Современные представления об этиологии и патогенезе эссенциального тремора

Введение

Эссенциальный тремор (ЭТ) считается одним из наиболее распространенных неврологических заболеваний и самым частым заболеванием экстрапирамидной системы. Основным симптомом ЭТ является постурально-кинетический тремор рук, нередко с тремором головы, голосовых связок, ног и туловища [1]. Помимо тремора при ЭТ могут наблюдаться моторные симптомы, такие как нарушение ходьбы, постуральная неустойчивость, атаксия, дистония, тремор покоя. Из немоторных симптомов у больных ЭТ отмечаются когнитивные, диссомнические, аффективные и сенсорные нарушения [2].

Нередко ЭТ существенно влияет на качество жизни, приводит к утрате трудоспособности и инвалидизации, поскольку современные терапевтические возможности достаточно ограниченны. Основной проблемой разработки терапии ЭТ являются ограниченные представления об этиологии, патоморфологии и патогенезе ЭТ.

Этиология и факторы риска

В настоящее время выделяют несколько факторов риска развития заболевания. Старение – фактор, наиболее достоверно связанный с увеличением частоты и распространенности ЭТ [3]. Так, по результатам метаанализа 186 научных исследований, проведенного T.A. Zesiewicz и соавт. (2022; n = 4207), средний возраст пациентов составил 62 года [4]. Однако ЭТ не является исключительно заболеванием пожилых. Описаны семейные формы ЭТ с началом заболевания в возрасте шести лет [5].

Наличие ЭТ в семейном анамнезе считается фактором риска развития заболевания [6, 7]. Этиология ЭТ часто генетически детерминирована, что подтверждается увеличением его частоты в пределах одной семьи [7]. Число семейных случаев при ЭТ, по данным разных исследователей, колеблется от 17 до 90%, что объясняется различиями в диагностических критериях и методах исследования. Однако большинство авторов считают, что семейный характер ЭТ выявляется в 50% случаев [8, 9].

Значительная роль генетических факторов в этиологии ЭТ подтверждается также феноменом генетического предвосхищения (тремор появляется в более раннем возрасте у следующего поколения) [10], а также более высокими показателями конкордантности ЭТ у монозиготных близнецов (0,60–0,93) по сравнению с дизиготными (0,27–0,29) [6, 11].

Анализ семейных случаев указывает на превалирующее аутосомно-доминантное наследование с вариабельной пенетрантностью и экспрессивностью гена. Однако на сегодняшний день также описаны случаи аутосомно-рецессивного, Х-сцепленного и неменделевского типов наследования ЭТ [10].

Анализ генетических связей выявил четыре локуса, в пределах которых могут быть расположены гены, связанные с ЭT. Эти области расположены на хромосомах 3q13 (ETM1) [12], 2p25–p22 (ETM2) [13], 6p23 (ETM3) [14] и 5q35 [15]. В области ETM1 (3q13.3) можно обнаружить ген, кодирующий дофаминовый рецептор D3 (DRD3). Первоначальное исследование показало, что вариант Ser9Gly гена DRD3 (DRD3-Gly) может быть связан с риском развития ЭТ, поскольку рецепторы дофамина D3 участвуют, помимо прочего, в регуляции возбудимости клеток Пуркинье в коре мозжечка, и рецептор DRD3-Gly способствует чрезмерному ингибированию ГАМКергической активности этих клеток [16].

Общегеномные ассоциативные исследования (GWAS) среди пациентов с ЭТ показали взаимосвязь между ЭТ и несколькими вариантами в генах LINGO1, SLC1A2, STK32B, PPARGC1A и CTNNA3 [17]. Так, H. Stefansson и соавт. (2009) обнаружили связь ЭТ с полиморфизмом в гене LINGO1 (богатого лейцином повторяющегося и иммуноглобулиноподобного доменсодержащего белка 1) – белка, ингибирующего клеточную дифференциацию в период развития мозга, аксональную регенерацию и синаптическую пластичность, выявленного в большом количестве в нейронах мозжечка [18]. Однако в исследованиях репликации связь с ЭТ полиморфизма гена LINGO1, как и всех остальных (SLC1A2, STK32B, PPARGC1A и CTNNA3), не подтвердилась [17].

