Роль и место пролонгированного эритропоэтина Мирцера® в лечении ренальной анемии

Основные регистрационные исследования эффективности и безопасности препарата Мирцера

Введение

Исследования индукции эритропоэза в ответ на гипоксию в 50-х гг. прошлого века показали, что существует гуморальный фактор, который стимулирует дифференцировку эритроцитов из прогениторных клеток красного ростка костного мозга. Этот фактор в дальнейшем назвали эритропоэтином (ЭПО). L.O. Jacobson и соавт. в своих экспериментальных работах продемонстрировали, что индуцируемый гипоксией эритропоэз значительно снижается у крыс после нефрэктомии, доказав таким образом роль почек в продукции ЭПО [1]. В связи с этим анемия – частое осложнение хронической болезни почек (ХБП) [2], прогрессирующее по мере потери действующей паренхимы, которое является основной причиной повышенной заболеваемости и смертности пациентов с уремией [3]. Долгое время единственным способом борьбы с анемией на поздних стадиях ХБП оставались регулярные гемотрансфузии.

В 1977 г. был получен очищенный ЭПО [4], а в 1983 г. клонирован его ген, что позволило создать рекомбинантный человеческий ЭПО (рчЭПО) для клинической прак­тики [5]. Благодаря этим научным открытиям был сделан гигантский шаг вперед в терапии ренальной анемии, практически избавивший пациентов от необходимости гемотрансфузий.

Первый препарат из разряда рекомбинантных эритропоэз-стимулирующих агентов (ЭСА) – рчЭПО альфа – был одобрен для клинического применения в 1989 г. рчЭПО альфа стал широко применяться у пациентов на программном гемодиализе (ПГД), которые получали его во время процедуры трижды в неделю, в соответствии с его фармакокинетическими характеристиками. Ежемесячно у этих пациентов оценивали необходимость в коррекции дозы в зависимости от контрольных показателей гемоглобина. Такой подход сопряжен с частым посещением пациентами медучреждения и существенными трудовыми затратами медперсонала. Но популяция пациентов с ХБП, страдающих анемией, не ограничивается теми, кто получает ПГД. В нее входят также пациенты на додиализных стадиях и получающие перитонеальный диализ. У этих пациентов столь интенсивная терапия способствует заметному ухудшению качества жизни. Следующим шагом в терапии ренальной анемии стало создание дарбэпоэтина (ДЭ), пролонгированного рчЭПО альфа, который мог эффективно поддерживать целевой уровень гемоглобина при введении один раз в неделю или у части пациентов даже один раз в две недели [6, 7]. Расписание введения ДЭ один раз в две недели (самостоятельно или в поликлинике) облегчило жизнь стабильных пациентов, не нуждающихся в частом посещении врача, и повысило приверженность пациентов терапии ЭСА на додиализных стадиях ХБП и на постоянном амбулаторном перитонеальном диализе (ПАПД), но не решило полностью проблему. Некоторые исследователи демонстрировали возможность успешного перевода 75% [8] и 80% [9] пациентов на введение ДЭ один раз в месяц. Однако, как показали длительные исследования, колебания в уровне гемоглобина пациентов были существенными и увеличивали риск смерти [10]. Наконец, в 2007 г. был одобрен для клинического использования эритропоэтин бета интегрированный с полимерной молекулой (метоксиполиэтиленгликольбутановой кислотой). Препарат получил название метоксиполиэтиленгликоль-эпоэтин бета (МНН) или длительный активатор эритропоэтиновых рецепторов (СERA – continuous erythropoiesis receptor activator). Но чаще используется торговое название Мирцера® (М).

Благодаря своему строению М связывается с эритропоэтиновыми рецепторами (ЭР) в 48 раз менее прочно и остается связанной с ними на 50% короче, чем обычный ЭПО [11]. При этом период полувыведения М в 15 раз длиннее, чем у ЭПО. Такие свойства М обеспечили возможность многократного связывания с ЭР и большую биологическую активность в отношении стимуляции эритропоэза [12]. При назначении М максимальное повышение уровня ретикулоцитов достигается на восьмой день и возвращается к исходному к 21-му дню. Такая фармакодинамика соответствует как внутривенному, так и подкожному введению препарата [13]. Следует отметить, что к настоящему времени в клинической практике используют многочисленные биоаналоги всех инновационных препаратов рчЭПО короткого действия и ДЭ. И только М не имеет биоаналогов и представлена на рынке фармпрепаратов в единственном числе.

