Сосудистые изменения сетчатки и хориоидеи при истинной полицитемии и эссенциальной тромбоцитемии

Введение

Истинная полицитемия (ИП) и эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) относятся к группе классических Ph-негативных (без выявления филадельфийской хромосомы) хронических миелопролиферативных новообразований (ХМПН). Патогенез этих заболеваний многофакторен и не до конца изучен. Возникновение определенных мутаций является причиной развития неконтролируемой пролиферации ростков миелоидного кроветворения и других изменений клеток, что обусловливает основные звенья патогенеза клинических проявлений.

Клиническая картина ИП и ЭТ обусловлена целым рядом факторов, в том числе гипервязкостью крови, тромбоцитозом, эндотелиальной дисфункцией. Начиная с микроциркуляторного русла в патологический процесс могут вовлекаться более крупные сосуды. К наиболее тяжелым осложнениям ХМПН относят тромбозы любой локализации, среди которых чаще встречаются тромбозы вен брюшной полости, причем именно с тромбозов часто дебютируют клинические проявления ХМПН. По данным одного из метаанализов, у 31,5% пациентов с тромбозом воротной вены и 40,9% пациентов с синдромом Бадда – Киари при обследовании были выявлены ХМПН [1].

Ранние изменения микроциркуляции проявляются обратимой симптоматикой, поэтому очевидно, что сосудистые нарушения могут быть зафиксированы на уровне микроциркуляторного русла еще в субклинической стадии заболеваний. Органом, позволяющим in vivo визуализировать мелкие сосуды, оценить состояние их стенки и перфузионную способность, является глаз. Имея представление о состоянии сосудов глаза, возможно экстраполировать данные для оценки микроциркуляции в организме в целом.

В последние 10 лет существенно вырос уровень диагностики ХМПН, совершенствуются диагностические критерии, позволяющие установить не только нозологические формы, фазы заболевания, но и группы риска тромботических осложнений, возможного перехода ИП и ЭТ в миелофиброз, острый лейкоз как при диагностике ХМПН, так и в процессе наблюдения и терапии.

Изучение субклинических изменений органа зрения, в частности сосудов сетчатки и хориоидеи, также крайне актуально, но на данный момент публикации результатов таких исследований крайне немногочисленны. Цель данного обзора – проанализировать и обобщить данные литературы, посвященные сосудистой патологии сетчатки при ИП и ЭТ, включая потенциальное воздействие этих заболеваний на состояние хориоидального кровотока.

Патогенез сосудистых нарушений при Ph-негативных хронических миелопролиферативных новообразованиях

ИП и ЭТ – клональные заболевания: ключевым звеном патогенеза является злокачественная генетическая трансформация одной клетки в костном мозге. В случае ЭТ в большей степени наблюдается клональная пролиферация мегакариоцитарного ростка кроветворения, при ИП – всех трех миелоцитарных ростков с преимущественной пролиферацией эритроидного ростка [2]. Дифференциальный диагноз между ИП, ЭТ, а также первичным миелофиброзом и рядом других хронических миелопролиферативных и миелодиспластических состояний зачастую сложен, поэтому требуется комплексная оценка и анализ клинических, лабораторных, инструментальных показателей (данные объективного осмотра пациента, клинического анализа крови, миелограммы, результаты морфологического, цитохимического исследования трепанобиоптата костного мозга, результаты цитогенетического, молекулярно-генетического (поиск драйверных и дополнительных мутаций) исследований периферической крови и другие).