Кроме того, в исследованиях экзома описана ассоциация некоторых генов с семейной формой ЭТ (FUS, HTRA2, TENM4, SORT1, SCN11A, NOTCH2NLC, NOS3, KCNS2, HAPLN4, USP46, CACNA1G, SLIT3, CCDC183, MMP10 и GPR151), но они были обнаружены только в отдельных семьях. Это позволяет предположить, что они являлись частным полиморфизмом [17]. Таким образом, идентификация генов, ответственных за ЭТ, требует дальнейших исследований.

Небольшое число исследований, посвященных поискам связей ЭТ с расовой принадлежностью, выявили преобладание европеоидов (70,5%) [19], на долю смешанной расы пришлось 14,2%, 10,3% были азиатами, 2% – коренными жителями [20], 2% – афроамериканцами, 0,6% – испаноязычными [4].

У мужчин и женщин наблюдается примерно одинаковый риск заболеваемости ЭТ. Так, согласно данным метаанализа T.A. Zesiewicz и соавт. (2022), доля мужчин составляет 59% [4].

Возможность негенетического происхождения ЭТ была изучена гораздо меньше, несмотря на то, что в большом проценте случаев ЭТ семейный анамнез отрицательный [21]. В развитии спорадических случаев ЭТ, вероятно, значительное влияние оказывают факторы окружающей среды [6].

Химические соединения, которые встречаются в окружающей среде и предположительно вовлечены в патогенез ЭТ, включают хлорорганические пестициды (ХОП), так как их длительное воздейст­вие может привести к акционному тремору с час­тотой 6–8 Гц. Исследования на лабораторных животных показали, что ХОП могут вызывать патологические изменения в коре мозжечка и снижать внеклеточный уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в результате блокады рецептора ГАМК типа А (ГАМК-A) [7].

Другими веществами, способными вызывать тремор, являются этанол, органические и неорганические соединения свинца и ртути [7, 22]. В исследованиях на лабораторных животных установлено, что свинец оказывает токсическое действие на мозжечок [7].

К другой группе соединений, способных вызывать тремор, относятся бета-карболиновые алкалоиды, которые являются структурными аналогами N-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропирида (МФТП) – нейротоксина, вызывающего симптомы болезни Паркинсона (БП). Как и МФТП, некоторые бета-карболиновые алкалоиды характеризуются высокой нейротоксичностью и вызывают интенсивный и генерализованный ЭТ-подобный тремор у лабораторных животных (мышей, крыс и обезьян) [23].

К наиболее известным бета-карболиновым алкалоидам с высокими треморогенными свойствами относятся гарман, гармин и гармалин. Гарман (1-метил-бета-карболин) присутствует в значительных концентрациях (нг/г) в мясе, которое готовилось в течение длительного времени, а также в алкогольных напитках, табачном дыме, кофе, некоторых рас­тениях, водорослях, бактериях и грибах. Важно, что бета-карболиновые алкалоиды также могут вырабатываться эндогенно в головном мозге или периферических тканях [7, 23]. Исследования с участием пациентов с ЭТ показали повышенный уровень гармана в периферической крови по сравнению с контрольной группой [24]. Посмертные исследования также продемонст­рировали повышенный уровень гармана в мозжечке пациентов с ЭТ по сравнению с группой контроля [25].

Вероятно, повышенный уровень гармана – результат чрезмерного потребления пищи, богатой бета-карболиновыми алкалоидами (в основном термически обработанного мяса), генетических нарушений метаболизма гармана и/или увеличения эндогенной продукции гармана (генетические и экологические причины), что скорее всего и приводит к развитию ЭТ [23].

Таким образом, генетические и экологические факторы риска ЭТ нельзя рассматривать как взаимо­исключающие. В одних случаях факторы внешней среды могут быть агентами экспрессии генов, а в других – генотип предопределяет восприимчивость к определенным экологическим факторам. Спорадические случаи клинически не отличаются от семейных, в их основе может лежать генетический дефект.

Единственным относительным отличием может быть возраст дебюта ЭТ: средний возраст начала семейного ЭТ в большинстве случаев составляет менее 60 лет, в среднем – 40,7 года. В то же время для спорадического ЭТ это 57,7 года. Кроме того, большинство случаев так называемого сенильного тремора, который рассматривается как вариант ЭТ, возникающий в возрасте старше 65 лет (ЭТ с поздним началом), носят спорадический характер [21].

