Саркоидоз органов пищеварения: диагностические и терапевтические аспекты

Введение

Саркоидоз – системное заболевание неизвестной этиологии с образованием неказеифицирующихся гранулем и определенной частотой вовлечения в патологический процесс различных органов [1]. К особенностям данной патологии относятся латентное течение, способствующее поздней диагностике, возможность спонтанного выздоровления, высокий процент диагностических и лечебных ошибок. Последние могут быть обусловлены не только невозможностью использования некоторых методов диагностики в силу их высокой стоимости, но и недостаточной компетентностью врачей различных специальностей ввиду сравнительно низкой распространенности заболевания [2, 3].

Поражения органов пищеварения при саркоидозе многообразны. Однако гастроэнтерологи и врачи других специальностей редко включают это заболевание в дифференциально-диагностический ряд [3]. Саркоидное поражение лимфатических узлов может отмечаться по всей протяженности желудочно-кишечного тракта. Увеличенные лимфоузлы могут сдавливать органы системы пищеварения на любом участке пищеварительной трубки. Поражение полых органов при саркоидозе встречается реже [2, 3].

Частота поражения органов пищеварения при саркоидозе весьма вариабельна. Так, поражение пищевода отмечается у 0,1–1% пациентов, поджелудочной железы – у 0,1–0,5% пациентов. В то же время печень вовлекается в патологический процесс у 15–70% больных [2]. Не исключено возникновение эрозивно-язвенного поражения желудка. Описаны случаи кишечной непроходимости на фоне саркоидоза [3]. Проявления саркоидоза полости рта обычно диагностируются стоматологами [4].

Еще более сложным для клинициста является выбор лечебной тактики при саркоидозе органов пищеварения, особенно назначение иммуносупрессивных препаратов [2, 3]. Различная частота собственно саркоидного поражения органов пищеварительной системы и вариантов исхода данной патологии, с одной стороны, и недостаточная изученность вопроса, с другой, а также отсутствие клинических рекомендаций по диагностической и лечебной тактике для практикующих врачей обусловливают актуальность обозначенной проблемы [2, 3].

Саркоидоз ротовой полости и пищевода

Саркоидоз полости рта встречается нечасто и не относится к первым признакам заболевания [4–6]. Впервые саркоидные гранулемы на слизистой оболочке ротовой полости были описаны в 1942 г. [7]. Чаще поражаются слюнные железы, что клинически проявляется ксеростомией и двусторонним отеком, причем мелкие слюнные железы редко вовлекаются в патологический процесс [5, 6]. Из локализаций орального саркоидоза наиболее распространены внутрикостные поражения челюстей, реже слизистой оболочки щек, десен, языка, губ и неба [7]. Описаны лишь единичные случаи изолированного поражения слизистой оболочки щеки [7].

Наиболее типично сочетание орального саркоидоза с поражением слезных, слюнных желез и верхних дыхательных путей [8]. Проявления саркоидного воспаления в полости рта сопровождаются отеком слизистой оболочки, язвами и узелками, локализованными на слизистых оболочках щек, ткани пародонта [8]. Диагноз во всех случаях требует морфологической верификации с хроническими инфекциями, включая туберкулез, микобактериозы, микозы, ВИЧ, а также болезнью Бехчета, гранулематозом с полиангиитом [7, 9]. Алгоритм лечения орального саркоидоза предполагает использование различных методов, в том числе назначение глюкокортикостероидов (ГКС), метотрексата, гидроксихлорохина, доксициклина [7, 8]. Положительная клиническая динамика симптомов орального саркоидоза отмечается на фоне применения наружных ГКС [7]. Результаты назначения других указанных препаратов неоднозначны [8].

Саркоидоз пищевода встречается нечасто. Описаны различные формы поражений пищевода, в том числе эрозивно-язвенные, развитие дивертикулов, стриктур пищевода или его утолщений, сужение дистального отдела, ахалазии, которые могут способствовать нарушению моторики и механической обструкции [2, 3]. Дивертикулы средней части пищевода могут быть и тракционными, их развитие связано с лимфаденопатией средостения [10]. Эти состояния дифференцируют с поражением пищевода при воспалительных заболеваниях кишечника, в частности гранулематозном энтерите, а также с опухолями пищевода и желудка, причем эти патологические процессы могут сочетаться [11]. Такое состояние, как правило, вызывает значительные дифференциально-диагностические трудности.

