Роль жирных кислот в патогенезе, диагностике и лечении воспалительных заболеваний кишечника

Введение

Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) – это хронические воспалительные заболевания преимущественно кишечника, характеризующиеся нарушением барьера слизистой оболочки кишечника, дисбиозом и нарушением иммунной регуляции. К основным ВЗК относят язвенный колит (ЯК) и болезнь Крона (БК). В патогенезе ВЗК значительную роль играют генетическая предрасположенность и многочисленные факторы окружающей среды [1]. Нарастает число свидетельств о том, что «западный» рацион питания с высоким содержанием жиров тесно связан с риском возникновения и прогрессирования ВЗК [2]. Это может быть обусловлено воздействием жирных кислот (ЖК), являющихся важными компонентами пищевых и эндогенных липидов, на регуляцию воспаления, слизистый барьер и кишечную микробиоту.

ЖК – это класс молекул, состоящих из углеводородных цепочек разной длины и степени десатурации. По длине углеродной цепи ЖК подразделяются на короткоцепочечные (SCFA/КЦЖК), среднецепочечные (MCFA/СЦЖК), длинноцепочечные (LCFA/ДЦЖК) и ЖК с очень длинной цепью (VLCFA/ЖКОДЦ) [3]. ДЦЖК и ЖКОДЦ в основном поступают в организм с пищей, в то время как КЦЖК образуются в результате преобразования не перевариваемых ферментами макроорганизма пищевых веществ специфическими бактериями кишечника. Известно противовоспалительное действие представителей ДЦЖК – Омега-3-ненасыщенных ЖК, в то же время омега-6-ненасыщенные ЖК являются провоспалительными агентами [4–6]. КЦЖК поддерживают слизистый барьер и регулируют иммунитет. Полиненасыщенные ЖК обладают противовоспалительным действием [6], жирные кислоты омега-6 участвуют в патогенезе ВЗК [7].

Сведения о формах и количестве ЖК и липидных медиаторов для улучшения состояния пациентов с ВЗК ограничены, а научно обоснованные диетические рекомендации относительно скудны.

Цель обзора – анализ роли различных классов жирных кислот в патогенезе ВЗК в качестве биомаркеров ВЗК и возможностей их использования для лечения ЯК и БК.

Короткоцепочечные жирные кислоты

КЦЖК (масляная, уксусная и пропионовая кислоты) обеспечивают питание эпителия слизистой оболочки кишечника и оказывают мощное противовоспалительное действие через регуляцию иммунных функций [8]. Пищевые волокна служат субстратом для производства КЦЖК кишечной микробиотой [9, 10]. КЦЖК проявляют свои физиологические эффекты, действуя как лиганды для рецепторов, связанных с G-белком [11]. Данные популяционных исследований свидетельствуют о более низких уровнях изобутиловой, масляной, пропионовой и уксусной кислот у пациентов с ВЗК в стадии обострения [12].

При БК состав кишечной микробиоты претерпевает выраженные изменения, включая утрату бактерий, вырабатывающих КЦЖК, – Roseburia, Eubacterium, Subdoligranulum и Ruminococcus [13]. Сниженная способность синтезировать бутират при БК была более выраженной, чем при ЯК, вероятно, вследствие недостаточного потребления пищевых волокон [14] и уменьшения количества бутиратпродуцирующих бактерий. У повторно оперированных пациентов с БК по сравнению с пациентами, впервые подвергшимися хирургическому вмешательству, наблюдалось значительное снижение уровней циклогексановой кислоты, 2-метилмасляной кислоты и изобутиловой кислоты [15], у пациентов с БК наблюдался более низкий уровень бактерий, продуцирующих бутират [16]. A. Kiasat и соавт. показали, что изменения концентрации КЦЖК в плазме не отличаются при БК и ЯК [17].

