Возможность применения препарата Кокарнит при лечении диабетической полинейропатии

Таблица 1. Динамика нейропатической симптоматики по TSS на фоне терапии препаратом Кокарнит, %

Таблица 2. Динамика нейропатической симптоматики по NIS-LL на фоне терапии препаратом Кокарнит, %

Таблица 3. Динамика симптомов астении по МFI-20 на фоне терапии препаратом Кокарнит, балл

Рисунок. Количество пациентов, у которых отмечалось улучшение состояния по GCIC в конце наблюдения

Диабетическая полинейропатия (ДПН) – осложнение сахарного диабета (СД), которое наряду с другими осложнениями (ангиопатия) является следствием хронической гипергликемии. Заболевание обусловливает развитие синдрома диабетической стопы (язва, гангрена, ложный сустав), безболевых форм инфаркта миокарда, поражение желудочно-кишечного тракта и урогенитальные расстройства.

Диабетическая периферическая полинейропатия (ДППН) характеризуется комплексом клинических проявлений, имеет четкие диагностические критерии и служит маркером висцеральной, в частности опасной для жизни кардиальной, диабетической нейропатии [1, 2].

В настоящее время однозначные данные о распространенности ДПН отсутствуют. Считается, что в среднем более 50% пациентов с СД страдают указанным заболеванием. Среди факторов риска развития выделяют длительность СД, продолжительность периодов выраженной гипергликемии, уровень гликированного гемоглобина, наличие сердечно-сосудистой патологии, артериальной гипертензии, употребление алкоголя, курение. Так, распространенность ДППН при длительности СД до пяти лет и более 30 лет возрастает с 14 до 44% соответственно. Риск развития ДПН повышается на 10–15% при увеличении уровня глюкозы натощак на 1 ммоль/л или гликированного гемоглобина на 1%.

На данный момент существуют две взаимодополняющие гипотезы развития ДПН: метаболическая и сосудистая. Однако необходимо помнить, что ключевая роль в патогенезе принадлежит хронической гипергликемии, которая запускает каскад биохимических реакций, приводящих к дегенерации и демиелинизации нервных волокон. Свой вклад в развитие ДПН вносит и гипогликемия. Так, частые эпизоды тяжелой гипогликемии ассоциируются с демиелинизацией нервного волокна и патологией переднего рога серого вещества спинного мозга [3].

Некоторые ученые считают, что на ранних стадиях развития заболевания преобладают метаболические факторы, они также превалируют при диффузном повреждении нервов, на поздних стадиях и при фокальных нейропатиях увеличивается роль сосудистых [4].

В основе метаболической теории патогенеза лежит активация полиолового пути обмена глюкозы, что приводит к накоплению сорбитола. Как следствие, отек тканей как нервной, так и сосудистой стенки, нарушение эндоневрального кровотока и гипоксия нервов. Важно отметить, что в норме только 1–2% глюкозы превращается в сорбитол, в условиях гипергликемии скорость данного процесса увеличивается в семь – десять раз.

Активация полиолового пути влияет также на образование оксида азота (NO) внутри клеток. Известно, что при уменьшении концентрации данного высокоактивного радикала снижается интраневральный кровоток, в результате замедляется скорость проведения возбуждения по нервному волокну. Данный механизм определяет начальные изменения периферической нервной системы в ответ на гипергликемию [4–6].

Еще один патобиохимический путь повреждения – увеличение образования конечных продуктов гликирования. Это приводит к нарушению структуры базальной мембраны капилляров, внутриклеточных белков, в том числе митохондриальных, процессов окисления глюкозы с развитием окислительного стресса [7, 8].

Окислительному стрессу в последние годы отводится особое место в патогенезе ДПН. Повышенная продукция свободных радикалов и сниженная антиоксидантная защита – важная патобиохимическая характеристика СД. Окислительный стресс лежит в основе развития и микрососудистых осложнений, и прогрессирования атеросклероза [7, 9].

Клинически ДППН проявляется снижением чувствительности всех модальностей в дистальных отделах ног, ахилловых и коленных рефлексов, слабостью мышц голени и стопы [3, 10].

Кроме того, очень часто хроническим заболеваниям, в том числе сахарному диабету, сопутствует астеновегетативный синдром (fatigue sindrom). Он характеризуется повышенной утомляемостью, слабостью, раздражительностью, неспособностью концентрировать внимание, снижением удовлетворенности жизнью, работоспособности и обусловливает ухудшение качества жизни пациентов и снижение комплаентности лечению [11].

