Оценка эффективности и безопасности применения севеламера карбоната для лечения гиперфосфатемии у больных, получающих гемодиализ. Результаты проспективного открытого многоцентрового исследования

Дизайн исследования

Таблица 1. Демографические данные пациентов

Таблица 2. Суточная доза севеламера карбоната к концу титрации

Таблица 3. Уровень фосфора на каждом контрольном визите пациентов

Введение

Основной причиной летальности как в общей популяции, так и у больных с хронической болезнью почек (ХБП) являются сердечно-сосудистые заболевания, которые ассоциируются с гиперфосфатемией. У больных ХБП при нарушении функции почек происходит снижение экскреции фосфора, которое стимулирует рост уровня FGF-23 и паратгормона (ПТГ). У больных ХБП развивается симптокомплекс минеральных и костных нарушений. Фосфат-биндеры, применяемые для снижения уровня фосфора, снижают всасывание фосфора в кишечнике и уровень фосфора в крови. В проспективных обсервационных исследованиях (DOPPS и COSMOS) показано, что применение фосфат-биндеров способствует снижению как общей смертности, так и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний [1, 2]. Применение фосфат-биндеров, содержащих Са и свободных от Са, с одинаковой эффективностью снижает уровень фосфора при адекватной дозировке. Метаанализ 11 рандомизированных исследований (4622 пациента) по применению фосфат-биндеров показал 22%-ное снижение общей летальности у пациентов, применявших свободный от Са фосфат-биндер, по сравнению с больными, получавшими Са-содержащие фосфат-биндеры [3]. Фосфат-биндеры, не содержащие Са, снижают не только уровень фосфора, но и уровень FGF-23, что непосредственно приводит к гипертрофии миокарда и увеличению смертности [4]. Международные рекомендации предлагают ограничить дозу фосфатсвязывающих препаратов на основе кальция [5]. Севеламер – наиболее часто используемый фосфат-биндер у больных с ХБП. Севеламер (свободный от Са фосфат-биндер) – катионный полимер смолы, молекулярный вес 1,016 Da – предотвращает абсорбцию Р, связываясь с ним в желудочно-кишечном тракте [6, 7]. Севеламер имеет клинически предпочтительный профиль безопасности в сравнении с другими фосфат-биндерами на основе кальция, он не всасывается и, следовательно, не способствует появлению катион-индуцированной токсичности [8]. Имеются две солевые формы севеламера – гидрохлоридная и карбонатная. Карбонат севеламера лучше переносится больными, чем севеламера гидрохлорид, так как не способствует развитию метаболического ацидоза [9, 10]. С учетом противоречивых данных об эффективности севеламера карбоната требуется уточнение необходимой дозы препарата для достижения целевых уровней фосфора в крови [11].

Цель исследования – определение средней суточной дозы севеламера карбоната, необходимой для достижения целевого уровня сывороточного фосфора ≥ 1,13 и ≤ 1,78 ммоль, в условиях реальной клинической практики у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе.

Материал и методы

Исследование было проведено в двух диализных центрах России (Городская клиническая больница им. С.П. Боткина и Медицинский центр «Диалог»). Каждый пациент, включенный в исследование, подписывал информированное согласие на участие.

Критерии включения в исследование:

