Роль агонистов рилизинг-гормонов в комплексном лечении молодых больных миомой матки

Миома матки относится к числу наиболее распространенных доброкачественных опухолей женских половых органов: заболевание встречается у каждой 4–5-й гинекологической пациентки старше 35 лет. Многочисленные исследования и внедрение новых методов оперативного лечения миом матки не позволили окончательно решить проблему сохранения репродуктивной функции у молодых пациенток. Индекс фертильности среди оперированных женщин находится в широком диапазоне – 27–70%. Это обусловлено тем, что выбор современных методик лечения определяется темпом роста миомы, вариантом ее развития, особенностями клинического течения, локализацией узлов и возрастом больной [1]. Все методики, нацеленные на минимизацию хирургической травмы женских гениталий, продолжают оставаться в центре внимания гинекологов. Опыт применения новых комбинаций лечения миомы накапливается достаточно быстро, что позволяет детально оценить рациональность многих вариантов. Активное внедрение в практику лечения миом методов малоинвазивной оперативной гинекологии позволило не только обозначить перспективные направления применения этих методов, но и обнажить их слабые стороны. Для коррекции этих недостатков требуется дополнительная предоперационная гормонотерапия, которая позволяет достичь максимально высоких результатов последующей репродукции и ограничиться минимальными сроками стационарного лечения и нетрудоспособности.

Большинство авторов публикаций основой патогенеза опухоли считают изменения в эндокринной, ауто- и паракринных системах, цитогенетические нарушения, вызванные активацией пролиферативного потенциала вследствие повышения уровня 17-эстрадиола и дисбалансом прогестерона и эстрогенов. Такие изменения происходят в рамках овуляторного цикла, с полноценной фазой секреции, что и легло в основу изучения предоперационной гормонотерапии агонистами гонадотропин-рилизинг-гормонов (а-ГнРГ) [2, 3]. Первые обнадеживающие результаты, продемонстрировавшие возможность контролировать гиперпластические заболевания эндометрия и миометрия путем выключения овуляции, в дальнейшем дали несколько поводов для разочарования. Например, они не решили проблему восстановления репродуктивной функции после лечения, а длительный прием а-ГнРГ оказывал слишком выраженное отрицательное влияние на организм женщины в виде вегетативных и системных нарушений. В связи с этим время использования препаратов было ограничено 6 месяцами, что в дальнейшем все равно приводило к рецидиву болезни: миоматозные узлы возвращались к исходным размерам и продолжали расти дальше, а клинические симптомы аденомиоза восстанавливались [4, 5].

Таким образом, разработка рациональных комплексных подходов к лечению миомы матки до сих пор является актуальной и изучаемой проблемой. Органосохраняющее лечение у молодых больных миомой матки обусловливает применение комбинированных лечебных мероприятий, включающих активную гормонотерапию, органосохраняющие оперативные методики и продолженную поддерживающую гормонокоррекцию не менее 1 года. Анализ публикаций на эту тему показал фрагментарность и неоднозначность работ, посвященных комплексному подходу к лечению миом с применением коротких предоперационных курсов агонистов ГнРГ. Ряд исследований свидетельствовал о необоснованности предоперационной гормонотерапии [6], а работы, выполненные в более поздние сроки, в которых использовались депонированные формы агонистов ГнРГ, продемонстрировали состоятельность этого метода [7].

Противники предоперационной гормонотерапии не могут игнорировать факты успешного применения агонистов ГнРГ – уменьшение размеров узлов, снижение кровотока, что позволяет выполнить операцию менее травматично. Но они убеждены, что при таком подходе  можно пропустить мелкие узлы, уменьшенные вследствие гормонотерапии, которые в дальнейшем будут прогрессировать. Однако дизайн лечения, включающий после короткого курса агонистов ГнРГ эмболизацию маточных артерий (ЭМА) с последующей консервативной миомэктомией, должен повысить эффективность лечения. Эта методика позволяет уменьшить размеры узлов в 3 и более раз еще до проведения операции.

Патоморфологический анализ показал, что узлы практически не имеют активного пролиферативного потенциала, а соответствуют по строению обычной лейомиоме, при этом аденоматозные изменения существенно регрессировали, что позволило хорошо структурировать ткани матки на операции.