Патогенез ИП и ЭТ связан с тремя важными драйверными мутациями, а также с активацией основных клеточных сигнальных путей, прежде всего JAK-STAT. Через сигнальный путь JAK-STAT активируется пролиферация миелоидных ростков кроветворения: эритроцитарного, мегакариоцитарного, гранулоцитарного [3]. Вследствие этого происходит значительное увеличение количества эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов в периферической крови [4]. Наиболее часто при ИП и ЭТ встречается драйверная мутация гена JAK2, который кодирует Янус-киназу 2 типа, стимулирующую клеточный рост. У подавляющего большинства пациентов выявляется мутация JAK2 V617F: при ИП – у 98% пациентов, при ЭТ – в 60% случаев [5]. В редких случаях у пациентов с ИП обнаруживают мутацию гена JAK2 не в 14-м, а в 12-м экзоне. У больных ЭТ также выявляют драйверные мутации MPL W515L/K (в 5–10% случаев) и CALR (в 41,2% случаев), обусловливающие активацию пути MPL-JAK2-STAT5 и мегакариоцитарной пролиферации [6–8]. Однако встречаются пациенты и с так называемым тройным негативным статусом, у которых не находят вышеперечисленные мутации [9]. Кроме того, обозначенные драйверные мутации не обязательно должны быть первичным событием в патогенезе ИП и ЭТ; какая конкретно мутация является исходной в этом процессе, пока не установлено [10]. Помимо драйверных для патогенеза заболеваний имеют значение и другие дополнительные недрайверные мутации, имеющие диагностическое и прогностическое значение [11].

Известно, что драйверные мутации влияют на фенотип заболевания и его осложнения. В частности, присутствие мутации JAK2 при ЭТ ассоциировано с более высоким уровнем гемоглобина и лейкоцитов [12]. Считается также, что мутация JAK2 V617F влияет на биологические свойства мегакариоцитов, в результате увеличивается продукция структурно и функционально неполноценных тромбоцитов [13].

К сосудистым нарушениям при ИП и ЭТ относят повышенный риск тромбообразования и геморрагических осложнений. В патогенезе тромбозов выделяют следующие особенности: повышенное содержание клеток крови (эритроцитоз, тромбоцитоз), повышенный гематокрит, нарушение структуры и функции тромбоцитов, патологическая активация лейкоцитов. При повышенном уровне гематокрита (при ИП) создаются условия турбулентного кровотока, что повышает вероятность адгезии тромбоцитов к стенке сосуда, высокое содержание клеток крови и нарушение ее реологических свойств повышает агрегацию тромбоцитов, в свою очередь активация нейтрофилов вызывает каскад активации клеток эндотелия, которые посредством цитокинов запускают коагуляционный гемостаз, повреждение же и снижение антикоагулянтной активности эндотелия способствуют формированию тромба [14].

Механизм кровотечений также многофакторен и не до конца ясен. Большое количество тромбоцитов связывается с фактором Виллебранда, вызывая недостаток его концентрации в крови и приобретенный вторичный синдром Виллебранда [4]. Помимо этого, неконтролируемая пролиферация миелоидного тромбоцитарного ростка приводит к формированию большого количества неполноценных тромбоцитов. В условиях in vitro были проведены лабораторные тесты, которые показали отклонения в агрегации тромбоцитов: нарушение агрегации, нарушение активации, индуцируемой агонистами (аденозиндифосфат, пептид, активирующий рецептор тромбина), признаки активации и дегрануляции тромбоцитов в кровообращении [15].

Офтальмологические проявления ИП и ЭТ

Офтальмологические изменения при ИП и ЭТ реализуются опосредованным путем в результате наблюдаемых при этих заболеваниях тромбоцитоза, эритроцитоза, гранулоцитоза. Э.М. Юнусова и соавт. выявили потенциальные факторы риска, предрасполагающие к появлению глазной патологии при ХМПН: зрелый возраст, длительное течение ХМПН и стойкие изменения лабораторных показателей крови [16].

Подавляющее большинство офтальмологических жалоб пациентов с ИП и ЭТ неспецифичны, их частота, по данным различных авторов, варьирует. Согласно результатам исследования Э.М. Юнусовой и соавт., 53,1% пациентов обращаются с жалобами на ухудшение зрения, эпизодическое снижение зрения отмечают 59,4% больных, мелькание «мушек» перед глазами – 43,8% [17]. По данным D. Tremblay и соавт., при ИП распространенность преходящих зрительных нарушений составляет около 14% [18]. Как правило, у 71,9% пациентов изменения зрения сочетаются с головной болью и головокружениями [17].

