, представляют исследования о воздействии Ренагеля на кальцификацию коронарных сосудов. Еще в 2002 г. G. Chertow и соавт. [12] показали, что лечение 57 диализных больных Ренагелем в дозе 800 мг/сут в течение 52 недель или кальция карбонатом оказывало одинаковый гипофосфатемический эффект (уровень фосфора в сыворотке 5,1 мг/дл), но индуцировало у получавших кальция карбонат более высокую концентрацию кальция в сыворотке (9,7 против 9,5 мг/дл) и частые эпизоды гиперкальциемии (16% против 5%), а также более глубокое подавление секреции паратгормона и увеличение содержания кальция в коронарных артериях. У больных, лечившихся Ренагелем, содержание кальция в коронарных сосудах не изменилось. Аналогичные результаты получены при сравнении Ренагеля с кальция ацетатом [13]. G. Block и соавт. (2005) [14], изучая влияние Ренагеля на коронарную кальцификацию, провели скрининг 148 вновь поступающих на гемодиализ больных, 75 из которых в течение 18 месяцев получали содержащие кальций фосфатбиндеры, а 73 – Ренагель. Содержание кальция в коронарных артериях определяли посредством электронно-пучковой томографии и оценивали по шкале Agatston. Конечный результат удалось оценить у 55 и 54 пациентов соответственно. К концу периода наблюдения показатели шкалы увеличились на 127 пунктов у первых и только на 11 пунктов у вторых. Полученные данные, по мнению авторов, свидетельствуют, что накопление кальция в коронарных артериях происходило в 11 раз медленнее на фоне приема Ренагеля, чем при применении содержащих кальций фосфатбиндеров. По данным M. Izumi и соавт. (2008), также замедляется кальцификация аорты [15].

Замедление кальцификации свойственно не только для диализных больных. Применение Ренагеля замедляло кальцификацию артерий и у больных с преддиализной ХПН. На фоне 2-летнего применения Ренагеля у больных 2-й стадией ХБП степень кальцификации сосудов сердца практически не изменилась, но существенно увеличилась у пациентов на низкофосфатной диете и в меньшей степени – у получавших содержащие кальций фосфатбиндеры [16]. Замедление кальцификации коронарных сосудов рассматривается в качестве важнейшей терапевтической задачи, поскольку существует зависимость выживаемости диализных больных от выраженности кальцификации. Из 127 поступивших на гемодиализ пациентов 60 в течение 44 месяцев получали Ренагель и 67 – содержащие кальций фосфатбиндеры. За время наблюдения в первой группе умерли 11 и во второй – 23 человека. Основными предикторами летального исхода являлись степень исходной кальцификации, сахарный диабет и возраст. С учетом всех рисков Ренагель существенно улучшал выживаемость больных [17].

Замедление кальцификации коронарных сосудов на фоне приема Ренагеля связывают как с контролем гиперфосфатемии, так и с воздействием Ренагеля на липидный профиль [18]. При сравнимом уровне холестерина липопротеинов низкой плотности различий в скорости прогрессирования коронарной кальцификации в течение года лечения Ренагелем (n = 100) и кальция ацетатом (n = 103) у больных не выявлено.

Под влиянием Ренагеля снижается скорость пульсовой волны, что свидетельствует об уменьшении жесткости аорты [19]. Препарат, облегчая работу сердца, способствует снижению частоты госпитализаций, в том числе от сердечно-сосудистых осложнений. По данным A. Collins и соавт. (2000; 2001) [20, 21], у 152 больных на хроническом гемодиализе на фоне 17-месячного лечения Ренагелем в дозе 5,3 г/сут уменьшилось содержание в сыворотке общего холестерина (со 175 до 147 мг/дл), холестерина липопротеинов низкой плотности (с 107 до 75 мг/дл), триглицеридов (со 164 до 153 мг/дл), повысился уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (с 36 до 42 мг/дл). Риск госпитализации пациентов, получавших Ренагель, составил 46–54% от такового по сравнению с больными, лечившимися другими фосфатбиндерами.

Влияние Ренагеля на летальность больных с ХБП анализируется как в отдельных работах, так и в метаанализах. Согласно J. Frazao и T. Adrago (2008) [22], лечение Ренагелем в течение 1 года не сказывалось на метаболизме костной ткани и ее минерализации, но улучшало архитектуру трабекулярной кости и выживаемость диализных превалентных пациентов и больных старше 65 лет. В ретроспективном исследовании A. Bozzecki и соавт. (2007) [23] 608 диализных пациентов с целью контроля гиперфосфатемии в течение 2 лет лечились Ренагелем и 708 больных – содержащими кальций фосфатбиндерами. К концу периода наблюдения в первой группе умерли 24% больных и во второй – 30%. Следует, однако, отметить, что пациенты первой группы были моложе и в меньшей степени обременены сопутствующими заболеваниями (индекс Charlson). W. Suki и соавт. (2007) [24] в течение 20,3 месяца и 19,6 месяца наблюдали 2103 больных на гемодиализе, получавших Ренагель (n = 1053) или препараты кальция (n = 1050). Из наблюдения выбыли соответственно 502 и 533 пациента. Хотя выживаемость пациентов сильно зависела от возраста, Ренагель снижал летальность от всех причин у больных старше 65 лет. Летальность от сердечно-сосудистых осложнений в группах оставалась примерно одинаковой. В проспективном рандомизированном исследовании RIND (Renagel in New Dialysis) кальцификация коронарных артерий и летальность пациентов, получавших Ренагель, были ниже, чем у больных, принимавших кальциевые фосфатбиндеры [17].

В репрезентативном мультицентровом исследовании DCOR (Dialysis Clinical Outcomes Revisited), в котором участвовало более 2000 больных, не установлено влияния Ренагеля в сравнении с кальциевыми фосфатбиндерами на общую и сердечно-сосудистую летальность, морбидность, частоту госпитализаций в связи с сердечно-сосудистыми осложнениями, но отмечено значительное снижение частоты госпитализаций по различным причинам и числа дней, проведенных в стационаре [25].

Не выявлено различий в действии Ренагеля и содержащих кальций фосфатбиндеров на общую и сердечно-сосудистую летальность и частоту костной патологии в метаанализах M. Tonelli, 2007 [26], и S. Navaneethan, 2009 [27], однако во многих других метаанализах удалось подтвердить положительное влияние Ренагеля на выживаемость.

На основании анализа 8 рандомизированных контролируемых исследований S. Jamal и соавт. (2009) [28] пришли к выводу, что применение Ренагеля замедляет кальцификацию коронарных сосудов, но не влияет заметно на общую и сердечно-сосудистую летальность. Уменьшение интенсивности кальцификации коронарных артерий и аорты и снижение летальности на фоне использования Ренагеля в сравнении с кальцийсодержащими фосфатбиндерами установлено в метаанализе, выполненном M. Mason и B. Shepler (2010) [29, 30].

Лечение коморбидной патологии ХБП-МКН нельзя представить без фосфатбиндеров. Ряд исследований продемонстрировал увеличение сердечно-сосудистых рисков у больных, получающих содержащие кальций препараты, хотя этот вопрос требует дальнейшего изучения, и особенно влияние их на сердечно-сосудистую и общую смертность. Однако уже сейчас можно считать оправданным выявление пациентов из группы риска развития гиперкальциемии, у которых применение фосфатбиндеров, не содержащих кальций, имеет определенные преимущества, что отражено как в международных (Kidney Disease: Improving Global Outcomes, КDIGO), так и в национальных рекомендациях по ХБП-МКН