• пациенты мужского и женского пола в возрасте от 18 до 85 лет включительно на момент подписания формы информированного согласия;
• пациенты, находящиеся на гемодиализе по поводу хронической почечной недостаточности (с анурией или без анурии) на протяжении более трех месяцев до визита 0;
• прием пероральных фосфатсвязывающих препаратов в течение как минимум первого месяца до визита 0;
• соблюдение стабильной диеты;
• готовность пациента не принимать фосфатсвязывающие препараты на основе алюминия, магния, кальция или лантана вне зависимости от приема препаратов кальция на протяжении двух недель (период отмывки с визита 1 по визит 2);
• концентрация фосфата крови ≥ 1,0 и ≤ 4,0 ммоль/л и iPTH ≤ 1000 пг/мл на момент визита 0;
• концентрация фосфата крови после двух недель отмывки (визит 2) ≥ 1,78 ммоль/л;
• наличие подписанной формы информированного согласия на участие в клиническом исследовании;
• готовность и возможность принимать постоянную дозу витамина D (или его аналогов) и цинакальцета (этилкальцетида) в течение периода лечения, если это применимо;
• пациенты, подписавшие информированное согласие;
• пациенты, не участвовавшие в каких-либо других исследованиях изучаемых препаратов в течение 30 дней до включения в данное исследование;
• наличие соответствующего уровня понимания и готовность принимать рекомендованную дозу фосфат-биндера, сотрудничество при проведении всех визитов и процедур в соответствии с требованиями персонала исследовательского центра.

Критерии исключения из исследования:

• гиперчувствительность к севеламера карбонату или любому другому компоненту препарата;
• гипофосфатемия;
• кишечная непроходимость;
• непереносимость лактозы, дефицит лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;
• заболевания, требующие постоянного приема гормональных препаратов;
• участие в других клинических исследованиях;
• паратиреоидэктомия в течение шести месяцев до посещения скрининга (визит 0);
• активное симптоматическое желудочно-кишечное кровотечение или воспалительное заболевание кишечника;
• уровни сывороточного фосфора > 10,0 мг/дл (3,2 ммоль/л), задокументированные во всех трех ежемесячных анализах (выполняемых обычно в отделении диализа) за три месяца до скринингового посещения (визит 0);
• история злокачественных новообразований за последние пять лет;
• психическое расстройство, которое мешает пациенту соблюдать протокол исследования;
• запланированная операция или госпитализация во время испытания (разрешена операция по амбулаторному доступу по расписанию);
• любое другое заболевание, которое делает завершение исследования маловероятным или невозможным или которое может помешать оптимальному участию в исследовании или создать значительный риск для пациента;
• неспособность сотрудничать с персоналом или история несоблюдения рекомендаций.

Дизайн и план исследования

Проведено региональное двухцентровое проспективное открытое несравнительное исследование подбора необходимой дозы севеламера карбоната (Селамерекс, Сотекс, Россия) для достижения эффекта снижения уровня фосфора в параллельных группах пациентов с ХБП и гиперфосфатемией, получающих гемодиализ.

Исследование состояло из четырех периодов: двухнедельный скрининговый период, двухнедельный период вымывания (предусмотренный для пациентов, получающих на момент включения в исследование фосфатсвязывающие препараты), 12-недельный период титрации дозы препарата и 12-недельный период лечения. Севеламера карбонат в таблетках по 800 мг назначали от трех раз в сутки и чаще вместе с пищей. Начальную дозу севеламера карбоната определяли в соответствии с исходным уровнем фосфора в сыворотке крови: 2,4 г в сутки для больных с уровнем фосфора 1,78–2,42 ммоль/л (5,5–7,5 мг/дл) и 4,8 г в сутки при уровне фосфора > 2,42 ммоль/л (> 7,5 мг/дл). Дозу Селамерекса в течение периода лечения титровали в зависимости от уровня фосфора в сыворотке с повышением суточной дозы на 1,6–2,4 г (на 2–3 таблетки) на каждом запланированном визите (день 28, день 56 и день 84), если уровень фосфора в сыворотке был выше чем 5,5 мг/дл (1,78 ммоль/л). Если при измерении уровня фосфора в сыворотке во время запланированного визита полученные значения были < 1,78 ммоль/л (< 5,5 мг/дл), то дозу севеламера не изменяли до следующего визита. Максимально возможная суточная доза 14,4 г была выбрана в соответствии с результатами предшествующих исследований. В день 186 забирали последние образцы крови для определения уровня фосфора в сыворотке. Нежелательные явления (НЯ) оценивали с момента получения информированного согласия и до окончания исследования (день 186). Любые серьезные нежелательные явления (СНЯ), произошедшие в течение 30 дней после завершения исследования или прекращения участия в исследовании, также регистрировали.