КЦЖК, прежде всего бутират, обладают противовоспалительными свойствами при ВЗК. Воздействуя на рецепторы GPR43 и GPR109a, бутират эффективно подавляет развитие ВЗК [18], а увеличение его концентрации снижает экспрессию генов, связанных с воспалением, при ЯК [19]. Активация инфламмасомного сенсора Nlrp1 запускает синтез интерлейкина (ИЛ)-18, который подавляет полезные свойства бактерий, продуцирующих бутират, усугубляя воспаление при ЯК [20]. Профилактический прием бутирата может обратить вспять снижение активности цитохрома P450 2A5 [21]. Добавление в пищу ацетата снижает уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-8, фактора некроза опухоли aльфа (ФНОα)), одновременно повышая уровень фактора, индуцируемого гипоксией (HIF1α), и муцина-2 в клетках эпителия при ЯК [22].

Дендритные клетки, подвергшиеся воздействию бутирата, могут индуцировать дифференцировку наивных Т-клеток в Treg-клетки, экспрессирующие белок Forkhead box P3 (Foxp3) [23]. КЦЖК могут напрямую усиливать экспрессию Foxp3 путем активации GPR43 на поверхности Т-клеток [23]. Основные производители бутирата – бактерии вида Faecalibacterium prausnitzii стимулируют экспрессию Foxp3 путем ингибирования гена HDAC1, при этом нарушается путь ИЛ-6/STAT3/ИЛ-17 и восстанавливается равновесное состояние Treg/Th17 [24]. Введение комбинации пробиотиков, включающей Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus, L. acidophilus и Bifidobacterium breve, линии мышей SAMP1/YitFc приводило к повышению уровней КЦЖК и изменениям экспрессии генов, участвующих в развитии В-клеток памяти и Т-клеточной инфильтрации [25]. Замедленное высвобождение бутирата усиливает присутствие регуляторных Т-клеток [26]. Уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, не связано со снижением концентрации бутирата в стуле, но повышение уровня ФНОα уменьшает реакцию эпителиальных клеток кишечника на бутират [27]. Измененный ответ на бутират при активном ЯК может быть связан с изменением паттерна экспрессии генов [28], что может дать новые идеи для расширения сферы применения КЦЖК.

Уменьшение количества бактерий, продуцирующих бутират, включая Clostridium coccoides / Eubacterium rectale, C. leptum и F. prausnitzii в просвете кишечника, а также Roseburia spp. в слизистой оболочке, выявлено у пациентов с ЯК [29]. Численность бактерий Lachnospiraceae значительно уменьшалась при ЯК [30]. Апигенин смягчает симптомы колита, вызванного декстрансульфатом натрия, регулируя количество бактерий Akkermansia, Turicibacter, Klebsiella, Romboutsia [31]. Paraclostridium bifermentans усугубляет симптомы ЯК, потенциально связанные со снижением уровня КЦЖК [32]. Изменение спектра кишечной микробиоты у пациентов с ЯК может стимулировать возникновение рака вследствие активации Т-хелперов первого типа и 17 цитокинов [33].

Бутират уменьшает повреждение кишечного барьера, индуцированное C. difficile [34], регулирует аутофагию эпителиальных клеток кишечника [35], модулирует плотные контакты [36] вследствие ингибирования пролилгидроксилазы HIF [37], активирует рецепторы эпидермального фактора роста (РЭФР/EGFR) [38]. Ацетат поддерживал эпителиальный барьер и снижал уровни провоспалительных факторов (ИЛ-8 и ФНОα) [22]. Пропионат усиливал экспрессию белков плотных контактов: белка zonula occludens-1 (ZO-1) и окклюдина, которые оказывали противовоспалительное действие вследствие ингибирования макрофагов, усиления регуляции молекул адгезии [39].

Комбинация F. prausnitzii, бактерии, продуцирующей бутират, с олигосахаридами хитозана может восстановить уровень плотных контактов [40]. Добавки с пребиотиками, пробиотиками, иммуноглобулинами G (IgG) и аминокислотами в совокупности улучшают функцию кишечного барьера при ВЗК [41]. Растворимые пищевые волокна из отрубей киноа (65%) и полисахариды Panax quinquefolius увеличивают выработку КЦЖК и повышают экспрессию белка плотных контактов [41].

Уровни бутирата в кале снижаются во время активных фаз БК и ЯК, что указывает на его потенциал маркера активного ВЗК [42]. Сниженная способность к синтезу бутирата более выражена при БК, чем при ЯК [14]. Кроме того, изобутират и Verrucomicrobiota могут служить маркерами для диагностики ремиссии ЯК, гексаноат – прогностическим индикатором риска рецидива у пациентов с БК [15].