Особенность симптоматики ДППН затрудняет диагностику, как следствие, упускается время и процессы становятся необратимыми. По данным опроса врачей-хирургов, занимающихся оперативным лечением пациентов с синдромом диабетической стопы, 43–85% перенесших ампутацию конечности могли бы избежать этого, если бы профилактическая терапия была начата своевременно [4].

На сегодняшний день патогенетическая терапия заболевания предполагает прием препаратов, влияющих на окислительный стресс, и витаминов группы В [3, 4, 10].

Целью настоящего исследования стала оценка влияния препарата Кокарнит (лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения) при применении один раз в сутки вну­тримышечно в дозе 2 мл в течение девяти дней на динамику нейропатической симптоматики у больных диабетической полинейропатией.

Задачи исследования:

• изучение влияния препарата Кокарнит на нейропатическую симптоматику;
• оценка влияния препарата Кокарнит на общее клиническое впечатление об изменении симптомов нейропатии и частоты побочных реакций.

Материал и методы

В исследование включено 34 пациента (14 мужчин и 19 женщин) с сахарным диабетом: СД 1 типа – у 4, СД 2 типа – у 29. Средний возраст участников составил 53,6 ± 2,4 [24,0–74,0] года, длительность диабета – 9,8 ± 0,1 [1,0–31,0] года.

Каждый участник подписал информированное согласие на включение в клиническое исследование и обработку результатов обследования.

Все пациенты получали основную сахароснижающую терапию: инсулин, пероральные сахароснижающие препараты, гипотензивные препараты, препараты для лечения сочетанных заболеваний. К схеме лечения был добавлен Кокарнит.

Прием препаратов, содержащих витамины группы В и альфа-липоевую кислоту, не допускался.

Препарат Кокарнит представляет собой рационально подобранный комплекс метаболических веществ и витаминов: трифосаденина динатрия тригидрат, кокарбоксилаза, цианокобаламин, никотинамид.

Трифосаденина динатрия тригидрат является производным аденозина, стимулирует метаболические процессы. Вещество оказывает вазодилатирующее воздействие, в том числе на коронарные артерии и артерии головного мозга. Улучшает метаболизм и энергообеспечение тканей. Обладает гипотензивным и антиаритмическим действием. Под влиянием аденозинтрифосфата снижается артериальное давление, расслабляется гладкая мускулатура, улучшается проведение нервных импульсов.

Кокарбоксилаза – кофермент, образующийся в организме из поступающего извне тиамина (витамина В₁). Входит в состав фермента карбоксилазы, катализирующего карбоксилирование и декарбоксилирование альфа-кетокислот. Опосредованно способствует синтезу нуклеиновых кислот, белков и липидов. Снижает концентрацию молочной и пировиноградной кислот в организме, способствует усвоению глюкозы. Улучшает трофику нервной ткани.

Цианокобаламин (витамин В₁₂) в организме превращается в метилкобаламин и 5-дезоксиаденозилкобаламин. Метилкобаламин участвует в превращении гомоцистеина в метионин и 8-аденозилметионин – ключевой реакции метаболизма пиримидиновых и пуриновых оснований (следовательно, ДНК и РНК). В случае недостатка витамина его может замещать метилтетрагидрофолиевая кислота, при этом нарушаются фолиевопотребные реакции метаболизма. 5-дезоксиаденозилкобаламин служит кофактором при изомеризации L-метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА – важной реакции метаболизма углеводов и липидов.

Дефицит витамина В₁₂ приводит к нарушению пролиферации быстроделящихся клеток кроветворной ткани и эпителия, а также образования миелиновой оболочки нейронов.

Никотинамид – одна из форм витамина РР, участвует в окислительно-восстановительных процессах в клетке, улучшает углеводный и азотистый обмен, регулирует тканевое дыхание.

Схема применения препарата Кокарнит предполагала внутримышечное введение 2 мл в течение девяти дней, затем – на 12-й, 15-й и 18-й день. Курс терапии – 12 инъекций.

Основные критерии оценки эффективности исследуемого препарата:

• динамика нейропатической симптоматики по ТSS (Total Symptom Score – общая оценка симптомов нейропатии);
• нейропатической симптоматики по NIS-LL (Neuropathy Impairment Score – Lower Limb – шкала невропатических нарушений нижних конечностей);
• показателей MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory – субъективная шкала оценки астении).

Второстепенные показатели:

• динамика общего клинического впе­чатления об изменении симптомов нейропатии по опроснику GCIC (Global Clinical Impression Change);
• частота побочных эффектов терапии.