Исследования эффективности и безопасности в сравнении с другими ЭСА

В процессе подготовки к регистрации были проведены многочисленные мультицентровые международные рандомизированные исследования (РКИ) III фазы, которые продемонстрировали, что М не уступает по эффективности и безопасности короткодействующим рчЭПО и ДЭ. Основные из этих исследований представлены в таблице [14–19].

Во всех исследованиях были достигнуты конечные точки, представлявшие собой повышение уровня гемоглобина до целевого интервала в те же сроки, что и в группах сравнения, и его стабильное поддержание на протяжении периода наблюдения (от 12 до 24 недель). Профиль безопасности М не уступал рчЭПО и ДЭ.

Если на начальных этапах внедрения М преобладали исследования в популяции диализных пациентов, то в последующие годы было опубликовано множество исследований с участием пациентов на третьей – пятой додиализных стадиях ХБП, как не получавших ранее ЭПО, так и переключенных с короткодействующих рчЭПО или ДЭ (наиболее известные среди них – CORDATUS [20], MICENAS II [21], MINEVRA [22], MERCUR [23], OCEANE [24], SUPRA[25]). Результаты этих исследований также демонстрировали высокую эффективность и безопасность М в достижении и поддержании целевого уровня гемоглобина при интервале введения один раз в две недели и один раз в месяц.

Плейотропные эффекты Мирцеры

В прошедшее десятилетие активно изучалась возможность плейотропного влияния ЭПО, связанного с тем, что ЭР расположены не только на прогениторных клетках эритроидного ростка, но и во многих других органах и тканях, в частности в почках и сердце [26, 27]. К настоящему времени опубликованы работы, доказывающие наличие плейотропных эффектов у М, причем в ряде случаев они превосходят таковые у других ЭПО.