Среднецепочечные жирные кислоты

СЦЖК обычно определяются как ЖК с углеродной цепью от семи до 12 атомов углерода, они способствуют быстрому поступлению энергии и восстановлению слизистой оболочки кишечника, снижению воспаления [43]. Уровень СЦЖК (гептановая (С7:0), октановая (каприловая С8:0) и нонановая (С9:0) кислоты) снижен у пациентов с ВЗК [43]. У детей более высокие уровни лауриновой кислоты наблюдались во время активных фаз ЯК по сравнению с ремиссией [44].

J. Wang и соавт. обнаружили, что воздействие октановой и нонановой кислот усиливает барьерную функцию кишечника и уменьшает бактериальную транслокацию вследствие снижения активности гистондеацетилаз [45]. Октановая кислота может усиливать активность других лекарственных средств. Добавление к месалазину эйкозапентаеновой и октановой кислот приводит к большей эффективности месалазина [46]. Декановая кислота (С10:0) может индуцировать повышенную парацеллюлярную проницаемость, влияя на плотные соединения в эпителиальных клетках кишечника [47]. В нескольких исследованиях продемонстрирована провоспалительная активность СЦЖК с помощью стимуляции секреции ИЛ-8, индуцируемой ИЛ-1b и ФНОα. Лауриновая кислота может индуцировать передачу сигналов NOD2 и увеличивать активацию транскрипционного фактора NF-κB, и экспрессию ИЛ-8 [48].

Длинноцепочечные жирные кислоты

ДЦЖК обычно включают ЖК с атомами углерода в диапазоне от 13 до 22 [5] и подразделяются на насыщенные ЖК (НЖК/SFA), мононенасыщенные ЖК (МНЖК/MUFA) и полиненасыщенные ЖК (ПНЖК/PUFA). Потребление с пищей является распространенным способом получения ДЦЖК (Омега-3 и омега-6), содержащихся в рыбьем жире [49].

Насыщенные жирные кислоты и трансжирные кислоты

НЖК и трансжирные кислоты (ТЖК) – отдельная группа НЖК, которые потенциально регулируют воспалительные реакции, воздействуя на рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ), и ретиноидные X-рецепторы (RXR). ТЖК C18, общее количество ТЖК и пальмитиновая кислота прямо ассоциированы с дебютом ВЗК [50]. Диета, богатая ТЖК, может усилить степень воспаления при ВЗК [51]. С потреблением большого количества миристиновой кислоты (С14:0) увеличился риск рецидива ЯК у пациентов, находившихся в стадии ремиссии [52].

Пальмитиновая кислота (С16:0) является ключевым компонентом НЖК, способствует воспалению, повышая проницаемость эпителия кишечника, активируя путь NF-κВ и цитокины и вызывая стресс эндоплазматического ретикулума, приводящему к липотоксичности эпителиальных клеток кишечника [53]. Пальмитиновая кислота проникает в эпителиальные клетки кишечника через кластер дифференциации CD36 и участвует в цикле пальмитоилирования внутриклеточного метаболического пути STAT3. Ингибирование этого цикла с помощью фармакологических ингибиторов уменьшает выраженность воспаления, вызванного С16:0 [54].

Мононенасыщенные жирные кислоты

В экспериментах на животных было обнаружено, что МНЖК, характеризующиеся одной двойной связью, обладают противовоспалительными свойствами [55]. S. Bühner и соавт. выявили снижение уровней МНЖК (С18:1, омега-9 в биоптатах кишечника пациентов с БК [56], в то время как в другом исследовании сообщалось о повышении уровня олеиновой кислоты у пациентов с ВЗК [7]. Выявлены ассоциации повышенного потребления МНЖК с повышенной частотой случаев заболевания ЯК [2]. Выявлен повышенный уровень пальмитолеиновой кислоты (С16:1) в сыворотке крови у пациентов с БК [57]. Пять проспективных исследований не выявили значимой связи между МНЖК и частотой случаев заболевания ЯК [51].