В результате исследования гемоперфузии сетчатки с помощью флюоресцеиновой ангиографии было выявлено, что во время эпизодов преходящей слепоты происходит отсроченное наполнение сосудов сетчатки [19]. Нарушение гемоперфузии сетчатки может быть результатом патологии как в микроциркуляторном русле сетчатки, так и вследствие гемодинамических изменений в головном мозге. Пациенты могут отмечать преходящие эпизоды гемианопсии, монокулярной слепоты.

Существует связь между ИП и сосудистой патологией в системе глаза. В работе H.S. Yang и соавт. представлены данные флюоресцеиновой ангиографии, выполненные до и в процессе терапии у 21 пациента с ИП. Эпизоды временной потери зрения возникали во время снижения ретинального и хориоидального кровотока [20].

Исчезновение зрительных нарушений наблюдается при успешной терапии ХМПН на фоне нормализации показателей периферической крови [21, 22]. Например, у пациентов с ИП было исследовано такое функциональное отклонение, как ухудшение темновой адаптации. Показатели темновой адаптации значительно улучшались на фоне адекватной терапии основного гематологического заболевания [23].

Патологические изменения сосудов глаза при заболеваниях, относящихся к классическим Ph-негативным ХМПН, проявляются в первую очередь в виде ангиопатии сосудов сетчатки. Согласно отечественным исследованиям, наблюдалась более высокая по сравнению с контрольной группой частота ангиопатии и ангиоретинопатии у пациентов с первичным, постполицитемическим, посттромбоцитемическим миелофиброзом (МФ) уже в дебюте заболевания [24–26]. В работе Э.М. Юнусовой и соавт. при ХМПН отмечены штопорообразное расширение и извитость сосудов на глазном дне у 53,6% человек [27]. G. Pekel и соавт. с помощью спектральной оптической когерентной томографии обнаружили более тонкие сосуды сетчатки у пациентов с ЭТ, чем у здоровых доноров в контрольной группе, где наблюдался больший калибр сосудов [28]. В работе N. Aydın и соавт. показано, что усугубление сосудистых нарушений, в том числе при ИП, приводило к развитию отека диска зрительного нерва (ДЗН), окклюзии центральной артерии сетчатки и центральной вены сетчатки (ЦАС и ЦВС соответственно), неартериитной передней ишемической оптической ретинопатии (ПИОН), ретинальных кровоизлияний, появлению новообразованных сосудов сетчатки [29].

Структурные изменения сосудов сетчатки и хориоидеи при ИП и ЭТ на сегодняшний день недостаточно изучены в отличие от МФ [24–26]. Единичные исследования были посвящены параметрам кровообращения в хориоидее, измеряемым с помощью оптической когерентной томографии в режиме ангиографии. Так, при ИП было зафиксировано уменьшение сосудистой плотности хориоидеи как пара- и перифовеолярно, так и перипапиллярно [30].

Выраженные сосудистые и коагулологические изменения у пациентов с ХМПН приводят к окклюзиям любых сосудов, в том числе глаза [24, 26, 31–36]. При ИП и ЭТ могут наблюдаться как преходящие окклюзии сосудов сетчатки, так и необратимое снижение зрительных функций. J. Regensburger и соавт. описали клиническое наблюдение пациентки, которая испытывала эпизоды монокулярного ухудшения зрения до нескольких раз в течение одного часа. Флюоресцеиновая ангиография, выполняемая во время приступов, показала наличие множественных окклюзий мелких ветвей ЦАС. К концу дня у пациентки сформировалась полная окклюзия ЦАС, гематокрит на тот момент составлял 59,2%. Проведенная антиагрегантная терапия, использование низкомолекулярного гепарина и гемоэксфузии способствовали успешной реваскуляризации. Впоследствии были выполнены трепанобиопсия и молекулярно-генетическое исследование, которые позволили диагностировать ИП [36]. Данная пациентка избежала тяжелых ишемических изменений сетчатки, однако чаще, когда ИП манифестирует окклюзией ЦАС, зрительные функции значительно и необратимо снижаются [32–34]. M.O. Yoshizumi описали случай, когда ЭТ манифестировала односторонней окклюзией ЦВС [35]. Также возможно появление множественных двусторонних окклюзий ветвей ЦВС. В опубликованном M. Imasawa и соавт. клиническом случае окклюзии происходили в разное время на протяжении длительного периода независимо друг от друга, поэтому они были зафиксированы и описаны ретроспективно. Авторы предположили, что причиной данной патологии мог стать неконтролируемый тромбоцитоз [31].

Повышенная вязкость крови и нарушение микроциркуляции могут быть причиной ишемических и, как следствие, воспалительных изменений в тканях, поэтому предполагается опосредованное влияние ХМПН на степень риска развития возрастной макулярной дистрофии (ВМД) – заболевания старческого возраста, возникающего в результате накопления между пигментным эпителием сетчатки и мембраной Бруха скоплений продуктов метаболизма этого эпителия [37]. Среди Ph-негативных ХМПН наибольший риск развития ВМД наблюдался при ИП (коэффициент риска 1,4), а наименьший – при ЭТ (коэффициент риска 1,2) [38]. Кроме того, предполагается влияние Ph-негативных ХМПН на тяжесть ВМД. Процессы фиброза и ангиогенеза при неоваскулярной стадии ВМД ингибируются влиянием гена CXCR3 на Т-лимфоциты. При ХМПН (особенно при МФ) по данным J.E. Grunwald и соавт. было отмечено снижение экспрессии этого гена, что предположительно является причиной более тяжелого течения ВМД у пациентов с данной группой заболеваний [38].

E. Ayintap и соавт. предположили, что, как и в случае начальной стадии глаукомы, ишемические изменения при ХМПН могут быть причиной снижения толщины слоя нервных волокон сетчатки (СНВС) даже при отсутствии клинической симптоматики. Авторы исследовали толщину СНВС перипапиллярно у пациентов с ЭТ. Они не установили достоверной разницы в среднем по сравнению с группой здоровых пациентов, однако выявили ее в одном из квадрантов исследуемой зоны [39]. При ИП также изучалось изменение толщины СНВС. Значимые отличия были выявлены в среднем, верхнем и нижних квадрантах. Также было обнаружено снижение перипапиллярной сосудистой плотности и толщины комплекса ганглионарных клеток сетчатки в макулярной зоне. Вероятно, это было следствием гипоксии ввиду нарушения микроциркуляции, поскольку известно, что, например, уже на начальных стадиях глаукомы происходит снижение перфузии сетчатки в макулярной зоне [30, 40].

ПИОН – острое состояние, при котором вследствие нарушения кровоснабжения ДЗН развивается его инфаркт. K.S. Rue и соавт. описали несколько клинических случаев ПИОН у пациентов с ИП и ЭТ. Достичь полного регресса заболевания с сохранением зрительных функций удалось только в одном случае из шести на фоне терапии гематологического заболевания [41]. Также известен случай развития двусторонней ПИОН у пациентки с ЭТ с разным временем вовлечения каждого глаза; исходом заболевания была двусторонняя атрофия ДЗН с необратимым снижением остроты зрения. H. Gerding предположил, что длительный тромбоцитоз более 540 тыс./мкл был основным фактором, обусловливающим тяжесть состояния пациентки. Факторами, дополнительно снижающими перфузию, были железодефицитная анемия и сниженный гематокрит [42].

Заключение

Изменение реологических свойств крови обусловливает вторичные изменения у пациентов с ХМПН. Наиболее тяжелыми осложнениями ХМПН являются тромбозы и кровотечения. Анатомические особенности строения глаза позволяют визуализировать и оценивать степень поражения микроциркуляторного кровотока в этой группе заболеваний и на основании полученных данных делать предположения о степени поражения сосудов и в других органах. Изучение сосудистой патологии сетчатки, перфузионных показателей хориоидеи при ИП и ЭТ остается перспективным направлением как с целью ранней диагностики указанных заболеваний, так и для оценки эффективности их лечения. 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.

Финансирование. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.