Возможности некоторых современных биомаркеров в прогнозировании неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ишемической болезнью сердца и хронической болезнью почек

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика пациентов, Ме [Q25; Q75], абс. (%)

Таблица 2. Лабораторные показатели пациентов, включенных в исследование, Ме [Q25; Q75]

Таблица 3. Результаты ROC-анализа одинарных моделей биомаркеров в группах больных ИБС и ХСН с наличием и отсутствием ХБП

Таблица 4. ROC-анализ мультимаркерных моделей в группе пациентов с ИБС, ХСН ФК I–III и ХБП

Рис. 1. Значения ROC-кривых NT-proBNP и Gal-3 в стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС, ХСН и ХБП (первая группа)

Таблица 5. ROC-анализ мультимаркерных моделей в группе сравнения у больных ИБС и ХСН ФК I–III

Рис. 2. Значения ROC-кривых sST2 и CysC в стратификации риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных ИБС и ХСН (вторая группа)

Введение

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), одной из главных причин которой является ишемическая болезнь сердца (ИБС), широко распространена в мире. Согласно результатам исследования ЭПОХА-ХСН, в России насчитывается свыше 3 млн пациентов с ХСН [1]. Большинство пациентов с ХСН страдают сопутствующей патологией, в частности хронической болезнью почек (ХБП). В мире распространенность ХБП составляет 11–26% [2]. ХСН имеют более четверти больных ХБП, а с ухудшением функции почек частота СН значительно увеличивается, достигая 65–70% у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности [3]. ХСН является постоянной угрозой для пациентов с ХБП. В свою очередь накапливаемые при ХБП креатинин и другие соединения, характеризующиеся кардиотоксичностью, приводят к чрезмерной активации ренин-ангиотензиновой системы, гиперкоагуляции, задержке натрия и воды, повышению артериального давления, анемии. СН отрицательно влияет на перфузию почек и ускоряет прогрессирование почечной недостаточности. Таким образом формируется порочный круг взаимоотягощения и прогрессирования обоих заболеваний. Именно поэтому у коморбидных пациентов с ХБП значительно возрастает риск СН и смерти из-за сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).

Концепция кардиоренального синдрома требует свое­временной и точной оценки функции сердца у пациентов с ХБП с сопутствующими ССЗ с целью определения рисков прогрессирования ХСН [3]. Ранняя диагностика и прогноз помогают управлять течением болезни и оптимизировать проводимую терапию.

В настоящее время для диагностики и оценки прогноза у больных ХСН широко применяются биомаркеры фиброза и ремоделирования миокарда. Продолжается поиск наиболее информативных и экономичных био­маркеров для прогнозирования развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХСН и сопутствующей ХБП.

Еще в 2008 г. были опубликованы работы E. Braunwald, который предложил классифицировать биомаркеры СН на основании главных патофизиологических детерминант, таких как растяжение миокарда, повреждение миоцитов, ремоделирование матрикса и воспаление, почечная дисфункция [4]. Не случайно в данной работе нами использованы группы биомаркеров с различными свойствами: NT-proBNP, маркеры ремоделирования, фиброза и воспаления sST2, Gal-3 и маркер почечного повреждения CysС. Их прогностическую значимость оценивали у больных ИБС и ХСН функционального класса (ФК) I–III с наличием или отсутствием сопутствующей ХБП.

Цель – оценить возможности одинарных и комбинированных моделей с использованием биомаркеров sST2, NT-proBNP, Gal-3 и CysС в прогнозировании риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года у больных ИБС, ХСН ФК I–III и ХБП.

Материал и методы

Обследовано 80 пациентов обоего пола (медиана (Ме) возраста – 65 [61,5; 66] лет) с ИБС (стенокардия напряжения/постинфарктный кардиосклероз), ХСН ФК I–III. Пациенты были разделены на две группы в зависимости от наличия ХБП. Первую группу составили 40 пациентов с сопутствующей ХБП (Ме возраста – 65 [63; 66] лет), вторую (группу сравнения) – 40 пациентов без сопутствующей ХБП (Ме возраста – 64 [59,5; 66] года). Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании. Контролем служили показатели 20 условно здоровых пациентов с Ме возрас­та 61 [57; 64] год. Исследование одобрено комитетом по этике Российского университета медицины (протокол от 17 ноября 2022 г. № 11-22). Все пациенты последовательно были госпитализированы в кардиологические отделения Федерального государственного казенного учреждения «Центральный клинический военный гос­питаль» (ФГКУ ЦКВГ) в плановом порядке.