Дизайн исследования представлен на рисунке.

Цели исследования

Первичная цель – определить среднюю суточную дозу севеламера карбоната, необходимую для достижения целевого уровня сывороточного фосфора ≥ 1,13 и ≤ 1,78 ммоль, в условиях реальной клинической практики у пациентов с ХБП, находящихся на гемодиализе.

Вторичной целью была оценка безопасности на основании нежелательных явлений за весь период исследования.

Изучаемые препараты: севеламера карбонат 800 мг, таблетки во флаконах, по 180 таблеток в одном флаконе (Селемарекс, Сотекс, Россия). Данное исследование являлось открытым, и название лекарства не маскировалось. Препарат назначали перорально три раза в день со дня 0 до дня 186, дозу определяли по уровню фосфора.

Критерии эффективности

Первичная конечная точка: первичной целью было достижение целевого уровня сывороточного фосфора ≥ 1,13 и ≤ 1,78 ммоль к концу периода лечения с определением необходимой средней суточной дозы севеламера карбоната.

Вторичная конечная точка: безопасность оценивали по нежелательным явлениям, изменению значений лабораторных параметров и основных показателей состояния организма с исходного уровня (день 0) до дня 186 (окончание исследования).

Статистические методы

Для обобщения непрерывных переменных рассчитывали число пациентов, среднее, стандартное отклонение, минимум, максимум и медиану. Для обобщения категорийных переменных рассчитывали число и процент для каждого вида лечения. Показатели описательной статистики были представлены для демографических данных и первичных характеристик всех пациентов и каждой группы лечения; показателей безопасности, включая нежелательные явления, лабораторные показатели, артериальное давление и жизненно важные показатели.

Изменение среднего уровня фосфора от исходного значения до визита 8 (день 186) анализировали и обобщали как непрерывную переменную. Для обработки статистических данных использовали программу SPSS 20 (IBM, США).

Результаты

Исследование продолжалось с июля 2020 г. до декабря 2021 г. В исследование были включены 94 пациента с ХБП, находящихся на гемодиализе, из которых у 52 больных (первая группа) уровень фосфора был 1,78–2,42 ммоль/л, у 42 больных  (вторая группа) уровень фосфора был выше 2,42 ммоль/л.

При включении в исследование средний уровень фосфора составил 2,43 ± 0,65 ммоль/л, средний возраст – 56,7 ± 14,4 года. Демографические данные представлены в табл. 1.

В соответствии с протоколом исследования 52 (55,3%) пациента изначально получали лечение севеламера карбонатом в дозе 2,4 г/сут и 42 (44,7%) пациента получали севеламера карбонат в дозе 4,8 г/сут. В первой группе на визите 3 34 (65,47%) пациента продолжили прием исследуемого препарата в суточной дозе 2,4 г, 18 (24,0%) пациентам потребовалось увеличение суточной дозы до 4,8 г. Во второй группе суточная доза севеламера карбоната у 21 пациента осталась прежней – 4,8 г/сут, а 21 пациенту пришлось увеличить дозу до 7,2 г/сут. В первой группе на визите 4 15 (28,9%) больных продолжили прием севеламера карбоната в дозе 2,4 г/сут, 27 (51,9%) больных получали севеламера карбонат в дозе 4,8 г/сут, 8 (14,8%) больных – в дозе 6,4 г/сут. Во второй группе на визите 4 у 14 пациентов доза севеламера карбоната составила 6,4 г/сут, у 11 пациентов – 7,2 г/сут, еще у 11 пациентов – 8,8 г/сут. На визите 5 изменения дозировки севеламера карбоната не потребовалось, больные продолжили прием в той же дозе (табл. 2).