Распространенность гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) при саркоидозе колеблется от 3,5 до 8% [12, 13]. ГЭРБ при саркоидозе может поддерживать персистенцию респираторных симптомов (кашля, экспираторного диспноэ), а также способствовать возникновению бронхообструктивного синдрома. Развитие ГЭРБ может быть спровоцировано лекарственной терапией саркоидоза. Системные ГКС, которые до 2014 г. широко использовались для лечения пациентов с саркоидозом, снижают давление в нижнем пищеводном сфинктере [13]. Так, применение преднизолона увеличивает время взаимодействия желудочного содержимого со слизистой оболочкой пищевода более чем в два раза и способствует возникновению ГЭРБ [14]. Механизм описываемого эффекта преднизолона до конца не изучен. В когортном исследовании терапия системными ГКС повышала риск развития рака пищевода [14]. Антирефлюксная терапия, включавшая ингибиторы протонной помпы, прокинетики, купировала диспепсические и респираторные симптомы при саркоидозе пищевода [12].

В пользу гипотезы о возможной связи ГЭРБ и базисной лекарственной терапии саркоидоза свидетельствует и тот факт, что после изменения показаний для назначения системных ГКС при саркоидозе внутригрудных лимфоузлов (ВГЛУ) и легких и уменьшения количества пациентов, принимающих эти препараты, снижается и выявляемость ГЭРБ [13].

Саркоидоз желудка

Показано, что клинически манифестная патология желудочно-кишечного тракта отмечается менее чем у 1% пациентов с саркоидозом. При этом желудок поражается в 10% случаев, преимущественно у лиц в возрасте от 30 до 50 лет [15, 16]. Наиболее часто в патологический процесс вовлекается антральный отдел желудка [15]. Варианты поражений варьируются от клинически незначимых, случайно выявленных гранулем до язвенных поражений слизистой оболочки, способных вызвать кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта [15]. Саркоидоз желудка может протекать как изолированная форма заболевания [15]. Однако значительно чаще саркоидоз желудка диагностируется у пациентов с генерализованной формой с вовлечением в патологический процесс ВГЛУ, легких и других органов [16]. Для изолированного саркоидоза желудка характерно бессимптомное течение. Клиническая симптоматика обычно появляется вследствие образования эрозий и язв на слизистой оболочке желудка. У большинства пациентов (75%) патология желудка манифестирует болевым синдромом, у каждого пятого – кровотечением [15].

Осложненное течение саркоидоза желудка связано с развитием стеноза привратника [17]. Диагностика саркоидоза желудка затруднена. Так, при рентгенографии с контрастированием он трудно отличим от некоторых форм злокачественных опухолей и хронического гипертрофического полиаденоматозного гастрита [16]. При эндоскопическом исследовании возможно выявление разнообразных патологических процессов. Могут обнаружиться признаки стеноза и эрозивно-язвенных поражений препилорической области. Не исключены истончение слизистой оболочки желудка и появление складок по типу «мозговых извилин» или «булыжной мостовой» [16]. Для верификации диагноза необходимо гистологическое исследование [15]. Однако и его результаты могут быть недостаточно специфичными [17]. Так, неказеифицирующиеся эпителиоидно-клеточные гранулемы выявляются только у 40% пациентов с саркоидозом желудка [17]. Поэтому в случае неспецифичной морфологической картины необходима дифференциальная диагностика с туберкулезом, сифилисом желудка, гастродуоденальной формой гранулематозного энтерита, изолированным идиопатическим гранулематозным гастритом с хроническими эрозиями [18–20]. Поражение двенадцатиперстной кишки при саркоидозе встречается крайне редко, тогда как для гранулематозного энтерита наиболее типично сочетанное вовлечение в патологический процесс этих органов [21]. Рекомендации по ведению пациентов с саркоидозом желудка основаны на единичных клинических наблюдениях. При бессимптомном течении проводится динамическое наблюдение без назначения лекарственной терапии [19]. Системные ГКС эффективны у 66% пациентов [22]. При наличии эрозивно-язвенных поражений ингибиторы протонной помпы способствуют купированию абдоминального болевого синдрома и эпителизации язвенных поражений [19]. Массивное кровотечение, стеноз привратника служат показаниями к хирургическому лечению [15].