Патоморфология

Патоморфология ЭТ на сегодняшний день окончательно не ясна, однако проведенные клинические [26, 27] и морфологические [28, 29] исследования единообразно указывают на вовлеченность мозжечка.

Основные патологические процессы в мозжечке при ЭТ сосредоточены вокруг клеток Пуркинье. Отмечаются умеренный дефицит клеток Пуркинье [30] и смещение тел этих клеток из слоя клеток Пуркинье [31]. В аксонах клеток Пуркинье выявляются структурные изменения: ветвление и появление повторяющихся коллатералей, утолщение и набухание в виде так называемых «торпед» [32].

«Торпеда» представляет собой фузиформное увеличение проксимального сегмента аксона клеток Пуркинье, состоящее из массивных скоплений дезориентированных нейрофиламентов. «Торпеды» обнаруживаются в дегенерирующих и, возможно, регенерирующих клетках Пуркинье и встречаются также при других патологических процессах, вызывающих деструкцию мозжечковой ткани. По данным патоморфологического исследования E.D. Louis и соавт. (2006), число «торпед» у пациентов с ЭТ в десять раз превышает таковое в контрольной группе [29].

Дендриты клеток Пуркинье также подвергаются патологическим изменениям в виде набухания [33] и уменьшения дендритных шипиков [34]. Помимо клеток Пуркинье изменения в мозжечке при ЭТ могут претерпевать другие типы нейронов. Корзинчатые нейроны образуют более плотное и удлиненное сплетение вокруг начального сегмента аксона клетки Пуркинье [35], тогда как лазающие волокна образуют аномальные синаптические соединения с клетками Пуркинье на синаптической территории параллельных волокон [36].

Кроме того, E.D. Louis и соавт. (2006) выявили в ткани мозжечка при ЭТ значительное увеличение количества глиальных клеток Бергмана, являющихся неспецифичным патологическим ответом на повреж­дение [29]. Таким образом, основные морфологические изменения при ЭТ сосредоточены в коре мозжечка, в то время как плотность глубоких зубчатых ядер мозжечка остается неизменной [37].

Несмотря на то что наблюдаемые морфологические изменения в мозжечке отражают дегенеративные процессы в клетках Пуркинье, ЭТ имеет отчетливые клинические признаки, сильно отличающиеся от дегенеративных расстройств мозжечка, таких как спиноцеребеллярная атаксия и мультисистемная атрофия [38, 39].

Для поиска причины таких различий был проведен ряд исследований, по результатам которых было выдвинуто предположение, что среди всех патологических признаков синаптическая патология лазающих волокон является наиболее специфичным изменением для ЭТ. При ЭТ в мозжечке отмечается расширение синаптической территории лазающих волокон, распространяющееся на синаптическую территорию параллельных волокон. В то же время при дегенеративных заболеваниях мозжечка наблюдается регресс синаптической территории лазающих волокон [38, 39].

Интересно, что синаптическая патология лазающих волокон встречается у пациентов с различными клиническими проявлениями ЭТ. Это указывает на то, что эта патология может быть связана с основным клиническим признаком ЭТ, то есть тремором [40]. Лазающие волокна не только распространяются на синаптическую территорию параллельных волокон, но и образуют коллатерали, иннервирующие множество клеток Пуркинье. Эта конкретная патологическая особенность коррелирует с тяжестью тремора [41].

Дегенеративные изменения в мозжечке подтверждаются также методами нейровизуализации. Магнитно-резонансные спектроскопические исследования продемонстрировали уменьшение в мозжечке соотношения N-ацетил-аспартата и креатинина, указывающее на снижение числа нейронов [28, 42, 43].

Помимо дегенеративных изменений в мозжечке патологические изменения при ЭТ выявляются в других отделах головного мозга. E.D. Louis и соавт. (2006) обнаружили тельца Леви в стволе головного мозга. Подобные изменения обнаруживались преимущественно в голубоватом пятне, реже в безымянной субстанции и дорсальном ядре блуждающего нерва, еще реже в черной субстанции [29].

