Роль морфологического исследования в диагностике хронических заболеваний печени в XXI веке

За последние десятилетия были значительно усовершенствованы неинвазивные методы диагностики хронических заболеваний печени. Благодаря появлению чувствительных и специфичных сывороточных маркеров, накоплению опыта в проведении ультразвуковой эластографии печени (с помощью аппарата FibroScan) и разработке магнитно-резонансной эластографии пункционную биопсию для диагностики хронических заболеваний печени, в частности для определения стадии фиброза, стали применять реже [1–3]. Тем не менее для ряда патологических процессов (измененные показатели функции печени неясного генеза, системные или метаболические нарушения (гемохроматоз, болезнь Вильсона – Коновалова)) она остается золотым стандартом.

Биопсию используют в диагностике хронических заболеваний печени (первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, аутоиммунный гепатит) и очаговых образований (диспластические изменения, доброкачественные и злокачественные опухоли, опухолеподобные процессы). Биопсия позволяет оценить повреждения печени, вызванные лекарственными препаратами. Иногда без гистологического исследования трудно объяснить гепатомегалию неясного генеза, а также установить выраженность воспаления, фиброза и дистрофии гепатоцитов при хронических заболеваниях печени, таких как алкогольная болезнь печени, неалкогольный стеатоз и стеатогепатит, хронические вирусные гепатиты [4].

Существует несколько методов выполнения биопсии печени, но наиболее надежным и информативным остается чрескожная пункционная биопсия подреберным доступом [5].

Прежде чем приступить к гистологическому исследованию, врач-морфолог должен изучить ряд клинических и лабораторных показателей, позволяющих адекватно оценить биоптат печени. Эти показатели должны быть указаны в направлении биопсийного материала на гистологическое исследование. Наиболее значимы из них пол и возраст пациента, его иммунный статус и серологические данные (HBc, HBs, HIV), наличие признаков холестаза и цитолиза, количество тромбоцитов, давность симптомов и лабораторных изменений, наличие аутоантител (AMA, ANA, SMA, LKM), данные о приеме лекарств. Важны также результаты методов визуализации, проведенное лечение (диализ, облучение, парентеральное питание) [6].

Без правильной обработки и фиксации материала, его адекватного количества (длина биоптата должна быть не менее 20 мм и содержать не менее 10 портальных трактов), указания места взятия биопсии изучение патологического процесса бывает крайне затруднительным. При адекватно представленном материале для диагностики иногда достаточно рутинной окраски гематоксилином и эозином. Но, как показывает практика, обычно используется ряд гистохимических и иммуногистохимических окрасок – liver panel [7].

К нозологиям, требующим проведения биопсии печени, относят хронические гепатиты. Последние годы ознаменовались значительным прогрессом в понимании сути хронических гепатитов – его этиологии и патогенеза, что определило направление поиска новых диагностических приемов и средств лечения. Стала очевидной несостоятельность существующих морфологических подходов к оценке хронических гепатитов, некорректность клинико-морфологических сопоставлений. Появились терминологические разночтения при оценке каждого типа хронического гепатита. Как следствие, в 1994 г. (Международный конгресс гастроэнтерологов в Лос-Анджелесе) была разработана классификация хронических гепатитов, в основу которой легла не морфологическая характеристика таких гепатитов, а вызывающий их этиологический фактор и особенности патогенеза. С тех пор классификация не менялась.

Хронические гепатиты представляют собой клинико-морфологический и этиологический синдром. Их современная классификация предусматривает четыре основных критерия оценки – этиологию, патогенез, степень активности и стадию болезни. Согласно классификации к хроническим гепатитам относят следующие нозологии:

• вирусные гепатиты (гепатотропные А, В, С, Е);

• другие вирусы (EBV, CMV);

• аутоиммунный гепатит (типы 1, 2, 3);

• лекарственные гепатиты;

• первичный склерозирующий холангит;

• первичный билиарный цирроз;

• недостаточность альфа-1-антитрипсина и др. [8, 9].

Заключение врача-морфолога основывается прежде всего на морфологических синдромах, характеризующих хронический гепатит в различных отделах ацинуса и дольки [10]. В зависимости от степени поражения того или иного отдела ацинуса или дольки врач-морфолог определяет наличие хронического гепатита и степень его выраженности. Так, в группу гепатитов с преимущественным поражением портальных трактов входят аутоиммунный гепатит, хронический гепатит С, неспецифический реактивный гепатит.

К гепатитам преимущественно с перипортальным воспалением причисляют аутоиммунный гепатит, хронический вирусный гепатит B, недостаточность альфа-1-антитрипсина, болезнь Вильсона – Коновалова. При микроскопическом исследовании биоптатов печени могут быть выявлены воспалительные инфильтраты и некрозы в дольках различной степени выраженности (очаговые, сливающиеся, мостовидные), нередко сочетающиеся с баллонной дистрофией гепатоцитов. Наиболее часто такие изменения выявляют при остром вирусном гепатите, хронических вирусных гепатитах, аутоиммунных и лекарственных гепатитах.