Терапевтическое действие активных синтетических аналогов гонадотропин-рилизинг-гормона основано на способности связываться с чувствительными рецепторами гипофиза, что вызывает торможение эндогенной секреции гонадотропинов и, как следствие, половых стероидов – основных факторов пролиферации. Это состояние сохраняется в течение всего периода лечения, что приводит к замедлению роста и обратному развитию гормонозависимых пролиферативных заболеваний, таких как миома матки, гиперплазия эндометрия, эндометриоз [6]. В настоящее время синтезировано более 2 тысяч а-ГнРГ. В России зарегистрированы следующие а-ГнРГ: Золадекс (гозерелина ацетат), Декапептил (трипторелин), нафарелин и бусерелин, Люкрин-депо (лейпрорелина ацетат).

Мы провели оценку эффективности применения гозерелина (Золадекс), содержащего 3,6 мг депо-формы, в лечении 43 больных миомой матки. Препарат обладает доказанной активностью в лечении миомы матки [7, 8]. Десенситизация рецепторов приводит к снижению концентрации эстрадиола до уровня, соответствующего овариэктомии или постменопаузе [8].

Цель исследования: изучить влияние комбинированного лечения больных миомой матки, а также оценить необходимость предоперационной гормонотерапии.

Материалы и методы. обследованы 43 больные миомой матки репродуктивного возраста, от 24 до 41 года, средний возраст составил 34 ± 2,2 года. Длительность заболевания – от 1 до 7 лет, в среднем около 3 лет. Изучение анамнеза показало, что все женщины не могли самостоятельно забеременеть. Ведущими жалобами больных были нарушения менструального цикла – 18 (41,9%) пациенток, болевой синдром различной интенсивности, связанный с менструальным циклом, – 25 (58,1%) больных. У 15 (34,9%) пациенток миома матки сочеталась с гиперпластическими процессами эндометрия или аденомиозом, выявленными при раздельном диагностическом выскабливании эндометрия и эндоцервикса при гистероскопии. Размеры матки в начале лечения в среднем соответствовали 7–12 неделям беременности, в основном с интерстициальным расположением узлов.

После проведенного обследования всем пациенткам предложено полуторагодичное комбинированное лечение. Первый этап – гормонотерапия препаратом Золадекс (гозерелина ацетат) в режиме: 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней, 3–4 цикла. Второй этап – эмболизация маточных артерий  и через 10–14 дней – операция: консервативная миомэктомия в различных модификациях. Третий этап – гормонотерапия препаратом Золадекс (гозерелина ацетат) 3,6 мг в/м 1 раз в 28 дней, 3–4 цикла. Четвертый этап – низкодозированная комбинированная гормонотерапия одним из монофазных эстроген-гестагенных препаратов: этинилэстрадиол 30 мкг/сут + диеногест 2 мг/сут или этинилэстрадиол 20–30 мкг/сут + дроспиренон 3 мг/сут в течение 8–12 месяцев.

После первых двух месяцев лечения аменорея наблюдалась у 28 (65,1%) пациенток, у остальных сохранялись кровяные выделения в виде невыраженных метроррагий.

Таким образом, клинические данные показали, что Золадекс,подобно другим аналогам ГнРГ, достоверно блокирует гипофизарно-яичниковую систему и предупреждает появление новых функциональных рецепторов для синтеза и секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ). Из-за воздействия на гипоталамо-гипофизарно-яичниковые связи уже во время первых курсов лечения у 6 (13,9%) больных отмечались гипоэстрогенные эффекты, вегетососудистые расстройства. Больные также жаловались на сухость влагалища, снижение либидо. Вегетативные расстройства купировались при назначении гомеопатических (Климактоплан, Климадинон) и витаминных препаратов (BION3). У пациенток с соматической патологией изменений массы тела, неконтролируемого повышения артериального давления, признаков андрогенизации или задержки жидкости не отмечено, что демонстрирует преимущество агонистов ГнРГ перед прогестинами и антигонадотропинами. Местных реакций на введение препарата нами также не выявлено.