Механизм взаимосвязи между наличием телец Леви в голубоватом пятне и развитием кинетического тремора при ЭТ не совсем ясен. Известно, что нейроны голубоватого пятна – основной источник нор­адреналина в центральной нервной системе (ЦНС), аксоны этих нейронов образуют синапсы с клетками Пуркинье в мозжечке. Возможно, повреждение клеток голубоватого пятна приводит к снижению стимулирующего влияния на тормозящие клетки Пуркинье и, как следствие, к снижению концентрации ГАМК [29].

Центральный механизм ЭТ подтверждается также данными нейровизуализации. D. J. Brooks и соавт. (1992) при проведении позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) выявили нарушения метаболизма в определенных структурах головного мозга: поглощение флуородопы в базальных ганглиях у пациентов с ЭТ было на 10–13 % ниже, чем в контрольной группе [44].

Патогенез

Результаты хирургических, нейрофизиологических (электро- и магнитоэнцефалография) [45–47] и патологоанатомических исследований у пациентов с ЭТ, а также исследований на животных моделях показали, что такие структуры мозга, как нижняя олива, мозжечок, красное ядро, таламус и кора головного мозга, объединенные в единую церебелло-таламо-фронтальную систему, вовлечены в патогенез ЭТ [48].

Эти исследования согласуются с клиническими наблюдениями того, что в результате инфаркта головного мозга в пределах этой системы, включая первичную моторную кору, ядра моста, мозжечок, красное ядро, заднюю часть вентролатерального ядра и вентральное промежуточное ядро таламуса, тремор у пациентов с ЭТ нередко прекращается [49]. В частности, показано, что после инфаркта ипсилатерального полушария мозжечка происходит одностороннее уменьшение тремора [50].

Вовлечение церебелло-таламо-фронтальной системы в патогенез ЭТ подтверждается также методами нейровизуализации, например функциональной магнитно-резонансной томографией [51–53]. Кроме того, ПЭТ-исследование для оценки ГАМКергичес­кой нейротрансмиссии у пациентов с ЭТ с использованием 11C-флумазенила показало повышенное связывание лиганда в мозжечке, вентролатеральном таламусе и премоторной коре головного мозга. Это позволяет предположить, что нарушение регуляции ГАМК в указанных областях за пределами мозжечка играет важную роль в патогенезе ЭТ [43].

Более того, умеренное когнитивное расстройство, выявляемое у части больных с ЭТ при нейропсихологическом исследовании, предположительно связано с нарушением функционирования церебелло-таламо-фронтальной системы [50].

В пределах церебелло-таламо-фронтальной системы глутаматергические нейроны от нижней оливы образуют синапсы с ГАМКергическими нейронами клеток Пуркинье в коре мозжечка и глутаматергическими нейронами глубоких ядер мозжечка [48]. В свою очередь клетки Пуркинье контролируют активность нейронов глубоких ядер мозжечка путем их ингибирования [54]. Таким образом, исходящие из мозжечка нервные импульсы являются результирующей активностью многих типов клеток как в коре мозжечка, так и в его глубоких ядрах. От глубоких ядер мозжечка нервные импульсы проходят далее через ядра таламуса в кору головного мозга или непосредственно в красное ядро [48]. Тем не менее точные мозговые механизмы и структуры, участвующие в возникновении тремора или функциональных изменениях в церебелло-таламо-фронтальной системе, до конца не изучены. Существует несколько гипотез относительно механизмов возникновения тремора, в том числе нейродегенеративная гипотеза, гипотеза центральной осцилляторной сети, ГАМКергичес­кая гипотеза и гипотеза воздействия бета-карболиновых алкалоидов.

Нейродегенеративная гипотеза

Прогрессирующий характер заболевания и тесная взаимосвязь с возрастом становятся главными аргументами в пользу нейродегенеративной основы ЭТ. Кроме того, при ЭТ имеются характерные гистопатологические изменения в мозжечке (в частности, дефицит клеток Пуркинье) и за его пределами.

Механизм дегенерации нейронов при ЭТ, вероятно, связан с эксайтотоксичностью из-за стойкой гиперактивации глутаматергической системы. Подтверждение тому – повышение уровня глутамата в ликворе пациентов с ЭТ и увеличение концентрации глутамата и глутамина в вентральном промежуточном ядре таламуса пациентов с ЭТ, что указывает на заметное увеличение передачи глутамата таламусом [55].