Диагноз ИБС, ХСН и ХБП устанавливали на основании действующих на момент проведения исследования клинических рекомендаций [3, 5, 6]. Наличие ХСН подтверждалось данными анамнеза и физического обследования с использованием шкалы оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН, а также результатов эхокардиографии и уровня NT-proBNP > 125 нг/мл в начале исследования [3]. Снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² у пациентов сохранялось три месяца и более. В процессе исследования соблюдались положения Хельсинкской декларации и принципы Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).

Критериями невключения были острый инфаркт мио­карда (ОИМ), острое нарушение мозгового крово­обращения (ОНМК), острое почечное повреждение, COVID-19, перенесенные менее чем за шесть месяцев до включения в исследование, сахарный диабет, онкологические заболевания, ХБП стадии V. Все пациенты получали лечение в соответствии с современными клиническими рекомендациями. Клинико-демографическая характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1 и была опубликована ранее [7, 8].

Стандартное обследование включало осмотр, оценку по ШОКС, клинический и биохимический анализы крови, анализ мочи. Методом иммуноферментного анализа (ELISA) в сыворотке крови определяли уровень sST2 (Critical Diagnostics Presage ST2 Assay, США), Gal-3 (RayBio Human Galectin-3 ELISA Kit, США), NT-proBNP (Biomedica, Австрия) и CysC (набор RD191009100 Human Cystatin C ELISA, США). Все иммуноферментные исследования проводили с использованием микропланшетного ридера Infinite F50 и программного обеспечения Magellan Tracker (Tecan Austria GmbH, Австрия).

Всем больным выполнены электрокардиография, тест шестиминутной ходьбы (ТШХ), эхокардиография с определением основных структурно-функциональных параметров сердца и выраженности диастолической дисфункции. СКФ рассчитывали по формуле CKD-EPI [6]. Все исследования выполнялись в лаборатории и отделении функциональной диагностики ФГКУ ЦКВГ.

Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программ IBM SPSS Statistics 12 и MedCalc Software 22.023. Данные представляли в виде Me и квартильного размаха (Q25–Q75 – 25-й и 75-й процентили). Нормальность распределения определяли с помощью тестов Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка. Для оценки однородности дисперсий переменных проводили тест Левена. Групповые сравнения двух разрядов данных осуществлялись непараметрическим методом Манна – Уитни. При анализе качественных признаков анализировали таблицы сопряженности с использованием критерия χ² Пирсона. Для определения чувствительности и специфичности изучаемых био­маркеров в прогнозировании риска развития неблагоприятных событий использовали ROC-анализ (Receiver Operator Characteristic) с построением ROC-кривых и расчетом площади под кривой (AUC), показатель которой 0,70 считался значимым. Для всех видов анализа значимыми считали различия при р < 0,05.

Результаты

Пациенты обеих групп были сопоставимы по основным клинико-демографическим показателям, однако у пациентов первой группы с ХБП в анамнезе чаще регистрировался ОИМ (р = 0,020), у большинства пациентов отмечалась ХСН ФК Ш (р = 0,028). Количество баллов по ШОКС было значимо больше (р = 0,006), а расстояние ТШХ значимо меньше (р = 0,049), чем в группе сравнения. В табл. 2 представлены основные лабораторные показатели обследуемых пациентов. Концентрации всех изучаемых биомаркеров в обеих группах были значимо выше, чем в группе сравнения (р = 0,0000 для всех биомаркеров), в которой Ме уровня sST2 составила 19,3 [18,25; 21,15] нг/мл, Gаl-3 – 6,55 [4,9; 7,2] нг/мл, CysC – 0,756 [0,676; 0,775] нг/мл. Между первой и второй группами выявлены значимые различия концентрации Gаl-3 (р = 0,036) и CysC (р = 0,0000), которая оказалась выше у больных ХБП. Первая группа отличалась от группы сравнения наличием анемии (р = 0,007), более выраженной креатининемией (р = 0,0000) и снижением СКФ (р = 0,0000).