Саркоидоз кишечника

Сведения о саркоидозе кишечника представлены только отдельными клиническими наблюдениями. Случаев описания саркоидоза тонкой кишки немного [23, 24]. Основные симптомы малоспецифичны, включают диарею или констипацию, абдоминальный болевой синдром, анорексию. Болевой синдром при саркоидозе кишечника может иметь стойкий характер, его связь с приемом пищи и дефекацией отсутствует. Чаще абдоминальная боль локализуется в околопупочной области. Возможно развитие неспецифических симптомов хронической интоксикации, таких как похудание, субфебрилитет, слабость. Иногда развиваются осложнения в виде терминального илеита. Саркоидоз кишечника может сочетаться с поражением печени, проявляющимся только повышением активности ферментов. Тем не менее возможны и изолированные формы заболевания. При эндоскопическом исследовании обнаруживаются признаки иррегулярного окрашивания слизистой оболочки дистальной части тощей и проксимальной части подвздошной кишки, значительная вариабельность в размере и форме ворсинок (но в отсутствие деструкции слизистой оболочки и стенки кишечника). Визуализировать лимфоузлы сниженной эхогенности округлой или овальной формы позволяет компьютерная томография брюшной полости. Размеры лимфоузлов варьируются от 5 до 15 мм. Лапароскопия дает возможность выполнить биопсию парабрыжеечных лимфатических узлов и стенки тонкой кишки. В гистологических препаратах при саркоидозе выявляются четко очерченные гранулемы с гигантскими многоядерными клетками без казеозного некроза.

Таким образом, ключом к верификации диагноза саркоидоза тонкого кишечника является наличие гистологических признаков неказеозного гранулематозного воспаления. Вместе с тем необходимо учитывать, что при интестинальной липодистрофии, туберкулезе, грибковых инфекциях, сифилисе, инородном теле возможна саркоидная реакция со схожими морфологическими признаками. Терапия Метипредом 12 мг/сут при саркоидозе кишечника может быть эффективной [24].

Толстая кишка при саркоидозе поражается чрезвычайно редко. В патологический процесс вовлекается преимущественно сигмовидная кишка [16, 25, 26]. Клинические, эндоскопические и рентгенологические признаки не являются специфическими и могут имитировать другие заболевания.

Клинический случай. Пациентка 64 лет с неактивным легочным саркоидозом, перемежающимися запором и диареей. Колоноскопия выявила стенотическую опухоль в восходящей ободочной кишке. Гистологически не определена природа поражения. Рентгенологически обнаружены признаки длинной стенозирующей опухоли восходящей ободочной кишки, связанной с множественной сателлитной лимфаденопатией. Эндоскопические и рентгенологические признаки свидетельствовали в пользу злокачественности процесса. Пациентке выполнены лапаротомия и правосторонняя гемиколэктомия. Исследование резецированного образца показало фолликулярную структуру с центральными эпителиоидными и гигантскими клетками и окружающими фибробластами, что подтвердило диагноз саркоидоза толстой кишки. Данное клиническое наблюдение демонстрирует неспецифичность эндоскопических и рентгенологических признаков саркоидоза толстой кишки. В такой клинической ситуации приоритетным должно стать проявление настороженности в отношении опухоли толстой кишки, в том числе при наличии саркоидоза в анамнезе. Диагноз трудно подтвердить из-за высокого внешнего сходства со злокачественной опухолью. Диагноз саркоидоза правомочен, если гистология не показала опухолевую пролиферацию и при наличии неказеозных гранулем в биоптате. В противном случае ведение больного аналогично ведению пациента с карциномой [27].