Гипотеза центральной осцилляторной сети

Данная гипотеза основана на уникальных электрических свойствах некоторых нейронов ЦНС, гиперполяризация мембран которых заставляет их осциллировать (каждую клетку независимо от других) с заданной частотой. Долгое время главной целью изучения патогенеза ЭТ был поиск единственного осциллятора, специфической анатомической структуры, вызывающей тремор [17].

Роль генератора тремора изначально отводилась нейронам нижней оливы, от которых отходят глутаматергические лазающие волокна, образующие синапсы на дендритах клеток Пуркинье мозжечка. Нейроны нижней оливы характеризуются большим количеством электрических синапсов, содержащих коннексин 36, который обеспечивает подпороговые осцилляции сети нейронов нижней оливы, а также синхронную и ритмичную активацию клеток Пуркинье [56].

Участие нижней оливы в генерации тремора подтверждается GluRδ2-зависимой синаптической патологией лазающих волокон у части пациентов с ЭТ. Как уже отмечалось, важной отличительной патологической особенностью ЭТ является распространение лазающих волокон на синаптическую территорию параллельных волокон [39]. Зона иннервации лазающих и параллельных волокон в дендритах клеток Пуркинье в основном контролируется посредством синаптических ионотропных глутаматных рецепторов дельта 2 (GluRδ2). Показано, что дефицит GluRδ2 у мышей может вызвать аномальное расширение синаптической территории лазающих волокон [57]. В свою очередь в мозжечке при ЭТ обнаруживается сниженный уровень белка GluRδ2, коррелирующий с патологическими изменениями лазающих волокон [46].

Поскольку источником лазающих волокон является нижняя олива, обладающая функцией автоматизма с генерацией возбуждающих импульсов, дистальное расширение и множественная иннервация лазающими волокнами клеток Пуркинье могут влиять на ритмическую активность клеток Пуркинье и физиологию мозжечка, приводя к тремору [41]. Вместе с тем на сегодняшний день лишь несколько исследований указывают на функциональные нарушения нижней оливы у пациентов с ЭТ, включая повышенный метаболизм глюкозы [58], снижение структурной однородности [59], увеличение мозгового кровотока [60], что может указывать на гиперактивность этих структур головного мозга. Однако следует отметить, что функциональные нарушения в данных исследованиях не ограничивались нижней оливой, обнаруживались в мозжечке [59, 60], моторной коре [59] и таламусе [58, 59].

Таким образом, вероятно, тремор при ЭТ генерируется не одним, а множеством различных осцилляторов, частично независимых друг от друга или взаимодействующих и активирующих друг друга. Мозговые структуры, принадлежащие к центральной осцилляторной сети, помимо нижней оливы включают мозжечок, моторные ядра таламуса и моторную кору головного мозга [48].

ГАМКергическая гипотеза

Данная гипотеза постулирует, что в основе ЭТ лежат нарушения мозжечковой ГАМКергической передачи. Гипотеза предполагает четыре основные стадии патогенеза заболевания: дегенерация ГАМКергических клеток Пуркинье в коре мозжечка (стадия I) приводит к снижению ингибирования нейронов его глубоких ядер (стадия II),что в свою очередь вызывает их гиперактивность (стадия III), а следовательно, ритмическую активацию ядер таламуса и повышенную активность таламо-кортикального пути и соответственно моторной коры (стадия IV) [61]. В результате возникают альтернирующие или синхронные сокращения мышц-агонис­тов и мыщц-антагонистов, что приводит к появлению дрожания [62].

ГАМКергическая дисфункция при ЭТ затрагивает глубокие ядра мозжечка, кору мозжечка и нижнюю оливу. Дефицит клеток Пуркинье при ЭТ приводит к недостаточной ГАМКергической нейротрансмиссии к глубоким ядрам мозжечка [63].

Кроме того, клетки Пуркинье, обладающие функцией автоматизма, контролируются ГАМКергическими интернейронами, включая звездчатые и корзинчатые нейроны. Потеря ГАМКергических сигналов от этих нейронов может радикально изменить паттерны возбуждения клеток Пуркинье [64]. Более того, участвующий в регуляции миелинизации белок LINGO1, полиморфизм гена которого связан с предрасположенностью к ЭТ, выявлен в большом количестве в аксонах корзинчатых нейронов [18].