В течение года проспективного наблюдения у ряда пациентов обеих групп отмечались неблагоприятные сердечно-сосудистые события, к которым относили развитие острого коронарного синдрома (ОКС), ОНМК, пароксизмов фибрилляции предсердий (ФП), прогрессирование ХСН более чем на один ФК, смерть от всех причин. В первой группе у пациентов с ИБС, ХСН и ХБП было зарегистрировано 13 (32,5%) неблагоприятных событий, а в группе сравнения – 7 (17,5%), хотя различия были незначимы (р = 0,197). Зафиксированы один летальный исход в первой группе, декомпенсация ХСН у четырех больных первой группы и двух пациентов группы сравнения, ОКС у трех больных первой группы и двух пациентов группы сравнения, ОНМК у двух и одного пациента соответственно, пароксизм ФП у трех и двух пациентов соответственно.

Для оценки роли sST2, Gal-3, NT-proBNP и CysС в прогнозировании риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в обеих группах был проведен ROC-анализ, продемонстрировавший высокую предсказательную ценность всех изучаемых биомаркеров (табл. 3). Оценка предсказательной способности мультимаркерных моделей в первой группе (ИБС, ХСН и ХБП) показала, что лучшими из них являются NT-proBNP + Gal-3, sST2 + NT-proBNP + Gal-3 и NT-proBNP + CysC + Gal-3 с одинаковой площадью под ROC-кривой (AUC) – 0,977 (табл. 4). Именно поэтому с учетом предиктивной ценности и экономической выгоды для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года у данной категории больных лучше использовать двойную модель NT-proBNP + Gal-3 (рис. 1). Хорошими альтернативными моделями считаются NT-proBNP + CysС (AUC – 0,963), sST2 + Gal-3 (AUC – 0,963), sST2 + NT-proBNP (AUC – 0,957) и sST2 + CysС (AUC – 0,952).

Результаты ROC-анализа мультимаркерных моделей и их прогностической способности в отношении риска развития неблагоприятных событий в группе сравнения представлены в табл. 5. В этой группе наибольшую ценность для прогнозирования риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в течение года представляют мультимаркерные модели sST2 + NT-proBNP + CysС + Gal-3, sST2 + CysС + Gal-3, sST2 + NT-proBNP + CysС и sST2 + CysС с одинаковой AUC – 0,965. В связи с этим с экономической точки зрения достаточно пользоваться двойной биомаркерной моделью sST2 + CysС (рис. 2). Отдельно определять Gal-3 и NT-proBNP нецелесообразно, поскольку имеются модели с лучшей прогнос­тической способностью. Достаточно сильной прогностической ценностью характеризуются модели NT-proBNP + CysС и NT-proBNP + CysС + Gal-3 (AUC – 0,944).

Обсуждение

Работ, посвященных диагностической и прогностической роли различных биомаркеров у пациентов с ХСН и сопутствующей патологией, достаточно много. Однако биомаркеры отличаются уровнем прогностической значимости. Ранее разработанный Барселонский калькулятор риска сердечной недостаточности (BCN Bio-HF Calculator) позволяет стратифицировать риск смерти у больных ХСН на основании 11 показателей (пола, возраста, ФК ХСН, фракции выброса левого желудочка, СКФ, проводимой терапии и др.). Кроме того, NT-proBNP служит биомаркером растяжения миокарда, sST2 – маркером фиброза и ремоделирования, высокочувствительный сердечный тропонин отражает выраженность повреждения кардиомиоцитов [9, 10]. С помощью данного калькулятора можно оценить трехлетний прогноз и ожидаемую продолжительность жизни пациента с ХСН. Действительно, согласно результатам нашего исследования, sST2 и NT-proBNP у обследуемых больных ХСН имеют важное прогностическое значение для оценки риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, что подтверждают данные ROC-анализа (см. табл. 4).

Недавние клинические исследования подтвердили эффективность прогнозирования у лиц с ХСН с помощью биомаркерных моделей [11–14]. В работе M. Barutaut и соавт. описаны результаты успешного использования мультимаркерных моделей sST2, NT-proBNP и Gal-3 для прогнозирования вероятности развития неблагоприятных событий при ХСН [11]. В силу широкой распространенности ХБП у пациентов с ССЗ одной из задач нашей работы было создание моделей прогнозирования рисков неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у особой группы пациентов – с ХСН и ХБП.

Биомаркер sST2 хорошо зарекомендовал себя как предиктор неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН: AUC у больных первой группы составила 0,915 (0,782–0,979), р < 0,0001, в группе сравнения – 0,879 (0,737–0,960), р < 0,0001, что указывает на его важное место в мультимаркерных моделях прогнозирования ХСН. В нашей работе он присутствует как наиболее важный компонент эффективных моделей как в группе пациентов с ХБП, так и в группе сравнения.