Таким образом, минимальное количество Селамерекса – 2,4 г/сут (три таблетки) – принимали только 15 из 94 (15,9%) пациентов, у остальных пациентов доза Селамерекса была выше и в среднем составила 5,6 ± 1,98 г/сут. Динамика изменений уровня фосфора за время исследования представлена в табл. 3.

У всех больных наблюдалось достоверное снижение уровня сывороточного фосфора. Целевой уровень сывороточного фосфора ≥ 1,13 и ≤ 1,78 ммоль/л к концу лечения был достигнут у 75 (87,2%) пациентов. У 11 (12,7%) пациентов, не достигших целевого уровня фосфора, средний уровень фосфора к концу исследования составил 1,85 ± 0,23 ммоль/л.

К концу исследования в обеих группах статистически значимо снизился уровень скорр.Са с 2,27 ± 0,12 до 2,04 ± 0,11 ммоль/л (р < 0,001), уровень ПТГ не изменился.

Безопасность

Из 94 пациентов, включенных в анализ безопасности, у 7 (7,4%) пациентов было отмечено 10 возникших в период лечения НЯ, включая два СНЯ у 2 (2,1%) пациентов и восемь НЯ у 5 (5,3%) пациентов, которые не отвечали критериям серьезности.

Все СНЯ были расценены исследователями как не связанные с приемом севеламера карбоната. Трое (3,2%) больных отказались от дальнейшего участия в исследовании, и один пациент умер. Летальный исход явился результатом развития СНЯ (сердечно-сосудистой недостаточности). Один пациент отказался от участия в исследовании без определенной причины, двое пациентов – на фоне развития НЯ. Все связанные с приемом исследуемого препарата НЯ, возникшие в период лечения, проявлялись в виде желудочно-кишечных нарушений (тошнота и запор). Все случаи досрочного прекращения участия в исследовании были результатом желания пациентов, а не медицинских показаний безопасности по мнению исследователей.

Обсуждение

Гиперфосфатемия ассоциируется с плохими результатами лечения у больных ХБП и ухудшает выживаемость в общей популяции. Контроль фосфора в пределах нормальных значений является одной из главных задач в лечении больных с почечной недостаточностью. Применение диеты и эффективного диализа у больных, получающих заместительную почечную терапию, в большинстве случаев не позволяет контролировать уровень фосфора, поэтому назначение фосфат-биндеров, снижающих уровень фосфора в крови, играет важную роль [12, 13]. Применение недорогих кальцийсодержащих фосфат-биндеров ассоциируется с гиперкальциемией, развитием адинамической болезни кости, сосудистой и внекостной кальцификацией [14]. Средние дозы карбоната кальция и ацетата кальция в рандомизированных контролируемых исследованиях для контроля гиперфосфатемии колебались от 1,2 до 2,3 г элементарного кальция. Такие дозы способствуют положительному балансу кальция и развитию гиперкальциемии. В настоящее время в мире доступны не содержащие кальций фосфат-биндеры: севеламер, лантана карбонат, соли алюминия, магния и железа. Каждый из этих препаратов может эффективно снижать уровень фосфора, но только при использовании в адекватных дозировках, при строгой титрации и комплаентности пациентов. Вследствие разной фосфатсвязывающей способности медикаментов количество таблеток назначаемых препаратов может различаться, однако до последнего времени оно остается очень высоким. Так, в США среднее потребление фосфат-биндера составляет 7,4 ± 4,7 таблеток в сутки [15]. Y.W. Chiu и соавт. [16] сообщили о среднем ежедневном потреблении таблеток у диализных пациентов (n = 233), равном 19, при этом некоторым пациентам назначали более 25 (в среднем 11 ± 4) таблеток в день, а фосфатсвязывающие вещества составили около 50% дневной дозы таблеток. Увеличение количества принимаемых таблеток приводит к низкой приверженности пациентов лечению.