Второй хирургический этап выполнялся на 15–21-й день после 3-й или 4-й инъекции Золадекса. ЭМА выполнялась после обзорной ангиографии матки, которая позволяла определить уровень эмболизации. Консервативная миомэктомия была выполнена без вскрытия полости матки у 34 (79,1%) больных, с вхождением в полость матки – у 9 (20,9%). Послеоперационные осложнения выявлены у 5 (11,5%) больных.

Третий этап протекал без особенностей, однако отмечалось увеличение числа больных с клиническими проявлениями гипоэстрогении. После окончания терапии Золадексом больных переводили на поддерживающую низкодозированную эстроген-гестагенную терапию одним из эстроген-гестагенных препаратов – Жанин, Джес или Ярина, что позволило восстановить менструальноподобную реакцию у 38 (88,9%) пациенток уже через 2 месяца. У 6 (11,1%) пациенток цикл нормализовался через 4–5 месяцев. Мы оценили состояние эндо- и миометрия при УЗТ с применением конвексного датчика частотой 3,5 МГц (трансабдоминальное исследование) и частотой 5–8 МГц (трансвагинальное исследование). Через 8–10 месяцев на фоне приема комбинированных гормональных контрацептивов проводили ультразвуковое исследование области малого таза в продольной, поперечной и косонаправленной проекциях. При осмотре в режиме «серой шкалы» оценивались размеры матки, наличие, величина, структура и локализация визуализируемых узлов, состояние полости матки, шейки и придатков матки. Особенности васкуляризации, с детальным изучением зоны операции, оценивались с помощью цветового допплеровского картрирования и ЭД [11]. По данным обследования, в целом лечение признано эффективным у 49 (90,7%) больных, у 4 (7,4%) пациенток были вновь выявлены миоматозные узлы от 0,7 до 1,3 см в диаметре, скорее всего, не визуализируемые при ранних исследованиях. У одной пациентки определялись все ультразвуковые признаки аденомиоза матки. В последующий год наблюдения беременность наступила в 29 (53,7%) случаях наблюдений.

Обсуждение. Основываясь на данных литературы, можно заключить, что наилучшим терапевтическим сочетанием для лечения миомы матки в молодом возрасте являются агонисты ГнРГ и низкодозированные КОК, протективный эффект которых заключается в снижении риска рецидива миомы матки путем блокады прогестероновых рецепторов [12]. По данным Королевского колледжа врачей общей практики, относительный риск миомы матки у женщин, принимающих КОК, значительно ниже (ОР = 0,4), чем у пациенток, никогда не использовавших этот метод контрацепции. Оксфордское исследование Ассоциации планирования семьи с участием 535 женщин с миомой матки показало, что риск развития и роста миомы матки снижается при длительном приеме КОК, что, вероятнее всего, связано с гестагенным компонентом препаратов [13]. Многие препараты третьего и четвертого поколений группы КОК оказывают блокирующее действие на рецепторы прогестерона, что значительно тормозит пролиферативные процессы [14]. Целый ряд авторов указывают на самый важный прогностический аспект в лечении – правильную оценку пролиферативной активности. Без полноценного морфологического анализа узлов это сделать затруднительно [15], поэтому процент диагностических ошибок остается достаточно высоким. Для снижения частоты рецидивирования целесообразно применять комбинированные методы лечения с обязательным хирургическим вмешательством, поскольку при выраженных патологических нарушениях в матке только гормональная терапия, по-видимому, оказывается недостаточной и, как следствие, часто неэффективной.

Полученные нами результаты лечения позволили сделать следующие выводы: применение гозерелина ацетата на дооперационном этапе привело к стабилизации пролиферативных процессов в матке и уменьшению размеров узлов, что обеспечило техническую возможность вылущивания миоматозных узлов с образованием минимальных рубцов на матке. Кроме того, короткие курсы гозерелина ацетата не вызывали развития стойкой аменореи, побочные эффекты хорошо компенсировались и не привели к снижению трудоспособности. Полученные данные свидетельствуют об эффективности комплексного лечения миомы матки у женщин репродуктивного возраста с применением препарата гозерелина ацетата, консервативной миомэктомии и пролонгированного приема комбинированных оральных контрацептивов.