Олеиновая кислота (С18:1; c9) – одна из мононенасыщенных жирных кислот – оказывает защитное действие на эпителиальные клетки кишечника пациентов с БК без повышения уровня ИЛ-8 с помощью ингибирования пути NF-κB у мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия [8]. Чрезмерное потребление богатого олеиновой кислотой оливкового масла не привело к снижению выраженности симптомов у мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия [58].

Полиненасыщенные жирные кислоты

ПНЖК относятся к категории ЖК, характеризующихся множественными двойными связями. Омега-6 ПНЖК включают арахидоновую кислоту (АК) (С20:4n-6) и линолевую кислоту (C18:2n-6), которые часто связывают с прогрессированием ЯК [7, 8]. Повышенный уровень АК в слизистой оболочке толстой кишки у пациентов с ЯК ассоциирован с развитием колоректального рака при ВЗК [59]. Наблюдения указывают на положительную корреляцию между потреблением АК с пищей и риском развития ЯК [60]. Менделевский анализ показал, что омега-6 ПНЖК являются причиной развития БК [60]. Снижение уровня Омега-3 ПНЖК наблюдалось как у пациентов с БК, так и у пациентов с ЯК [120]. Потребление ПНЖК служит защитным фактором при ЯК, в то время как чрезмерное потребление докозагексаеновой кислоты (ДГК/DHA), эйкозапентаеновой кислоты (ЭПК/EPA) и докозапентаеновой кислоты (ДПК/DPA) может увеличить риск возникновения ЯК [61]. Продемонстрировано позитивное действие Омега-3 ПНЖК на риск развития ВЗК [6]. Метааналитические исследования выявили защитные эффекты рыбьего жира и пищевых Омега-3 ПНЖК при лечении ЯК [6]. ПНЖК могут модулировать противовоспалительные сигнальные пути и поддерживать целостность кишечного барьера путем связывания с рецептором, связанным с G-белком (GPR120) [62, 63], со снижением уровня простагландина E2 (PGE2), снижением активности транскрипционного фактора NF-κB, ФНОα, индуцируемой синтазы оксида азота и интерлейкина-1β [130], а также повышением активности рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ) [52]. Избыточное количество ПНЖК в рационе питания может активировать Toll-подобный рецептор 2 (TLR2) посредством индуцируемого инозитолом фермента 1-альфа (IRE1α), стимулируемого стрессом эндоплазматического ретикулума [64], а АК может вызвать выработку цитокинов, что приводит к повреждению эпителия [65].

Добавки льняного семени и жирных кислот, богатых омега-6 ПНЖК, были связаны с развитием микробного дисбактериоза при БК и изменением барьерных функций слизистой оболочки [66]. Добавление докозапентаеновой ЖК увеличивало микробное разнообразие кишечника и изменяло микробный состав у мышей с колитом, вызванным декстрансульфатом натрия [67]. Кроме того, докозагексаеновая и эйкозапентаеновая ЖК уменьшают выраженность стресса эндоплазматического ретикулума в бокаловидных клетках, снижая синтез и секрецию защитных муциновых барьеров муцина-2 (Muc2) [53].

Эйкозатетраеновая кислота (ETYA, 20:4) продемонстрировала снижение экспрессии генов внеклеточного матрикса и уменьшение выраженности стриктуры подвздошной кишки при БК [68] посредством метаболического пути «белок – регулятор молчащей информации-1» (SIRT1), снижая экспрессию различных провоспалительных цитокинов и оказывая противовоспалительное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие [69]. Традиционные китайские травяные сборы могут оказывать влияние на прогрессирование ВЗК, регулируя уровень ПНЖК [70–72].

Жирные кислоты с очень длинной цепью

Постепенно выясняется роль ЖКОДЦ, определяемых как жирные кислоты с длиной углеродной цепи более 23, в воспалении. ЖКОДЦ могут поступать из пищевых источников, а также могут быть эндогенно синтезированы из длинноцепочечных жирных кислот и удлинены семейством элонгаз до очень длинных жирных кислот (ЭОДЖК/ELOVL). Насыщенные ЖКОДЦ могут опосредовать некроз и активировать макрофаги для генерации воспалительной реакции [73].