Результаты нашего исследования применения севеламера карбоната показали его эффективность в снижении уровня фосфора в крови. У всех больных, принимавших участие в исследовании, наблюдалось достоверное снижение уровня сывороточного фосфора. Целевой уровень сывороточного фосфора ≥ 1,13 и ≤ 1,78 ммоль/л к концу лечения достигнут у 75 (87,2%) пациентов. Из 86 завершивших участие в исследовании пациентов 80 (93,0%) имели хорошую приверженность лечению.

Уровень фосфора в сыворотке последовательно снижался у пациентов первой группы с максимальным уровнем фосфора до 2,42 ммоль/л со среднего уровня 1,92 ± 0,23 ммоль/л на визите 1/2 до 1,62 ± 0,31 ммоль/л на визите 8 (p < 0,0001). Во второй группе пациентов с уровнем фосфора < 2,42 ммоль/л средний уровень фосфора снизился с показателей 3,05 ± 0,33 ммоль/л на визите 1/2 до 1,72 ± 0,44 ммоль/л на визите 8 (p < 0,0001). При этом достоверное снижение уровня фосфора отмечалось как в группе с исходно высоким уровнем фосфора, так и в группе с исходно более низким уровнем фосфора < 2,42 ммоль/л (p < 0,0001). В двух исследуемых группах исходно средний уровень фосфора составил 2,43 ± 0,65 ммоль/л, к концу исследования он достоверно снизился до 1,67 ± 0,47ммоль/л (p < 0,0001). Хорошие результаты лечения были достигнуты за счет строгого отбора пациентов по критерию сотрудничества, выполнения рекомендаций. Минимальную дозу Селамерекса 2,4 г/сут (три таблетки) принимали 15 (15,9%) из 94 пациентов, у остальных больных доза Селамерекса была выше и в среднем составила 5,6 ± 1,98 г/сут.

Кроме того, было выявлено достоверное снижение уровня кальция в обеих группах (2,27 ± 0,12 до 2,04 ± 0,11 ммоль/л, р < 0,001). Данный эффект севеламера также отмечен и в недавнем метаанализе J. Phannajit и соавт. [17]. В этом же метаанализе было зафиксировано снижение общей летальности и числа госпитализаций вследствие применения севеламера по сравнению с другими фосфат-биндерами, что, на наш взгляд, могло быть обусловлено снижением кальция. Так, в работе H.K. Sawires и соавт. [18] была отмечена обратная связь между уровнем кальция и белком Клото, а повышение уровня белка Клото всегда способствует снижению летальности [19]. Известно и благоприятное влияние севеламера на уровень липидов в крови, однако наше исследование не было посвящено этому аспекту. Требуются дополнительные исследования по изучению влияния севеламера на уровни белка Клото, FGF-23, уточнение их взаимосвязи с эффективной дозой лекарства.

В целом севеламера карбонат обладал благоприятным профилем безопасности при применении у пациентов с ХБП. Частота развития связанных с приемом исследуемого препарата НЯ, согласно данным, полученным в проведенных ранее исследованиях, была ожидаемо невысокой и сводилась к проявлениям со стороны желудочно-кишечного тракта (запор, тошнота). Ни одно из возникших в ходе исследования СНЯ не было связано с приемом исследуемого препарата. Один летальный исход на фоне развития серьезных нежелательных явлений также не был связан с приемом севеламера карбоната.

Заключение

Данное исследование продемонстрировало эффективность севеламера карбоната для снижения уровня фосфора при его должной титрации. Целевой уровень сывороточного фосфора к концу лечения достигнут у 87,2% больных при средней дозировке препарата 5,6 ± 1,98 г/сут. Профиль безопасности был сопоставимым с результатами предшествующих исследований и укладывался в рамки известного профиля безопасности севеламера карбоната. В группе пациентов с изначально высоким уровнем фосфора эффект достигался благодаря назначению более девяти таблеток в сутки (7,2 г), что диктует необходимость использования других форм препарата (в виде порошка с большим содержанием препарата) у этой категории больных.