Прогностическая роль биомаркера почечного повреждения CysC при ХСН менее изучена, однако он также показал прогностические способности как при ХБП, так и в ее отсутствие: AUC в первой группе – 0,910 (0,777–0,977), р < 0,0001, в группе сравнения – 0,900 (0,733–0,940), р < 0,0001. У больных без ХБП наиболее оптимальной с прогностической и экономической точки зрения оказалась мультимаркерная модель sST2 + CysC. Вместе с тем по сравнению с моделью sST2 + NT-proBNP статистически значимых различий не выявлено (р = 0,147).

В обеих группах при сравнении ROC-кривых одиночные модели продемонстрировали меньшую прогностическую ценность, чем мультимаркерные. В группе сравнения различия эффективности одиночной модели Gal-3 и мультимаркерных моделей достигли статистической значимости: р = 0,009 для sST2 + CysС, sST2 + NT-proBNP + CysС, sST2 + CysС + Gal-3, sST2 + NT-proBNP + CysС + Gal-3, р = 0,010 для NT-proBNP + CysС, р = 0,016 для CysС + Gal-3. Таким образом, отдельно определять Gal-3 в группе пациентов с ИБС и ХСН без ХБП нецелесообразно.

Наиболее прогностически значимыми моделями в первой группе были NT-proBNP + Gal-3, sST2 + NT-proBNP + Gal-3 и NT-proBNP + CysC + Gal-3. При сравнении ROC-кривых данных моделей статистически значимой разницы не выявлено (р = 1,000 при всех парных сравнениях). Исходя из этого, наиболее экономически выгодным для оценки риска развития неблагоприятных событий в течение года у пациентов с ИБС, ХСН и ХБП может считаться применение двойной модели NT-proBNP + Gal-3.

Gal-3 присутствует в почках и способствует тубулоинтерстициальному фиброзу, который увеличивается с прогрессированием заболевания почек и снижением СКФ [15, 16], что наблюдалось у пациентов первой группы (с ХБП). Ме СКФ у них была значимо ниже, чем в группе сравнения (р = 0,0000). Повреждение почек может оказывать провоспалительное и профиброзное действие через путь Gal-3, со временем приводя к ремоделированию и дисфункции сердца, прогрессированию СН [17, 18]. Изучению особенностей галектинемии при кардиоренальном синдроме и ХСН посвящен ряд работ отечественных авторов [19, 20]. Согласно данным нашего исследования, Ме Gal-3 на фоне ХСН и ХБП была значимо выше, чем в отсутствие ХБП (р = 0,036).

В группе сравнения лучшей прогностической способностью характеризовались модели sST2 + NT-proBNP + CysС + Gal-3, sST2 + CysС + Gal-3, sST2 + NT-proBNP + CysС и sST2 + CysС с одинаковой AUC – 0,965. При этом значимые различия между ними отсутствовали (р = 1,000 при сравнении всех моделей, кроме моделей sST2 + CysС + Gal-3 и sST2 + CysС, где р = 0,366). Именно поэтому в качестве оптимальной прогностической модели с учетом экономической выгоды у больных ИБС и ХСН без документированной ХБП можно рассматривать модель sST2 + CysС.

Заключение

При оценке риска развития неблагоприятных событий в течение года у пациентов с ХСН ишемического генеза и ХБП могут быть использованы мультибиомаркерные модели. Оптимальной для пациентов с ИБС, ХСН и ХБП является двойная модель NT-proBNP + Gal-3, включающая, помимо широко рекомендованного маркера биомеханического стресса NT-proBNP, маркер фиброза и ремоделирования Gal-3. У больных ИБС и ХСН в отсутствие подтвержденного диагноза ХБП в моделях прогнозирования в качестве предиктора неблагоприятного прогноза может быть использован CysС в сочетании с sST2. Вместе с тем необходимо продолжить исследования в данном направлении с привлечением большего количества пациентов. 

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Работа выполнена без задействования грантов и финансовой поддержки от общественных, некоммерческих и коммерческих организаций.

Проведение исследование одобрено комитетом по этике Российкого университета медицины (протокол от 17 ноября 2022 г. № 11–22).

В процессе исследования соблюдались положения Хельсинкской декларации и принципы Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice).