ГЛАВНАЯ

НОВОСТИ

СТАТЬИ

Теория Практика Исследования Интервью Клинические случаи Симпозиумы Медицинский форум

ЖУРНАЛЫ

МЕРОПРИЯТИЯ

Планируемые Прошедшие Фотоотчеты

3D ВЫСТАВКА

МЕДИА

Время эксперта Клинические задачи

Медицинский форум

XVI Конгресс педиатров России: "Слагаемые успешного лечения бронхиальной астмы"

Симпозиум компании MSD Pharmaceuticals «Педиатр и астма. Кто кого боится?»

"ЭФФЕКТИВНАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ. Педиатрия" №2

Аннотация
Статья
Ссылки

По данным эпидемиологических исследований, в некоторых странах распространенность бронхиальной астмы (БА) у детей составляет более 9%. У 50–80% детей с БА первые симптомы появляются в возрасте младше 5 лет, но очень часто заболевание диагностируется лишь спустя несколько лет после появления первых симптомов.

Чем обусловлена сложность диагностики астмы у детей младшего возраста? Какова роль анамнеза в постановке своевременного диагноза? Какие терапевтические подходы к лечению заболевания являются наиболее эффективными и безопасными? Эти и другие вопросы обсуждались участниками симпозиума «Педиатр и астма. Кто кого боится?», организованного компанией MSD Pharmaceuticals. Симпозиум состоялся 26 февраля 2012 г. в рамках ХVI Конгресса педиатров с международным участием.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум педиатров, заболевания дыхательных путей у детей, бронхиальная астма, астма у детей, педиатрия

XVI Конгресс педиатров России

Профессор Л.С. Намазова-Баранова

Профессор Ф.И. Петровский

К.м.н. А.В. Камаев

Профессор В.В. Мещеряков

Роль анамнеза в постановке диагноза бронхиальной астмы.
Рекомендации для педиатра

Астма является хроническим воспалительным заболеванием дыхательных путей. Клинически заболевание проявляется периодическими приступами свистящего дыхания, одышкой, чувством стеснения в груди и кашлем, особенно ночью и рано утром. «Если заболевание манифестирует в раннем возрасте, у детей до 5 лет, диагностика астмы может быть затруднена. При астме важнейшую роль играет подтверждение диагноза по показателям функции внешнего дыхания (ФВД), но ребенку в возрасте до 5 лет спирометрию выполнить практически невозможно, а другие виды оборудования пока доступны лишь в небольшом числе научных и лечебных учреждений. Именно поэтому мы в основном должны ориентироваться на данные анамнеза и физикального обследования пациента», – подчеркнула профессор Л.С. НАМАЗОВА-БАРАНОВА (директор НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения НЦЗД РАМН, член-корр. РАМН, д.м.н.) в начале своего выступления.

В основе патогенеза бронхиальной астмы (БА) лежит воспаление, чаще всего связанное с аллергической реакцией. Именно поэтому у детей грудного возраста, имевших в анамнезе 3 и более эпизодов свистящих хрипов, связанных с воздействием триггеров, при наличии атопического дерматита и/или аллергического ринита, эозинофилии в крови следует подозревать БА, проводить обследование и дифференциальную диагностику. К факторам риска развития БА относятся наличие аллергии и астмы в анамнезе родителей, юный возраст матери, курение, низкий вес ребенка при рождении, короткий период кормления грудью, высокий социальный статус семьи, большое количество старших братьев и сестер. Группой риска являются дети, у которых на первом году жизни наблюдались кожные аллергические проявления, имеются высокие (> 100 МЕ/мл) уровни IgE или положительные кожные пробы, в анамнезе – три острых обструктивных эпизода и более, часто на фоне или после ОРВИ, возникающие без температуры и имеющие приступообразный характер. Диагноз БА часто можно предположить, если у пациента наблюдаются такие симптомы, как эпизоды одышки, свистящие хрипы, кашель, усиливающийся преимущественно в ночные или предутренние часы, ощущение заложенности в грудной клетке. Очень важным дифференциально-диагностическим признаком являются тяжелые приступы астмы ночью и повышенный риск смерти в это время суток1.

На что следует обратить внимание при сборе анамнеза? На наличие реакций на специфические пусковые факторы (пассивное курение, домашние животные, влажность, сырость, переохлаждение), реакции, связанные с повышением уровня лейкотриенов (респираторная инфекция, физическая активность, прием аспирина), эпизоды свистящего дыхания или хрипов, ночного кашля, апноэ сна, количество обострений болезни за прошедший год, назальные симптомы (насморк, зуд, чихание). У родителей детей младше 2 лет необходимо выяснить, отмечались ли у ребенка шумное дыхание, рвота, связанная с кашлем, ретракция или втягивание груди, трудности с кормлением (стонущие звуки, вялое сосание), изменения частоты дыхательных движений (ЧДД). У родителей детей старше 2 лет следует уточнить наличие у ребенка одышки, утомляемости и повышенной раздражительности, жалоб на плохое самочувствие, плохой успеваемости в школе и частых пропусков занятий, снижения интенсивности физической активности, уклонения от других видов активности, наличие реакции на специфические триггеры (спортивные состязания, занятия гимнастикой). Если речь идет о подростках, необходимо выяснить, курят ли они.

При сборе анамнеза врачу необходимо определить фенотип хрипов. Согласно GINA (Глобальная инициатива по лечению астмы, 2006), выделяют три фенотипа. Фенотип 1 – наличие преходящих или транзиторных ранних хрипов – не связан с повышенным риском развития астмы, функции легких нормализуются к 6 годам. Фенотип 2 характеризуется персистирующими хрипами с ранним началом в возрасте до 3 лет, которые сохраняются у значительной части детей в возрасте 12 лет. Факторами риска при этом типе являются острые респираторные вирусные инфекции (РСВ до 2 лет) и пассивное курение (курят родители), а признаки атопии или семейный анамнез по атопии отсутствуют. При этом фенотипе существует повышенный риск развития БА с необратимым нарушением функции легких к 6 годам. Фенотип 3 характеризуется хрипами с поздним началом в возрасте 3–6 лет и наличием таких факторов риска, как атопический дерматит или экзема в анамнезе. Данный фенотип связан с бронхиальной астмой, которая сохраняется во взрослом возрасте. Очень важно также провести оценку кашля по продолжительности (острый или хронический), продуктивности, характеру («лающий», «металлический», коклюшеподобный, битональный), по времени появления (ночной, после физической нагрузки, связанный с приемом пищи). Поскольку бронхиальная астма – не единственная причина кашля, необходимо провести дифференциальную диагностику с другими состояниями и заболеваниями.

Следует отметить, что использование термина «бронхообструктивный синдром» (БОС) в качестве самостоятельного диагноза не является правильным, поскольку БОС имеет гетерогенную природу и может быть проявлением многих заболеваний, как острых, так и хронических. К острым заболеваниям относятся обструктивный бронхиолит, аспирация инородных тел, гельминтозы. К хроническим – бронхиальная астма, бронхолегочная дисплазия, муковисцидоз, иммунодефициты и пр. В каких случаях БОС у ребенка не является проявлением бронхиальной астмы? При появлении симптомов с рождения, наличии неврологической дисфункции, свистящих хрипов, связанных с кормлением или рвотой, диареи, плохой прибавки массы тела, длительной оксигенотерапии, характерной деформации пальцев рук («барабанные палочки», «часовые стекла»), шумов в сердце, стридорозного дыхания, локальных изменений в легких, цианоза, стойкой необратимости обструкции дыхательных путей, персистирующих рентгенологических изменений, отсутствии эффекта от глюкокортикостероидов (ГКС) необходимо искать другую причину БОС.

«Заподозрить диагноз астмы можно при наличии таких признаков, как частые эпизоды свистящего дыхания – более одного раза в месяц, кашель или свистящее дыхание, вызванные физической нагрузкой, кашель, особенно ночной, при отсутствии вирусных инфекций, – комментирует Лейла Сеймуровна Намазова-Баранова. – Обратите внимание на отсутствие сезонной вариабельности в возникновении свистящего дыхания, на симптомы, персистирующие после трехлетнего возраста, на симптомы, появляющиеся или ухудшающиеся в присутствии воздушных аллергенов, пыльцы, на фоне физической нагрузки, респираторных инфекций, сильных эмоций, табачного дыма. Подумайте о возможном развитии астмы, когда простуда у ребенка неоднократно “спускается в грудную клетку” или выздоровление от ОРВИ наступает позже, чем через 10 дней, когда симптомы уменьшаются при использовании противоастматических препаратов». В заключение профессор Л.С. Намазова-Баранова отметила, что диагноз БА у маленьких детей может быть установлен, главным образом, на основании характера симптомов и тщательной клинической оценки семейного анамнеза и физикальных данных.

Чем лечат астму?
Рекомендации клинического фармаколога

По словам ректора Ханты-Мансийской государственной медицинской академии, д.м.н., профессора Ф.И. ПЕТРОВСКОГО, в рекомендациях по лечению бронхиальной астмы основное внимание уделяется степени контроля проявлений заболевания и отмечается, что статус пациента может изменяться, в связи с чем для достижения и поддержания адекватного контроля требуется периодическая коррекция режима терапии. Необходима индивидуализация терапии БА с учетом потребностей пациента, ответа на терапию и других обстоятельств. Ответ на терапию препаратами для контроля БА у разных пациентов может варьироваться в широких пределах, возможно отсутствие ответа на отдельные препараты и в некоторых случаях даже усугубление проявлений заболевания. В этой связи эффективный подход к лечению БА включает, помимо непрерывного обучения и партнерства между врачом и пациентом, регулярный анализ степени контроля и терапии заболевания.

Согласно Консенсусу по педиатрической астме Practical Allergology (PRACTALL), базисными средствами в лечении БА у детей младше 5 лет являются ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и антилейкотриеновые препараты (АЛТР). «Детям в возрасте двух лет и старше для лечения бронхиальной астмы назначаются ингаляционные кортикостероиды в низких дозах, а в качестве альтернативы можно использовать антилейкотриеновые препараты, – уточнил Федор Игоревич. – При недостаточном контроле можно увеличить дозу ИГКС или добавить АЛТР. Если и в этом случае не удается добиться контроля заболевания, необходимо дальнейшее увеличение дозы ингаляционного глюкокортикостероида. Применение длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА) у детей самого младшего возраста в настоящее время не рекомендуется. Данные ряда исследований свидетельствуют, что эффективность ДДБА в комбинации с ИГКС тем выше, чем старше ребенок». Таким образом, в терапевтическом контроле используется «ступенчатый» подход, при котором уровень терапии увеличивают по мере нарастания степени тяжести БА.

Принципы «ступенчатой» терапии у детей 2 лет и старше аналогичны подходам, предлагаемым в международных рекомендациях GINA (2009) для детей старше 5 лет и взрослых. При выборе препаратов для длительного контроля астмы у детей следует учитывать несколько факторов, включая эффективность терапии, профиль безопасности, удобство применения и приверженность лечению. Кромоны в качестве средства базисной терапии группой экспертов GINA в последние годы не рекомендуются в связи с их недостаточной эффективностью. Бета-2-агонисты короткого действия относятся к эффективным ситуационным препаратам, однако их длительное применение, без назначения базисной терапии, приводит к ухудшению течения БА. Поскольку риск при монотерапии бета-2-агонистами длительного действия превышает пользу, их назначают детям в возрасте 5 лет и старше только в комбинации с ИГКС. Применение теофиллина менее эффективно, чем низких доз ИГКС, а побочные реакции чрезвычайно распространены. К тому же теофиллин характеризуется сложной фармакокинетикой: при повышении температуры тела ребенка на 1 градус эффект теофиллина снижается на 15%. Высокой противовоспалительной эффективностью обладают антилейкотриеновые препараты, которые, кроме того, имеют хороший профиль безопасности.

Антилейкотриеновые препараты являются альтернативой низким дозам ингаляционных кортикостероидов, препаратов, которые считаются основой фармакотерапии бронхиальной астмы любой степени тяжести у пациентов всех возрастных групп. Уже доказана роль лейкотриенов в формировании наиболее важных патогенетических звеньев БА. АЛТР у детей с БА уменьшают уровень цистеиновых лейкотриенов не только в тканях дыхательных путей, но и в выдыхаемом воздухе. Преимуществом АЛТР при лечении БА является, прежде всего, комплаентность пациентов и их родителей: дети лучше воспринимают пероральные препараты, чем ингаляционные. Данные ряда исследований показывают, что приверженность терапии АЛТР (монтелукастом) выше, чем терапии ИГКС2, 3, 4.

Говоря о том, что ингаляционные кортикостероиды и антилейкотриеновые препараты имеют разнонаправленные механизмы действия и способны дополнять эффекты друг друга, профессор Ф.И. Петровский привел убедительные доказательства более высокой эффективности монтелукаста в профилактике бронхоспазма и уменьшении выраженности астмы, связанной с физической нагрузкой, по сравнению с препаратом ИГКС5. Результаты данного исследования продемонстрировали, что монтелукаст при данном варианте астмы также обладает большей протективной активностью в сравнении с бета-2-агонистами длительного действия и комбинацией бета-2-агониста длительного действия и ИГКС. Завершая выступление, профессор Ф.И. Петровский остановился на перспективах применения АЛТР. Антилейкотриеновые препараты показаны при целом ряде состояний: астме физического усилия, аспиринозависимой астме, сочетании астмы и аллергического ринита, вирус-индуцированной астме. Использование АЛТР расширяет возможности выбора методов лечения в таких клинических ситуациях, как непереносимость ингаляционных кортикостероидов, или стероидофобия, неспособность технически правильно применять ингаляционные средства; невозможность достижения высокой комплаентности при применении ингаляционных средств.

Типичные сомнения детского врача. Практические советы педиатру, к которому пришел ребенок с астмой

По мнению доцента кафедры аллергологии и клинической фармакологии СПбГПМА, к.м.н. А.В. КАМАЕВА, в диагностике, ведении и коррекции терапии бронхиальной астмы может и должен участвовать любой врач-педиатр. Контроль БА достигается в результате своевременной постановки развернутого диагноза, назначения адекватного лечения и ограничений контактов со значимыми аллергенами. Использование современных лекарственных препаратов позволяет достичь контроля более чем у 95% детей при условии соблюдения назначений. Признаками вероятного дебюта БА могут быть однотипные «обструктивные бронхиты», в том числе без повышения температуры, первые эпизоды БОС, чаще всего вирус-индуцированных, рецидивирующий БОС, сопровождающийся атопией, длительность ОРВИ более 7–10 дней, сохранение кашля после выздоровления. Симптомы БА у детей до 5 лет, как правило, вариабельны и неспецифичны, при этом провоцирующую роль играют острые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ). Во многих случаях подтвердить диагноз удается только после пробной терапии.

Почему необходимо раннее начало противовоспалительной терапии? Несвоевременная диагностика и отсутствие адекватной терапии ухудшают прогноз пациентов, так как хроническое воспаление приводит к необратимым структурным изменениям бронхов. Установленный диагноз БА требует назначения базисной терапии, при выборе которой необходимо принимать во внимание ее эффективность, адекватность дозировок, длительность применения. Независимо от препарата стартовый курс длится не менее 3 месяцев, требует объективизации ответа, после первой недели терапии пациент приглашается на прием для осмотра и демонстрации техники ингаляций (пациент приносит с собой свой ингалятор). Одним из возможных подходов к стартовой терапии БА, особенно при легкой и интермиттирующей бронхиальной астме, является монотерапия препаратом Сингуляр (монтелукаст). «Сингуляр оказывает сочетанное воздействие на аллергическое воспаление верхних и нижних дыхательных путей, – комментирует Андрей Вячеславович. – Еще одно показание к применению Сингуляра – аллергический ринит». Эффективности Сингуляра посвящено много клинических исследований, препарат имеет очень хорошую доказательную базу (уровень доказательности А), в частности, в снижении потребности в бета-2-агонистах короткого действия, уменьшении обострений астмы, улучшении функции легких.

По мнению докладчика, большое внимание следует уделять вирус-индуцированной бронхиальной астме у детей младшего возраста. Аллергическое воспаление облегчает проникновение вирусов в слизистые оболочки. Респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирусы провоцируют развитие обструкции бронхов. Отмечена сезонная взаимосвязь между частотой ОРВИ и частотой госпитализации по поводу обострений БА. Таким образом, каждый эпизод ОРВИ должен наводить врача на мысль о возможном обострении БА и служить поводом для усиления противовоспалительной терапии. Данные американского исследования продемонстрировали, что монтелукаст снижает частоту обострений БА в период с осени по весну, то есть практически на время всего сезона простуд6. В период сезонного увеличения заболеваемости ОРВИ можно использовать такой эффективный способ усиления контроля БА без эскалации доз ингаляционных кортикостероидов, как ежегодные курсы применения антилейкотриенового препарата монтелукаста, в частности Сингуляра, в течение 8–12 недель с середины сентября и с середины февраля, либо постоянное назначение с сентября по апрель, при легкой БА – в виде монотерапии, при среднетяжелой и тяжелой БА – в дополнение к терапии ИГКС. Монтелукаст также предотвращает бронхоспазм, связанный с физической нагрузкой. Данные двойного слепого рандомизированного перекрестного исследования показали, что терапия монтелукастом в течение 2 дней статистически значимо уменьшала степень бронхоспазма физической нагрузки у детей 6–14 лет по сравнению с плацебо7. Пациентам, посещающим спортивные секции, для контроля БА физического усилия показаны курсы терапии Сингуляром в течение 2–4 недель перед соревнованием и во время соревнований, а также во время сдачи нормативов (при легкой БА – монотерапия, при среднетяжелой и тяжелой – в дополнение к ИГКС).

«Необходимо также помнить, что в поддержании контроля бронхиальной астмы очень важен такой аспект, как приверженность пациентов лечению. Низкая комплаентность – одна из причин неэффективности терапии и плохого контроля БА8. По нашим данным, у 20% детей с тяжелой БА в Санкт-Петербурге отмечается низкая приверженность лечению», – комментирует докладчик. Таким образом, подчеркнул к.м.н. А.В. Камаев, для многих пациентов в возрасте до 5 лет стартовая терапия БА монтелукастом предпочтительна, что обусловлено высокой частотой и значимой ролью аллергического ринита и вирус-индуцированных обострений. Контроль БА более стабилен и достигается быстрее при использовании комбинированной терапии (в том числе АЛТР в сочетании с ИГКС), чем при эскалации дозы ИГКС. Особые показания к назначению монтелукаста – БА у подростков с низкой приверженностью лечению, астма физического усилия и аспириновая астма. Для большинства детей с БА патогенетически оправданы курсы Сингуляра в течение 8–12 недель в периоды высокой заболеваемости ОРВИ.

Клинические особенности дебюта бронхиальной астмы у детей

Согласно результатам многоцентровых исследований, которые озвучил в начале своего выступления профессор кафедры педиатрии Сургутского государственного университета, д.м.н. В.В. МЕЩЕРЯКОВ, диагноз бронхиальной астмы устанавливается впервые участковыми педиатрами лишь в 16% случаев, а частота ошибочных диагнозов в первичном звене здравоохранения при БА достигает 20%. В подтверждение вышесказанного Виталий Витальевич ознакомил участников симпозиума с результатами проведенного анализа случаев установленной БА у пациентов детской городской поликлиники Сургута. «Нами обследовано 92 пациента с установленной бронхиальной астмой. Мы провели экспертизу амбулаторных карт и ретроспективный анамнез (анкетирование и устный опрос родителей на приеме). Сопоставление этих данных позволило, во-первых, установить время “запаздывания” диагноза и, во-вторых, выделить основные клинические особенности дебюта бронхиальной астмы», – уточнил докладчик. Выяснилось, что время «запаздывания» диагноза в среднем составляет 3 года. Для того чтобы выяснить основные причины позднего выявления педиатрами БА у детей, исследователями был проведен опрос ведущих специалистов методом анкетирования. Уровень согласованности мнений экспертов (W = 0,72; Y2 = 72,0; р < 0,001) был высоким в отношении утверждения, что основной причиной поздней диагностики БА у детей раннего возраста являются объективные сложности постановки диагноза в связи с особенностями клинической картины в дебюте БА, что обусловлено однотипностью клинических проявлений БОС в раннем возрасте при различных заболеваниях. Именно поэтому огромное значение имеет правильно собранный анамнез.

Согласно данным экспертизы, первые эпизоды бронхиальной обструкции связаны с вирусными инфекциями, а последующие протекают без признаков респираторных вирусных инфекций, без температуры, без интоксикации, и в 94,6% случаев БА дебютирует в виде острых заболеваний дыхательных путей. Рекуррентные вирусные инфекции способствуют формированию вторичной гиперреактивности бронхиального дерева. Гиперреактивность бронхиального дерева (ГРБД) имеет полифакторный характер. Большое количество эндо- и экзогенных факторов, таких как наследственность, факторы внешней среды, половая принадлежность, курение, респираторные инфекции, влияют на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. Это подтверждают и данные ретроспективного анамнеза проведенного исследования: частота выявления клинически значимых признаков ГРБД в дебюте БА у детей (n = 92) составила 90,2%; частота случаев пассивного курения – 76,1%; частота встречаемости таких проявлений кожной аллергии, как атопический дерматит, – 65,3%. Если рассмотреть частоту встречаемости респираторных симптомов при действии отдельных неспецифических факторов в дебюте БА у детей, то в 70% случаев это физическая нагрузка, в 50% – смена температуры воздуха. Таким образом, динамика респираторных симптомов в дебюте БА отражает процесс формирования заболевания, а повторные респираторные инфекции дыхательных путей способствуют формированию гиперреактивности бронхиального дерева – «шокового» органа, в котором реализуется аллергическое воспаление. В большинстве случаев в раннем возрасте ГРБД проявляется клинически в виде повторных эпизодов БОС. По мнению профессора В.В. Мещерякова, диагностика БА должна осуществляться с учетом установленной последовательности проявления респираторных симптомов заболевания. Закономерность появления респираторных симптомов требует повторной оценки клинической картины, включая балльную оценку прогноза, в динамике наблюдения за ребенком с целью своевременного выявления впервые появившихся специфичных для БА симптомов.

Заключение

Бронхиальная астма – сложное заболевание, характеризующееся различными фенотипами и вариабельностью ответа на лечение. У детей младшего возраста диагноз БА основывается, главным образом, на данных анамнеза и клинического обследования. Современные лекарственные препараты позволяют достичь контроля заболевания более чем у 95% детей при условии соблюдения назначений. Докладчики, основываясь на данных ряда исследований, отметили, что одним из преимуществ негормонального средства базисной терапии монтелукаста (Сингуляра) при лечении БА у детей является высокая комплаентность при лечении детей раннего возраста. Монтелукаст (Сингуляр) показан при астме физического усилия, аспиринозависимой астме, сочетании астмы с аллергическим ринитом, а также вирус-индуцированной БА. Для большинства детей с БА патогенетически оправданным является назначение курсов Сингуляра (8–12 недель) в периоды высокой заболеваемости ОРВИ.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: медицинский форум педиатров, заболевания дыхательных путей у детей, бронхиальная астма, астма у детей, педиатрия

1. Smolensky M.H., Lemmer B., Reinberg A.E. Chronobiology and chronotherapy of allergic rhinitis and bronchial asthma // Adv. Drug Deliv. Rev. 2007. Vol. 59. № 9–10. P. 852–882.

2. Milgrom H., Bender B., Ackerson L., Bowry P., Smith B., Rand C. Noncompliance and treatment failure in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. Vol. 98. № 6. Suppl. 1. P. 1051–1057.

3. Blais L., Kettani F.Z., Lemière C., Beauchesne M.F., Perreault S., Elftouh N., Ducharme F.M. Inhaled corticosteroids vs. leukotriene-receptor antagonists and asthma exacerbations in children // Respir. Med. 2011. Vol. 105. № 6. P. 846–855.

4. Ducharme F.M., Noya F.J., Allen-Ramey F.C., Maiese E.M., Gingras J., Blais L. Clinical effectiveness of inhaled corticosteroids versus montelukast in children with asthma: prescription patterns and patient adherence as key factors // Curr. Med. Res. Opin. 2012. Vol. 28. № 1. P. 111–119.

5. Stelmach I., Grzelewski T., Majak P., Jerzynska J., Stelmach W., Kuna P. Effect of different antiasthmatic treatments on exercise-induced bronchoconstriction in children with asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. № 2. P. 383–389.

6. Bisgaard H., Zielen S., Garcia-Garcia M.L., Johnston S.L., Gilles L., Menten J., Tozzi C.A., Polos P. Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. № 4. P. 315–322.

7. Kemp J.P., Dockhorn R.J., Shapiro G.G., Nguyen H.H., Reiss T.F., Seidenberg B.C., Knorr B. Montelukast once daily inhibits exercise-induced bronchoconstriction in 6- to 14-year-old children with asthma // J. Pediatr. 1998. Vol. 133. № 3. P. 424–428.

8. Robinson D.S., Campbell D.A., Durham S.R., Pfeffer J., Barnes P.J., Chung K.F.; Asthma and Allergy Research Group of the National Heart and Lung Institute. Systematic assessment of difficult-to-treat asthma // Eur. Respir. J. 2003. Vol. 22. № 3. P. 478–483.

Подпишитесь на нашу рассылку
Мы присылаем новости только по вашей специальности