Терапевтические подходы, основанные на применении жирных кислот

Можно выделить три подхода к лечению, тесно связанных с ЖК, включая диетические вмешательства, КЦЖК и добавки липидных медиаторов.

Терапевтические механизмы биологических агентов, 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК/5-ASA), глюкокортикоидов и иммунодепрессивных препаратов частично связаны с ЖК. Бутиратные соли могут синергически усиливать терапевтический эффект лечения анти-ФНО-препаратами [74]. Повышение уровня бактерий, продуцирующих КЦЖК, является одним из механизмов, с помощью которых терапия инфликсимабом производит свой терапевтический эффект, и служит биомаркером реакции пациента на терапию инфликсимабом [75]. Уровни бутирата и субстратов коррелируют с достижением ремиссии при лечении инфликсимабом [75]. Масляная и изобутиленовая кислоты могут служить биомаркерами реакции пациента на ведолизумаб [42]. Преднизолон может непосредственно снижать уровень люминальных липидных медиаторов (PGE2 и LTB4), снижая выраженность симптомов ВЗК [76]. Недавнее клиническое исследование показало, что у пациентов с ЯК, которые получали комбинированную терапию 5-АСК и FEEDColon, включавшую бутират, были менее выражены субъективные симптомы по сравнению с теми, кто получал только 5-АСК [77]. Исследования на животных показали, что ЭПК в дозировке 1000 мг/кг снижает связанный с колитом окислительный стресс, уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, экспрессию глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1/GLP-1) в толстой кишке, а терапевтическое воздействие на NF-κB сопоставимо с сульфасалазином [65].

Коррекция диеты: роль жирных кислот при воспалительных заболеваниях кишечника

ЖК играют ключевую роль в патологических и физиологических процессах при ВЗК, регулируя барьер слизистой оболочки кишечника, модулируя провоспалительный/противовоспалительный баланс, влияя на иммунную функцию и регулируя гомеостаз кишечной микробиоты. Рациональное потребление ЖК имеет важное значение как для профилактики, так и для лечения ВЗК.

Увеличение потребления ЖК (обычно Омега-3) считается полезным при ВЗК, что связывают с изменениями в микробиоте кишечника пациентов с ЯК [78]. Включение японской диеты с высоким содержанием рыбьего жира и Омега-3 ПНЖК полезно для достижения клинической ремиссии у пациентов с ЯК [79]. Омега-3 ПНЖК проявляют противовоспалительное действие у после­операционных пациентов [80]. Применение эйкозапентаеновой кислоты показало многообещающие результаты в снижении уровня кальпротектина и урежении рецидивов ЯК [81], а также улучшении состава кишечной микробиоты и снижении выраженности воспаления [82]. Прием цис-пальмитолеиновой кислоты может снижать экспрессию ядерного фактора гепатоцитов (HNF4α) и HNF4γ, потенциально уменьшая воспаление у пациентов с ЯК [83]. Более того, показано, что комбинация аминосалициловой кислоты и Омега-3 ПНЖК эффективно поддерживает ремиссию при БК у детей [84].

Но комбинированный прием Омега-3 ПНЖК и витамина D не привел к существенному снижению воспаления при БК и не оказал влияния на достижение клинической ремиссии [85]. Многоцентровые рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) продемонстрировали неэффективность использования Омега-3 ПНЖК для предотвращения рецидива БК [86]. Поэтому Европейское общество парентерального и энтерального питания предложило диетический подход, характеризующийся более низким содержанием омега-6 и более высоким содержанием Омега-3 ПНЖК для профилактики ВЗК, не рекомендуя при этом принимать добавки Омега-3 ПНЖК для поддержания ремиссии ВЗК [87].

Средиземноморская диета, богатая рыбьим жиром и ПНЖК и с низким содержанием насыщенных ЖК, считается здоровым вариантом питания [88] и рекомендована как часть дополнительного лечения пациентов с ВЗК. Средиземноморская диета может повысить уровень бактерий, продуцирующих КЦЖК, поддерживая клиническую ремиссию у пациентов с ЯК и снижая смертность, связанную с ВЗК [89]. Средиземноморская диета может демонстрировать более высокую терапевтическую эффективность при БК легкой и умеренной степени тяжести по сравнению со специфическими диетами на основе углеводов [89].