Наконец, нижняя олива получает ГАМКергические сигналы от глубоких ядер мозжечка, регулирующие синхронность возбуждения ее нейронов, которые в свою очередь влияют на автоматизм клеток Пуркинье [65].

Влияние на патогенез ЭТ дисфункции ГАМКергических систем подтверждено в ряде исследований. В частности, H. Boecker и соавт. (2010) выявили сниженный уровень ГАМК в ликворе у больных с ЭТ [43]. Кроме того, S. Paris-Robidas и соавт. (2012) провели посмертное авторадиографическое исследование и обнаружили значительное снижение ГАМК-А-рецепторов (на 35%) и ГАМК-B-рецепторов (на 22–31%) в зубчатом ядре мозжечка у лиц с ЭТ по сравнению с контрольной группой и пациентами с БП [66]. При этом концентрация рецепторов ГАМК-B в зубчатом ядре обратно коррелировала с длительностью ЭТ. Это позволяет предположить, что потеря рецепторов обусловлена прогрессированием заболевания. Предполагается, что уменьшение количества рецепторов ГАМК в зубчатом ядре приводит к растормаживанию активности пейсмекера мозжечка, а его дальнейшее распространение по церебелло-таламо-фронтальным путям обусловливает тремор [66].

Связь между ГАМК-опосредованным механизмом тремора подтверждается также терапевтическим эффектом ГАМКергических препаратов, таких как примидон, топирамат, габапентин [48, 61], уменьшением тремора при введении непосредственно в вентральное промежуточное ядро таламуса агониста ГАМК-рецептора мусцимола [67], а также при приеме алкоголя у 2/3 пациентов с ЭТ [68].

Несмотря на существенные доказательства в пользу ГАМКергической гипотезы ЭТ, нарушения ГАМКергической передачи не имеют генетической основы, поскольку не обнаружено взаимосвязи между полиморфизмом рецепторов и транспортеров ГАМК и ЭТ [48, 61].

Гипотеза воздействия бета-карболиновых алкалоидов

Повышенный уровень основного бета-карболинового алкалоида гармана в крови [24] и мозжечке [25] пациентов с ЭТ по сравнению с контрольной группой побудил исследователей подробно изучить роль бета-карболиновых алкалоидов в патогенезе ЭТ на животных моделях.

Тремор у лабораторных животных (грызунов, кошек и приматов), вызванный бета-карболиновым алкалоидом гармалином, рассматривается как классическая модель ЭТ [69]. Вызванный гармалином тремор может быть уменьшен препаратами, применяемыми при ЭТ, такими как пропранолол и примидон, а также алкоголем [70].

Как показали результаты ряда исследований, гармалин вызывает тремор за счет усиления автоматизма нейронов нижних олив через NMDA-рецепторы [71], кальциевые каналы Т-типа [72] и, возможно, щелевые соединения между нейронами нижних олив [73], служащих электрическими синапсами для синхронизации их нейрональной активности. Кроме того, эти щелевые соединения получают ГАМКергическую афферентацию от глубоких ядер мозжечка. Образуется кольцевая регуляторная связь между нижними оливами, корой и глубокими ядрами мозжечка [65]. В подтверждение роли кальциевых каналов Т-типа в развитии тремора в недавнем исследовании Z. Odgerel и соавт. (2019) выявлен семейный случай ЭТ с мутацией в гене, кодирующем белок CACNA1G – субъединицу кальциевых каналов Т-типа [74].

Заключение

Достижения последнего десятилетия в области этиологии, патоморфологии и патофизиологии ЭТ указывают на важную роль мозжечка и церебелло-таламо-фронтальных связей. С учетом гетерогеннос­ти клинической картины ЭТ и наличия нескольких патофизиологических гипотез тремора можно предположить, что патогенез ЭТ имеет гетерогенный характер, заболевание может развиваться по разным патофизиологическим путям у разных пациентов, на что влияет сочетание различных этиологических факторов.

Вполне вероятно, в обозримом будущем начнется разработка маркеров для определения патогенетического механизма ЭТ у конкретных пациентов, а также разработка специфической терапии ЭТ, ориентированной на его определенный патофизиологический механизм.