Саркоидоз толстой кишки может проявляться афтозными эрозиями, множественными узелками, полипами, небольшими точечными кровотечениями, развитием кишечной непроходимости из-за сдавления увеличенными лимфоузлами, а также напоминать трансмуральный илеит [28–30]. Гистопатологические особенности, отличающие саркоидоз от регионарно-терминального илеита, включают содержание кальция и белковых включений в цитоплазме многоядерных гигантских клеток Пирогова – Лангханса (тела Шомана), внутрислизистые, а не подслизистые гранулемы и отсутствие свищей. Важно, что при саркоидозе отсутствуют признаки нарушения архитектоники слизистой оболочки. Терапевтический эффект преднизолона при саркоидозе выражен более отчетливо, чем при трансмуральном илеите [31].

Саркоидоз печени

При генерализованном саркоидозе печень вовлекается в патологический процесс в 66–80% случаев [2, 3]. Для саркоидоза печени наиболее типичны гепатомегалия (10–20%), спленомегалия. Реже выявляются желтуха и асцит (5%). Развитие желтушного синдрома может быть обусловлено внепеченочным холестазом, поскольку увеличенные лимфатические узлы ворот печени могут сдавливать желчные протоки [32]. Поражение печени при саркоидозе можно заподозрить с помощью лабораторных маркеров: гипергаммаглобулинемии, повышенных уровней щелочной фосфатазы, общего билирубина, аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы [2, 33]. Визуализирующий критерий саркоидоза печени при ультразвуковой, компьютерной и магнитно-резонансной томографии – множественные очаги пониженной плотности, гетерогенность паренхимы органа, крупнозернистая эхоструктура, неровность контуров печени, которые могут быть обнаружены в отсутствие изменений в легочной ткани [33]. При проведении позитронно-эмиссионной томографии при саркоидозе печени не исключен ложноположительный результат. Магнитно-резонансная томография не позволяет с уверенностью исключить злокачественную опухоль. Поэтому в сложных клинических ситуациях рекомендовано выполнение гепатобиопсии. Лапароскопия позволяет обнаружить множественные узелки на поверхности органа, а гистологическое исследование – выявить типичные неказеифицирующиеся эпителиоклеточные гранулемы, причем многоядерные гигантские клетки чаще располагаются ближе к ветвям портальной венозной сети. Кроме того, при гистологическом исследовании гепатобиоптатов могут быть выявлены холестатические, некрозно-воспалительные, сосудистые и фиброзные изменения [33].

Гепатопульмональный синдром, трактуемый как гипоксемия, связанная с вазодилатацией легочных капилляров у пациентов с портальной гипертензией, при саркоидозе диагностируется редко [33, 34]. Следует учитывать, что в 19% случаев морфологическая картина не позволяет исключить наличие первичного билиарного цирроза, а в 13% – первичного склерозирующего холангита [35]. Так, типичным гистологическим критерием при первичном склерозирующем холангите служит феномен «луковичной шелухи» [35]. Последний проявляется пучками соединительной ткани, расположенными концентрически вокруг пораженных желчных протоков. Эти изменения нетипичны для саркоидоза и первичного билиарного цирроза [35].

В литературе описаны случаи overlap-синдрома в виде сочетания саркоидоза и первичного билиарного холангита [36]. Для саркоидных гранулем характерна тенденция к слиянию и формированию крупных узлов, которые иногда ошибочно принимают за новообразование при инструментальной визуализации [36]. Возможны и другие варианты поражения печени при саркоидозе, в том числе в форме гранулематозного гепатита, цирроза печени, венозного тромбоза [32].

Портальная гипертензия обнаруживается при саркоидозе печени в 3–18% случаев [33, 34]. К редким проявлениям саркоидоза печени относят облитерирующий флебит печеночных вен, острую печеночную недостаточность (0,12%) [37]. Описан вариант манифестации саркоидоза печени с острой билиарной обструкции [38]. Саркоидоз печени может протекать под клиническими масками холангита, холангиокарциномы [39–41].