Ренопротективный и кардиопротективный эффекты Мирцеры

В экспериментальных исследованиях было показано, что М обладает ренопротективным воздействием при нефротическом синдроме за счет активации Akt-сигнального пути в подоцитах (внутриклеточный путь ингибирования процессов апоптоза, стимулятор пролиферации), позволяющего увеличить синтез подоцина и нефрина и, таким образом, уменьшить проницаемость клубочкового фильтрационного барьера [28]. Также экспериментальные данные свидетельствуют, что М способна подавлять восполнение пула макрофагов М2, что способствует замедлению гломерулосклероза [29], и ослаблять пролиферацию миофибробластов, снижая интерстициальный фиброз [30]. Известно, что прогрессия ХБП во многом зависит от степени оксидативного стресса [31]. Полученные в эксперименте на модели ХБП у крыс данные о предотвращении эндотелиальной дисфункции вследствие снижения степени оксидативного стресса при применении М [32] подтвердились и в клинических исследованиях. J. Ino и соавт. [33] опубликовали результаты исследования, проведенного с целью проверки нефропротективного воздействия М, обусловленного снижением оксидативного стресса. В исследование было включено 39 пациентов с додиализными стадиями ХБП (средняя скорость клубочковой фильтрации (СКФ) 17,5 мл/мин) и уровнем гемоглобина < 11 г/дл. Все пациенты получали М в дозе 50 мкг в месяц. Целевой интервал гемоглобина был установлен на уровне 11–13 г/дл, дозу М не изменяли, если уровень гемоглобина не выходил за рамки целевого интервала. Наблюдение продолжалось в течение двух лет или до достижения конечной точки (удвоение уровня креатинина или переход на заместительную почечную терапию). Для оценки оксидативного стресса мониторировали активные метаболиты кислорода в плазме крови и биологический антиоксидантный потенциал с интервалом 1–3 месяца. В течение первых трех месяцев определяли чувствительность к терапии М и индекс резистентности к ЭПО. Анализ полученных результатов показал, что более высокая чувствительность к М является достоверным предиктором лучшей выживаемости почек. У всех пациентов на фоне терапии М повышался антиоксидантный потенциал и снижался уровень активных метаболитов кислорода, но у пациентов с большей чувствительностью к М степень снижения оксидативного стресса была выше. Подтверждением того, что М превосходит в нефропротекции короткие рчЭПО, были результаты, полученные в работе J.Y. Choi и соавт. [34]: переключение пациентов на додиализных стадиях ХБП с рчЭПО на М в сопоставимой дозе один раз в месяц не только обеспечило поддержание гемоглобина в целевом диапазоне при уменьшении дозы в течение исследования, но и снизило дисфункцию тромбоцитов и эндотелия, согласно динамике соответствующих маркеров. Еще одна работа по оценке нефро- и кардиопротективного эффекта терапии М и его взаимосвязи с лабораторными маркерами повреждения миокарда и паренхимы почек была опубликована Р. Bartnicki и соавт. в 2016 г. [35]. В исследование было включено 25 пациентов с четвертой стадией ХБП и 20 здоровых некурящих лиц в качестве контрольной группы. Все пациенты с ХБП имели артериальную гипертензию и получали гипотензивные препараты (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы рецепторов ангиотензина, бета-блокаторы, блокаторы кальциевых каналов и диуретики). Большая часть пациентов страдала ишемической болезнью сердца и в прошлом подвергалась стентированию коронарных сосудов, некоторые пациенты в дополнение к этому имели хроническую сердечную недостаточность. После терапии М (средняя продолжительность 227 дней) и увеличения уровня гемоглобина достоверно повысилась фракция сердечного выброса и уменьшился конечный диастолический объем левого желудочка, что сопровождалось достоверным снижением уровня NT-proBNP, металлопротеиназ 9 (ММР 9) и некоторых провоспалительных цитокинов. Уровень