Актуальные вопросы патогенеза эндометриоза

Согласно клиническим рекомендациям Минздрава России,  эндометриоз – патологический процесс, при котором определяется наличие ткани, по морфологическим и функциональным свойст­вам подобной эндометрию, вне полости матки [1]. Ранее использовалось расширенное определение эндометрио­за – хроническое, рецидивирующее, гормонозависимое, иммунокомпетентное, генетически детерминированное заболевание, сущность которого заключается в разрастании ткани, подобной по своему строению и трансформации соответственно фазам менструального цикла эндометрию, но находящейся за границами слизистой оболочки матки [2–4].

Основной вопрос, на который ученые так и не нашли ответа, – природа эндометриоидных гетеротопий (ЭГ).

Теории возникновения эндометриоза (ЭМ) можно разделить на две группы. Первая группа теорий исходит из того, что источником гетеротопий является эндометрий [5]. Вторая группа теорий базируется на том, что импланты имеют внематочное происхождение, возникают из других тканей. Например, согласно теории целомической метаплазии, нормальная ткань брюшины трансформируется в подобную эндометрию эктопичес­кую ткань [6, 7]. Решить проблему невозможно, поскольку критически не хватает необходимого понимания патофизиологических процессов, происходящих на клеточном и молекулярном уровнях [8, 9].

Ю.Э. Доброхотова и соавт. [10] в качестве ведущих современных теорий этиологии и патогенеза ЭМ указывают теорию аутоиммунных реакций, индукционную теорию, эпигенетическую (генетическую) концепцию, теорию стволовых клеток, теорию перитонеального иммунного окружения и теорию влияния микро-РНК и экзосом.

Особая роль в развитии и функционировании ЭГ в последние десятилетия отводится воспалительной реакции (ВР) в области их локализации [11, 12]. Так, воспалительными механизмами наряду с ноцицептивными и нейропатическими объясняют болевой синдром при ЭМ [13–15]. Ряд авторов вообще рассматривает ЭМ как истинное воспалительное заболевание [16]. По мнению исследователей, в большинстве случаев боль возникает в результате инвазии эндометриальных клеток в подлежащую ткань, ВР этой ткани и влияния провоспалительных медиаторов на нервные волокна. В частности, ученые объясняют эффективность диеногеста или дидрогестерона иммуносупрессивным действием синтетических прогестинов в отличие от эстрогенов, обладающих иммуностимулирующим провоспалительным эффектом [17, 18].

Воспаление – одна из основных, если не основная защитная реакция, направленная на освобождение организма от повреждающих агентов и последствий повреждения. Воспаление проявляется пре­имущественно на местном уровне прежде всего как комплексная сосудисто-мезенхимальная тканевая реакция организма в ответ на повреждение [19]. Воспаление свойственно и человеку, и животным, в том числе низшим животным и одноклеточным организмам в упрощенном виде. Причиной, или флогогеном, воспаления могут быть вирусы, бактерии, иммунные комплексы и тканевая гипоксия [20]. При этом воспаление чрезвычайно лабильный адаптационный процесс, зависящий от постоянно меняющейся суммы клеточных и гуморальных факторов [21].

Поскольку ЭГ является чужеродной для подлежащей и/или окружающей ее ткани, она неизбежно рассматривается организмом как повреждающий агент и не может не вызывать ВР. Боль – один из самых частых симптомов ЭМ в нашем сознании также связана в первую очередь с воспалением. При изучении механизмов ВР, ассоциированных с ЭМ, особенно глубоким инфильтративным эндометриозом (ГИЭ), особое внимание уделяют нарушению обмена различных регуляторов тканевого гомеостаза – от макрофагов, интерлейкинов и факторов роста до микро-РНК (microRNA, mRNA и т.п.) [22–24].

В публикациях последних десятилетий указывается на почти общее сходство ЭМ вообще и ГИЭ в частности с онкологическими процессами [25, 26]. Однако при начальных стадиях онкологических процессов ВР окружающих тканей отсутствует или минимальна [27, 28]. Вторичные ВР присоединяются на более поздних стадиях злокачественных процессов [29, 30]. На сложность взаимовлияния ЭМ и воспаления указывают и экспериментальные данные. Поскольку у оливковых бабуинов ЭМ развивается спонтанно, они являются лучшей моделью для отслеживания течения заболевания [31]. Показано, что использование иммунологического (иммуносупрессивного) компонента терапии может привести к отмене иммунного надзора, парадоксальным образом усугубить течение ЭМ и ухудшить результаты лечения [32].