Продолжительность наблюдения составила 12 недель.

Другие виды лечения, назначаемые в течение исследования, отмечались в индивидуальной регистрационной карте пациентов.

Дизайн исследования предполагал три визита. Первый – включение в исследование (первый день), второй – через три дня после окончания курса инъекций (21-й день), третий – через 42 дня от начала терапии.

Во время всех визитов состояние пациентов оценивалось по TSS, NIS-LL, GCIC и MFI-20. Кроме того, во время первого и второго визитов проводились стандартные общий и биохимический анализы крови, третьего – сделано общее заключение об эффективности лечения: выраженное улучшение, умеренное улучшение, минимальное улучшение, без динамики, небольшое ухудшение, умеренное ухудшение, значительное ухудшение, а также о наличии побочных реакций.

Исходя из полученных результатов рассчитывали среднее арифметическое (M), стандартную ошибку (m), относительную величину (р, %). Для подтверждения достоверности различий между выборками использовали t-критерий Стьюдента.

Вероятность ошибки указывали как р и считали приемлемой при < 0,05.

Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Statistica 6.0.

Результаты

Все пациенты, включенные в исследование, имели клинические проявления ДППН. Так, 60,6% пациентов жаловались на умеренно выраженные боль, жжение, парестезии, онемение, 36,3% – выраженные их проявления (по TSS) (табл. 1). Через 21 день на фоне терапии препаратом Кокарнит у 54,1% больных зафиксировано снижение симптоматики ДППН до нормы, у 45,4% – до умеренно выраженной степени. К данному моменту выраженная симптоматика заболевания не отмечалась ни у одного пациента (табл. 1). Положительная динамика наблюдалась и во время третьего визита.

Средние показатели по TSS составили: первый визит – 6,32 ± 0,8 балла (р < 0,001), второй – 3,74 ± 0,3 балла, третий визит – 3,0 ± 0,3 балла (р < 0,01 между первым и третьим визитами).

Оценка нейропатического дефицита по NIS-LL (мышечная сила, рефлексы, тактильная, температурная, вибрационная, проприоцептивная чувствительность) показала, что исходно доля больных с выраженной нейропатией составляла 21,2%, умеренной – 69,8% (табл. 2). В результате проведенной терапии доля первых сократилась до 9,1%, вторых – до 48,4%. При этом количество пациентов с отсутствием нейропатического дефицита к концу исследования увеличилось с 9,1 до 30,3% (первый и третий визиты соответственно) (табл. 2). Необходимо отметить, что наиболее выраженный эффект лечения наблюдался через 21 день (второй визит). Через 42 дня зафиксировано замедление положительной динамики, однако число пациентов с умеренной нейропатией оставалось высоким.

Средние показатели по NIS-LL: первый визит – 10,1 ± 0,8 балла, второй – 6,8 ± 0,7 балла (р < 0,01), третий визит – 7,0 ± 0,65 балла (р < 0,01 между первым и третьим визитами).

Динамика проявлений астении определялась по МFI-20. Данный опросник включает 20 вопросов для оценки общей, физической, психической астении, снижения мотивации в обследуемой группе. В таблице 3 представлено изменение физического и психического состояния пациентов на фоне лечения препаратом Кокарнит. Уменьшение симптомов заболевания позволило расширить физические возможности пациентов, улучшить их общее состояние и эмоциональный фон.

По данным GCIC, терапия препаратом Кокарнит способствует улучшению нейропатической симптоматики. Общее заключение об эффективности лечения представлено на рисунке.

В отношении побочных эффектов и осложнений у больных при проведении курса терапии необходимо отметить следующее. Одна пациентка из 35 выбыла из исследования, так как после первой инъекции у нее развилась аллергическая реакция в виде сыпи. У остальных участников каких-либо побочных эффектов не наблюдалось.

Заключение

Проведенное исследование показало, что пациентов с СД необходимо регулярно обследовать на предмет выявления признаков ДППН. Длительная неудовлетворительная компенсация СД обусловливает развитие осложнений.

Для предотвращения более тяжелых поражений нервной системы, развития синдрома диабетической стопы и кардиопатии необходимо проведение профилактических, а также лечебных мероприятий (на стадии клинических проявлений заболевания).

Витамины группы В относятся к нейротропным препаратам и признаются патогенетической терапией ДПН [4, 6].

Результаты исследования также свидетельствуют, что лечение препаратом Кокарнит ассоциируется с выраженным и умеренным улучшением нейропатической симптоматики, общего состояния пациентов.