СКФ достоверно не изменился. Полученные результаты свидетельствуют о наличии кардиопротективного эффекта М у пациентов на додиализных стадиях ХБП с исходно существенно выраженной сердечно-сосудистой патологией. Сходные результаты опубликованы в недавней статье корейских исследователей. Несмотря на непродолжительный период терапии М (12 недель) 11 пациентов с уровнем гемоглобина ниже 10 г/дл, были получены достоверные данные снижения индекса массы левого желудочка и индекса объема левого предсердия [36]. Параллельная коррекция анемии с помощью М и замедление скорости прогрессии ХБП были продемонстрированы в проспективном обсервационном исследовании MIRACLE-CKD с участием 2851 пациента с 3–5-й додиализными стадиями ХБП [37]. Достижение уровня гемоглобина более 11 г/дл сопровождалось повышением коэффициента выживаемости органа с 37,6 до 51,5%. Первой попыткой разделить положительный нефропротективный эффект коррекции анемии от истинного независимого нефропротективного действия М было исследование PRIMAVERA на популяции пациентов третьей стадии ХБП без анемии. Пациенты были отобраны из числа страдающих диабетической нефропатией (ДН) (более 50%) и в посттрансплантационном периоде (более 40%) [38]. 235 пациентов были рандомизированы в группу М (n = 118) и в контрольную плацебо-группу (n = 117). Исходный уровень гемоглобина в группе лечения был 12,9 г/дл, в группе плацебо – 12,7 г/дл. Исходный уровень расчетной СКФ (MDRD) составил в группе М 40,7 мл/мин, в группе плацебо – 39,8 мл/мин. Средняя доза М в течение 24 месяцев исследования практически не менялась и соответствовала 30 мкг в месяц исходно и 29,6 мкг в месяц на 23-м месяце (что в два-три раза меньше обычно назначаемой дозы при терапии анемии). Первичной конечной точкой была годовая потеря СКФ. Результаты не различались по группам к концу исследования. По мнению авторов, неудача попытки оценить независимое нефропротективное действие М была связана с ошибкой в выборе популяции: хотя в целом пациенты с ДН и с трансплантированной почкой относятся к группе повышенного риска прогрессирования ХБП, в данном случае состав групп был слишком гетерогенен по СКФ (третья стадия покрывает большой интервал СКФ от 59 до 30 мл/мин) и по другим факторам риска (протеинурия, выраженность артериальной гипертензии и др.). Кроме того, не удалось набрать запланированного количества пациентов в 400 человек, что позволило бы избежать значительной статистической погрешности. Недавно были опубликованы результаты исследования сравнения короткодействующих ЭПО (альфа/бета) и пролонгов (М и ДЭ) на прогрессию ХБП и смертность у пациентов на додиализных стадиях ХБП [39]. Авторы обобщили данные, полученные в четырех обсервационных исследованиях, сформировав в результате две группы: 229 пациентов, получавших короткие ЭПО, и 403 пациента, получавших М и ДЭ. Продолжительность наблюдения составила 3,6 года. Сравнение по группам в целом не выявило разницы в частоте достижения комбинированной конечной точки (терминальная ХБП и смерть от любых причин). Но стратификация каждой группы по дозировкам ЭСА выявила интересную закономерность: в то время как доза коротких ЭПО выше 105 МЕ/кг/нед увеличивала риск терминальной стадии/смерти более чем в два раза, возрастание дозы М или ДЭ не сказывалось отрицательно на прогнозе. В приведенном исследовании группа пролонгированных ЭСА была смешанной, а в ретроспективном анализе данных национального регистра ПГД пациентов Кореи, целью которого было сравнение влияния типа ЭСА на выживаемость пациентов на ПГД, М и ДЭ, изучали раздельно. Количество пациентов составило 38 043 в группе ЭПО, 10 054 в группе ДЭ и 2253 в группе М. Период сбора данных охватывал около 10 лет. Многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что наименьший риск смерти наблюдался у пациентов, получавших М [40].