В последние годы крайне актуальным стало изу­чение цитокинов – важнейших медиаторов воспалительного ответа, мощных про- и противо­воспалительных агентов, вовлеченных во все этапы воспалительных и иммунных реакций. Уровень про- и противовоспалительных цитокинов, их соотношение отражают интенсивность, динамику и прогрессирование заболевания и имеют прогностическое значение [12].

Нарушения цитокинового статуса (ЦС) могут рассматриваться в качестве связующего патогенетичес­кого звена между степенью тяжести ЭМ и степенью эндотелиальной дисфункции на этапе выраженных клинических проявлений патологии [33]. На патогенетической значимости повышения содержания провоспалительных цитокинов в перито­неальной жидкости у пациенток с ЭМ настаивают Ю.Э. Добро­хотова и А.В. Софронов, рассматривающие ЭМ как доброкачественное эстрогензависимое хроническое воспалительное заболевание [34]. Различные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-2, ИЛ-33, ИЛ-22, трансформирующий фактор роста (TGF), сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), моноцитарный хемотаксический протеин MCP-1, предлагалось использовать для неинвазивной диагностики генитального ЭМ [35]. Сдвиг ЦС в сторону воспалительного компонента значим в патогенезе болевого синдрома любой интенсивности при перитонеальном ЭМ, поскольку в основе болевого синдрома при данной форме ЭМ лежат хроническое иммунное воспаление и гипервозбудимость ноцицептивной системы [36]. Доказана роль провоспалительных цитокинов, MCP-1, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, фактора некроза опухоли альфа и хронического воспаления в генезе нарушения фертильности у пациенток с ЭМ [37, 38]. Вместе с тем, как и при рассмотрении воспаления вообще, обращает на себя внимание неспецифичность для ЭМ описанных нарушений ЦС. Подобные нарушения, например, в гинекологии выявляют при воспалительных заболеваниях органов малого таза и аденомиозе (АМ) [39, 40].

Еще одним значимым в патогенезе ЭМ звеном является ассоциированный с воспалением и ЦС окислительный стресс (ОС). Во всех живых организмах непрерывно протекают реакции, приводящие к формированию промежуточных продуктов восстановления молекулы кислорода. Образуемые таким образом химические соединения получили обобщенное название – активные формы кислорода. ОС определяется как дис­баланс между антиоксидантной и прооксидантной формами защиты организма [41]. Однако следует отметить, что ОС неспецифичен для ЭМ и, скорее, рассматривается как следствие формирования ЭГ, чем как причина их формирования. ОС является неотъемлемой частью нарушений гемостаза, иммунитета, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и других системных процессов [42–44].

Ситуация осложняется еще и тем, что в литературе активно дискутируется вопрос правомочности рассмотрения единого патогенеза для различных форм эндометриоза. Все больше исследователей рассматривают его как этиологичес­ки гетерогенное заболевание, в основе развития которого лежит сложный комплекс гормональных, иммунологических, воспалительных, генетических и эпигенетических механизмов [14, 22, 45].

Считается доказанной роль стволовых клеток в процессе формирования гетеротопий [46]. Вы­явлены миграция и пролиферация стромальных клеток эндометрия или прогениторных клеток мезенхимального происхождения, детерминированных на дифференцировку в определенный тип клеток при АМ [47]. Прогениторные клетки – стволовые клетки, детерминированные на дифференцировку определенного типа. Создается впечатление, что мы имеем дело с некими генетически детерминированными биологическими процессами. Достаточно вспомнить, какое значение в различных направлениях, прежде всего в онкологии, придают в последнее время эпителиально-мезенхимальному переходу, при котором эпителиальные клетки приобретают свойства мезенхимальных клеток [48, 49].

Таким образом, ключевым вопросом понимания патогенеза или вариантов патогенеза ЭМ остается механизм возникновения и формирования ЭГ. В поисках ответа на данный вопрос могут помочь экспериментальные модели формирования ЭГ [50, 51]. Однако, учитывая их разнообразие как в техническом, так и в биологическом аспекте, можно сделать вывод, что ни одна модель не дает однозначного ответа на вопрос о патогенезе ЭМ [52–59]. Не исключено, что с построением модели, учитывающей современные данные о возможности эпителиально-мезенхимального перехода, ситуация изменится.