Для оценки активности гепатита и стадии фиброза используют различные шкалы (классификации). Шкала METAVIR наиболее популярна, широко применяется морфологами-гепатологами, основана на оценке активности воспаления и фиброза в изучаемом биоптате [11]. Данная классификация предусматривает четыре степени активности (А0–А3) гепатитов и четыре стадии фиброза (F1–F4). Шкала METAVIR удобна и достаточно проста в использовании. Один из ее основных недостатков – отсутствие переходных форм между стадиями фиброза F3 и F4.

Применяются и другие классификации – R. Knodell (1981), К. Ishak (1995), К. Batts и J. Ludwig (1995), которые, как и METAVIR, имеют преимущества и недостатки.

Среди недостатков современных шкал оценки фиброза выделяют формализованный подход к оценке фиброза и развитию цирроза. Так, по шкале METAVIR четвертая стадия является циррозом, но не равнозначна диагнозу «цирроз печени», предполагающему также наличие сосудистых изменений – шунтов. Это обстоятельство необходимо отмечать в патогистологическом заключении и учитывать при постановке морфологического диагноза [12].

В настоящее время неалкогольный стеатогепатит – одно из заболеваний, предрасполагающих к развитию гепатоцеллюлярного рака. Как правило, этиопатогенетическими факторами его развития считаются диабет, ожирение, гиперлипидемия. Основные микроскопические признаки данной нозологии – стеатоз, воспаление и повреждение гепатоцитов в отсутствие алкогольного анамнеза [13].

Стадии активности неалкогольного стеатогепатита и стадии оценки фиброза иные, чем при других хронических гепатитах. В данной классификации учитывается степень стеатоза и баллонной дистрофии, при оценке стадии фиброза указывается его локализация.

В последнее время активно дискутируется вопрос: требуется ли биопсия печени при постановке диагноза «первичный билиарный цирроз» (ПБЦ) [14]? Диагностика данного заболевания основана на следующих признаках:

• повышение уровня щелочной фосфатазы в течение шести месяцев;

• наличие антимитохондриальных антител в сыворотке крови.

Гистологические признаки ПБЦ включают в себя повреждение мелких желчных протоков (дуктулопения) с наличием воспалительных инфильтратов, реакцию желчных протоков (пролиферация), а также признаки хронического холестаза. Если морфологическое исследование не так важно для установления диагноза ПБЦ, то для оценки его активности и стадии биопсия играет ключевую роль. Установление стадии ПБЦ морфологически проводят по двум шкалам (на выбор) – Batts – Ludwig и Scheuer.

Одним из наиболее сложных патологических процессов, диагностика которых трудна как на клиническом, так и на морфологическом уровне, считается аутоиммунный гепатит (АИГ). В зависимости от аутоантител выделяют три типа АИГ:

• тип 1: наиболее распространенная форма, анти-SMA, анти-ANA позитивный, возраст 10–20 лет, 45–70 лет;

• тип 2: анти-LKM-I позитивный, наиболее характерен для детей, но встречается и у взрослых;

• тип 3: анти-SLA позитивный или анти-LP, обычно встречается у взрослых (30–50 лет).

При морфологическом исследовании выделяют признаки, составляющие классическую триаду АИГ: лимфоплазмоцитарную инфильтрацию портальных трактов, эмпериполез (внедрение лимфоцита в цитоплазму гепатоцита и ее разрушение), формирование розеткоподобных структур. Упрощенные критерии активности и выраженности фиброза приняты группой по изучению АИГ [15, 16]. Отношение к выполнению биопсии при данной патологии неоднозначно.

В статье, опубликованной в 2011 г. группой ученых из Швеции и Японии и посвященной необходимости проведения биопсии, отмечается, что при классическом течении АИГ биопсия не требуется [17]. Она небезопасна и дорога. Однако существует мнение, что данный диагноз нуждается в гистологическом подтверждении при типичном течении АИГ [18, 19], а также в случае, когда необходимо исключить другое заболевание, в частности лекарственный гепатит.

К патологическим процессам, требующим гистологического исследования, можно отнести и так называемый перекрестный синдром (overlap syndrome), характеризующийся сочетанием клинических, серологических и гистологических признаков двух аутоиммунных заболеваний печени у одного пациента. Выделяют несколько вариантов перекрестного синдрома – АИГ в сочетании с первичным билиарным циррозом, АИГ в сочетании с первичным склерозирующим холангитом, АИГ в сочетании с аутоиммунным холангитом, а также хронический вирусный гепатит С с аутоиммунным компонентом. Наиболее распространенные варианты – сочетание АИГ и первичного билиарного цирроза или сочетание АИГ и первичного склерозирующего холангита.

Единых и общих критериев диагностики и ведения пациентов не существует. Задача гепатолога в данном случае – заподозрить наличие такого синдрома у пациентов при наличии морфологических признаков обоих заболеваний [20].

К особой форме холангиопатий из группы первичных склерозирующих холангитов относят и так называемый Ig4-склерозирующий холангит, связанный с другими Ig4-ассоциированными фибросклерозирующими заболеваниями (аутоиммунный панкреатит) с первичным поражением внепеченочных желчных протоков и выявлением Ig4⁺-клеток [21].

Несмотря на расширение диагностических возможностей, гистологическое исследование остается первоочередным в гепатологии.