Влияние Мирцеры на обмен железа при ренальной анемии

Пациенты с ХБП, особенно на поздних стадиях, часто страдают железодефицитом, что является наи­более значимым фактором развития резистентности к терапии ЭПО [41]. Таким образом, адекватное восполнение запасов железа является обязательным условием успешного применения ЭСА и достижения максимальной эффективности ЭПО при минимальных дозировках.

Ключевым регулятором обмена железа является белок гепсидин, продуцируемый гепатоцитами, который присоединяется к ферропортину (белку-экспортеру клеточного железа в макрофагах, гепатоцитах и энтероцитах) и провоцирует его поглощение клеткой и деградацию, способствуя снижению кишечной абсорбции железа и его освобождению из гепатоцитов и ретикулоэндотелиальной системы [42]. Экспрессию гепсидина подавляют железодефицит, анемия, гипоксия и стимуляция эритропоэза, что обеспечивает пополнение запасов железа вследствие высвобождения биодоступного железа из энтероцитов и тканевых депо. Напротив, повышение уровня гепсидина наблюдается при перегрузке железом и при воспалении. Состояние хронического воспаления характерно для большей части пациентов с ХБП [43], поэтому даже при наличии железодефицита уровень гепсидина не снижается, что препятствует нормальному эритропоэзу. В условиях стимуляции эритропоэза и повышенной потребности в железе на фоне терапии ЭПО дефицит железа вследствие повышенного уровня гепсидина возрастает еще больше. Кроме того, известно, что в процессе эритропоэза эритробласты продуцируют эритроферон, который регулирует синтез гепсидина в гепатоцитах и, таким образом, тоже участвует в обмене железа [44]. Следовательно, увеличить доступность железа можно двумя путями: усиливая синтез эритроферона или снижая напрямую синтез гепсидина. Возможности влияния различных ЭСА на оба механизма улучшения обмена железа при ХБП проверялись в различных исследованиях. Длительно действующие ЭСА обладают способностью снижать уровень гепсидина. В исследовании M. Kakimoto-Shino и соавт. [45] пациенты на ПГД получали бета-ЭПО в течение трех месяцев для достижения Hb > 9 г/дл, а затем были рандомизированы в две группы: пациенты первой группы (n = 34) получали М в дозе, адекватной предшествовавшей дозе бета-ЭПО один раз в месяц, второй (n = 37) – продолжили получать бета-ЭПО. Все пациенты получали в/в препараты железа 40 мг/нед. Целевыми были уровни гемоглобина 10–11 г/дл, ферритина 50–200 нг/мл, TSAT 20–40%. Показатели обмена железа (ферритин) и уровень гепсидина снижались после инъекции М, достигая минимума на седьмой день, с последующим восстановлением до исходного к концу четвертой недели, и практически не менялись в группе бета-ЭПО, что свидетельствовало о повышении доступности железа, его интенсивном использовании в процессе эритропоэза, индуцированного М. Как следствие улучшения обмена железа на фоне терапии М, уровень гемоглобина повышался в значительно большей степени в первой группе, чем во второй. В другом исследовании сравнивали влияние на уровень гепсидина двух пролонгированных ЭСА: М и ДЭ [46]. Оба препарата снижали уровень гепсидина, но М была в этом отношении более эффективна. Той же группой исследователей в 2016 г. было проведено новое исследование, теперь уже направленное на определение влияния ДЭ и М на синтез эритроферона. С этой целью контролировались уровни эритроферона и гепсидина у пациентов на ПГД, получающих ДЭ или М (по 10 пациентов в каждой группе) без железодефицита. В качестве контроля использовали группу здоровых добровольцев. Исходный уровень эритроферона был одинаковым во всех трех группах, а после начала терапии ДЭ и М эритроферон в этих группах возрастал (в группе М на несколько дней позже, чем в группе ДЭ, но максимальные уровни не различались по группам), а в контроле не менялся. Динамика уровня гепсидина обратно коррелировала с динамикой уровня эритроферона [47]. Интересно, что влияние М на уровень гепсидина не зависит от режима ее введения при отсутствии у пациентов железодефицита, но в группе с железодефицитом и параллельным с терапией М введением железа более короткий промежуток между инъекциями М сочетается с большим снижением гепсидина, лучшей усвояемостью железа и способствует снижению эффективной дозы М [48]. Дополнительным подтверждением снижения требуемых доз железа для поддержания адекватного уровня гемоглобина на фоне терапии М стало перекрестное исследование М. Masumoto и соавт. [49]. Пациенты в течение 30 месяцев получали короткие ЭПО, а затем были переключены на М в сопоставимой дозе в течение следующих 30 месяцев. Было продемонстрировано, что сопоставимые с короткими ЭПО дозы М достоверно повышали уровень гемоглобина, при этом насыщение трансферрина повышалось, а ферритин снижался при более низких дозах железа. Это, по мнению авторов, свидетельствует о более физиологичном эритропоэзе, не требующем значительного снабжения железом.

Взаимосвязь между Мирцерой, препаратами железа и уровнем FGF23

Начиная со второй стадии ХБП у пациентов повышается уровень фактора роста фибробластов 23 (FGF23), гормона костной ткани, вырабатываемого остеоцитами, в ответ на снижение экскреции фосфатов. Накопленные к настоящему времени данные показывают, что повышение секреции FGF23 также индуцируется дефицитом железа, введением ЭСА, воспалением, гипоксией и др. [50, 51]. FGF23 обладает кардиотоксическим действием и способствует развитию гипертрофии левого желудочка [52], подавляет миграцию нейтрофилов, что способствует развитию иммунодефицита [53] и стимулированию секреции интерлейкина 6 (ИЛ-6) и обусловливает усиление воспаления [54]. Получены убедительные свидетельства, что метаболизм FGF23 связан с ренальной анемией и реакцией на введение ЭСА. У мышей, нокаутированных по FGF23, развивалась эритремия вследствие подавления апоптоза прогениторных клеток эритроидного ростка и повышенного уровня ЭПО, а введение FGF23 снижало у них эндогенный ЭПО и провоцировало анемию [55]. В настоящее время определяют не только концентрацию интактного FGF23 (iFGF23), но и С-концевые фрагменты FGF23 (cFGF23), которые появляются в процессе деградации FGF23. Дефицит железа, воспаление и ЭПО ускоряют расщепление FGF23 [56]. В экспериментальных работах было показано, что cFGF23 ослабляет ингибирующее действие iFGF23 на эритропоэз и метаболизм железа [57]. С учетом того факта, что введение железа подавляет расщепление iFGF23 и снижает уровень сFGF23, можно сделать вывод: одновременное введение железа и ЭПО может ингибировать гемопоэз, вызванный ЭСА. В исследовании T. Iwasaki и соавт. [58] изучали эффект совместного внутривенного введения железа с М на биомаркеры, связанные с гемопоэзом, включая гепсидин и эритроферон, а также маркеры воспаления и уровни iFGF23 и cFGF23 у пациентов на ПГД. С этой целью девяти пациентам вводили М в дозе 109 мкг, а повторно, через четыре недели, вводили М в той же дозе совместно с 40 мг железа сахарата. После первого изолированного введения М деградация FGF23 усиливалась, повышался уровень эритроферона, снижались уровень гепсидина и маркеры воспаления (высокочувствительный С-реактивный белок, ИЛ-6), дополнение второго введения М железа сахаратом нивелировало эти положительные сдвиги, индуцированные М.