Несмотря на то что частота формирования цирроза при саркоидозе печени не превышает 3–6%, предикторы его развития не изучены [32]. У 40% пациентов с саркоидозом требуется исключение таких заболеваний, как неалкогольная жировая болезнь печени, алкогольная болезнь печени, поражения печени лекарственной, вирусной этиологии, а также наследственные заболевания, в частности гемохроматоз и гепатоцеребральная дистрофия [42, 43].

В клинической практике возможны случаи коморбидной патологии, например сочетание саркоидоза с хроническими вирусными гепатитами, поликистозом печени [44–46].

По мнению ряда авторов, поражение печени в большинстве случаев является маркером генерализованной формы саркоидоза, но возможен и изолированный процесс без вовлечения других органов пищеварения и легких [2, 3, 32–34, 47, 48].

В настоящее время стандарты и клинические протоколы лечения саркоидоза печени в Российской Федерации отсутствуют. Показания и схемы назначения системных ГКС и других иммуносупрессивных препаратов (азатиоприна, метотрексата, ингибиторов фактора некроза опухоли альфа, лефлуномида) не регламентированы. Данные об их эффективности при саркоидозе печени противоречивы [32, 34, 43, 49].

Имеется положительный опыт лечения пациентов с саркоидозом печени с синдромом внутрипеченочного холестаза урсодезоксихолевой кислотой [50, 51]. При неэффективности лекарственной терапии, развитии терминальной печеночной недостаточности возможна трансплантация печени [52]. Однако на долю трансплантации при саркоидозе приходится всего 0,01% общего числа выполненных трансплантаций печени [52]. Выживаемость пациентов после трансплантации при саркоидозе существенно не отличается от таковой при другой этиологии поражения печени [52]. Описано развитие рецидива саркоидоза в печеночном трансплантате [53].

Саркоидоз поджелудочной железы

Поджелудочная железа поражается при саркоидозе редко, выявленные изменения могут напоминать опухоль [2, 3, 54]. У большинства пациентов поражение поджелудочной железы сочетается с внутригрудной лимфаденопатией [2, 3]. Самая частая жалоба таких пациентов – постоянная боль в животе. Из лабораторных параметров следует обращать внимание на перманентное повышение уровней липазы и амилазы сыворотки крови [54, 55]. Визуализирующие методики позволяют обнаружить признаки фиброза, множественные очаговые образования в поджелудочной железе с пониженной или средней интенсивностью сигнала [2, 3]. Не исключено развитие панкреатогенного сахарного диабета [54]. Описан также случай острого панкреатита при саркоидозе поджелудочной железы со спонтанным разрешением патологического процесса [56]. Наряду с симптоматической терапией при саркоидозном панкреатите эффективен микофенолата мофетил  [57]. Кроме того, спустя восемь недель терапии системными ГКС 0,5 мг/кг/сут симптомы полностью купируются [58].

Заключение

Несмотря на большое количество литературных источников по проблеме саркоидоза органов пищеварения в целом, представленные в них данные не систематизированы. Больше всего сообщений касается саркоидоза печени, пищевода и желудка. В отношении саркоидоза полости рта, кишечника и поджелудочной железы публикации единичны. Это может быть обусловлено невысокой распространенностью или недостаточной диагностикой подобных состояний.

С проявлениями саркоидоза органов пищеварения может столкнуться врач любой специальности, в том числе терапевт, гастроэнтеролог, хирург. Вместе с тем верификация саркоидоза органов пищеварения, особенно в отсутствие внутригрудной лимфаденопатии и характерных изменений легочной паренхимы, сложна и зачастую требует выполнения дополнительных лабораторных тестов, применения дорогостоящих визуализирующих методик, а также получения биопсийного материала с последующим гистологическим исследованием, что в условиях страховой медицины и отсутствия соответствующих стандартов и клинических протоколов весьма проблематично.

Непростым для интерниста является и выбор лечебной тактики при саркоидозе органов пищеварения. Данные систематических обзоров о целесообразности назначения различных вариантов иммуносупрессивной терапии при саркоидозе органов пищеварения отсутствуют.

Исходя из сказанного, необходимы дальнейшие наблюдения и анализ тактики ведения пациентов с саркоидозом органов пищеварения.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.