Состав ЖК также может играть значимую роль в энтеральном питании (ЭП). ЭП в начале терапии может быть относительно недорогим основным методом лечения пациентов с БК [90]. В продуктах ЭП содержится меньше НЖК, чем рекомендовано в Национальном исследовании рациона и продуктов питания [90]. Предыдущие исследования выявили различное воздействие ЭП с различным составом липидов на пациентов с БК, при этом более высокие концентрации олеиновой кислоты способствовали более выраженному позитивному эффекту по сравнению с более высокими уровнями стеариновой кислоты [91]. Соотношение омега-6 и Омега-3 ПНЖК показало значительную положительную корреляцию с ремиссией БК, в то время как общее количество СЦЖК и ДЦЖК имело обратную корреляцию с ремиссией [91]. Эти сведения способствуют лучшему пониманию оптимального соотношения жирных кислот в ЭП.

Добавление в пищу среднецепочечных жирных кислот

Противовоспалительный потенциал СЦЖК был доказан в экспериментах на животных, а клинические испытания продемонстрировали их перспективность при лечении ВЗК. Терапия бутиратной клизмой ранее считалась эффективным методом лечения дистального колита [92]. Однако его эффективность не была подтверждена в крупномасштабных клинических РКИ. Пероральный микрокапсулированный бутират натрия снижает уровень кальпротектина, поддерживает ремиссию, улучшает качество жизни и способствует развитию бактерий, продуцирующих КЦЖК, у пациентов с ВЗК [93]. Но были подняты вопросы потенциальной плохой переносимости солей бутирата. Использование травяной смеси, содержащей цветки ромашки и древесный уголь, продемонстрировало способность повышать концентрацию бутирата у пациентов с ЯК, что приводит к уменьшению числа рецидивов [94]. Бутиратные соли, полученные в результате ферментации пищевых волокон, показали многообещающие результаты в повышении уровня бутиратов и снижении выраженности таких симптомов, как боль в животе и рефлюкс [95]. S. Thomas и соавт. рекомендуют соблюдать осторожность при добавлении пищевых волокон, поскольку диеты с высоким содержанием клетчатки могут усилить токсичность, связанную с иммунотерапией при ЯК [95].

Добавки с пробиотиками способствуют восстановлению баланса кишечной микробиоты и облегчают симптомы ВЗК благодаря повышенному содержанию СЦЖК и уменьшению воспаления [96]. Употребление ферментированных овощных напитков, содержащих Pediococcus pentosaceus, приводило к уменьшению симптомов диареи, связанных с повышением уровня уксусной, пропионовой и масляной кислот [97]. Комбинированный препарат, содержащий бутират кальция, Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium lactis и фруктоолигосахариды, способствовал улучшению качества жизни, облегчению боли в животе и устранению диареи [97]. Пребиотики могут способствовать росту и размножению полезных микробактерий. Пероральные фруктоолигосахаридные пребиотики, богатые инулином, повышали выработку бутирата, снижая тяжесть ЯК [97].

Заключение

Таким образом, ЖК, как незаменимые пищевые компоненты, оказывают противовоспалительное, иммунорегулирующее, модулирующее кишечную микробиоту и поддерживающее кишечный барьер действие при патологических процессах ВЗК. Однако механизмы действия специфических ЖК, таких как средне- и очень длинноцепочечные, при ВЗК требуют дальнейшего уточнения, что потенциально может стать ориентиром для будущих исследований. При проведении анализа эпидемиологических исследований по изучению влияния ЖК на ВЗК выявлены несоответствия между результатами ряда из них, а также между результатами экспериментов на животных. Доступность надежных фактических данных, полученных в крупномасштабных когортах и РКИ, ограничена, и перенесение результатов с моделей на животных на популяции людей сопряжено с трудностями.

Работа выполнена по Государственному заданию в рамках бюджетной темы «Изучение молекулярно-генетических и молекулярно-биологических механизмов развития распространенных терапевтических заболеваний в Сибири для совершенствования подходов к их ранней диагностике и профилактике», 2024–2028 гг. (FWNR-2024-0004).