Влияние Мирцеры на качество эритроцитов

Диаметр эритроцита – 8 μm, диаметр сосудов капиллярного русла – 5–10 μm. Для нормального снабжения кислородом тканей эритроцит должен обладать достаточной эластичностью и способностью к обратимому деформированию. Эти свойства снижены при ХБП, что способствует преждевременному разрушению эритроцитов. Повышение внутриклеточного кальция отражает снижение эластичности эритроцитов. В эксперименте на модели ХБП у крыс сравнивали влияние терапии М на индекс эластичности, внутриклеточное содержание кальция, продолжительность жизни эритроцитов. У крыс с ХБП отмечались падение индекса эластичности, повышение содержания кальция в клетках и снижение продолжительности жизни эритроцитов по сравнению с интактными крысами. После терапии М в дозах, достаточных для поддержания нормального уровня гемоглобина, значительно повышалась эластичность эритроцитов, нормализовалось содержание кальция и увеличилась продолжительность жизни эритроцитов [59].

В исследовании, представленном на Неделе нефрологии в Сан-Диего в 2018 г., было показано, что увеличение объема эритроцитов (MCV ≥ 96 fl) на 29% повышает риск ранней смерти у пациентов на ПАПД по сравнению с теми, у кого MCV соответствовал 90–93 fl [60]. В РКИ M.G. Uriol-Rivera и соавт. (2021) 33 пациента на ПГД были рандомизированы в группы терапии ЭПО-бета и М в режиме один раз в месяц. Наблюдение продолжалось шесть месяцев. Изучали динамику уровня гемоглобина, показателей обмена железа, RDW и МCV эритроцитов. Было показано, что уровни гемоглобина по группам достоверно не различались, но лечение М сопровождалось нормализацией RDW и снижением среднего MCV с 96 до 93 fl, в то время как в группе пациентов, получавших ЭПО-бета, RDW не менялся, а средний MCV оставался повышен до 94,5 fl [61].

Таким образом, компенсация ренальной анемии и снижение ишемии на фоне терапии М связаны не только со стимуляцией эритропоэза и улучшением обмена железа, но и с непосредственным влиянием на качество эритроцитов.

Заключение

Мирцера является высокоэффективным ЭСА, единственным среди прочих, способным обеспечивать стабильный целевой уровень гемоглобина при введении один раз в месяц. Такой фармакодинамический профиль делает ее предпочтительным препаратом для лечения анемии у пациентов на додиализных стадиях ХБП и у пациентов на ПД. Особые плейотропные эффекты Мирцеры, касающиеся улучшения обмена железа, нефро- и кардиопротекции, снижения уровня FGF23 и улучшения качества эритроцитов, позволяют рекомендовать перевод стабильных пациентов с ренальной анемией на всех стадиях ХБП с короткодействующих ЭПО на терапию Мирцерой с целью улучшения качества жизни и исходов ХБП.