Современные подходы к патогенезу, лечению и метафилактике уратного уролитиаза

Мочекаменная болезнь (МКБ) – широко распространенное заболевание, которым страдают до 13% населения во всем мире [1]. Заболеваемость МКБ неуклонно растет, приблизительно удваиваясь каждые 20 лет [2]. Подобная тенденция характерна и для Российской Федерации. Например, в период с 2005 по 2016 г. число больных уролитиазом увеличилось на 34% [3]. Несмотря на успехи, достигнутые при изучении патогенеза МКБ, разработку и внедрение новых методов профилактики и высокотехнологичных оперативных методов лечения, рецидивы уролитиаза возникают у 11% пациентов уже через два года и 39% пациентов через 15 лет после удаления конкремента [4].

Последние годы в структуре заболеваемости МКБ растет частота встречаемости уратного уролитиаза. Доля мочекислых камней составляет в среднем 10–15% среди всех конкрементов, причем она повышается с возрастом [5]. По-видимому, это связано с изменениями метаболизма и сопутствующими заболеваниями у пожилых пациентов [6]. Кроме того, отмечено постепенное увеличение доли уратного уролитиаза в общей структуре МКБ, что в значительной степени обусловлено большим распространением метаболических нарушений, в частности ожирения и сахарного диабета второго типа [5]. При уратном уролитиазе часто выявляют повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и моче вследствие нарушения пуринового обмена в организме. Уровень мочевой кислоты зависит от множества факторов, в том числе расы, пола, возраста, особенностей химического состава воды и почвы в месте проживания. На пуриновый обмен также значительно влияет алиментарный фактор. Например, повышенное потребление продуктов, содержащих белок как животного, так и растительного происхождения, приводит к увеличению содержания мочевой кислоты [7]. Причинами гиперурикемии могут быть онкологические и гематологические (миело- и лимфопролиферативные) заболевания. В подобных случаях гиперурикемия свидетельствует об усиленном нуклеопротеиновом катаболизме опухолевых клеток, особенно при проведении цитостатической терапии [8].

В патогенезе уратного уролитиаза играют роль нарушение баланса ферментных систем, повышенный уровень экзогенных пуринов, дегидратация, длительный лихорадочный период, которые через гендерные и генетические факторы могут реализовываться в предикторы развития заболевания [5]. Известно, что уратные камни состоят из натриевых, аммониевых и кальциевых солей мочевой кислоты. Мочевая кислота попадает в первичную мочу посредством клубочковой фильтрации и секреции, ее большая часть впоследствии реабсорбируется. Выделение почкой мочевой кислоты регулируется посредством особых белков-транспортеров URAT1 (SLC22A12) и hNPT4 (SLC17A3). Изменения в их функционировании могут вызывать как повышение, так и понижение экскреции мочевой кислоты [9].

В организме человека в отличие от других млекопитающих не вырабатывается фермент уриказа, превращающий мочевую кислоту в аллантоин, что может приводить к значительному росту концентрации мочевой кислоты в плазме крови.

Ключевой момент в уратном камнеобразовании – адгезия микрокристаллов мочевой кислоты к апикальной мембране нефротелия [10]. В экспериментах доказано, что кристаллы мочевой кислоты связываются с поверх­ностью нефроэпителиальных клеток, причем скорость связывания зависит от концентрации мочевой кислоты в моче. Этот процесс регулируется находящимися в моче гликопротеинами остеопонтином, нефрокальцином, уромодулином (белком Тамма – Хорсфалла) и гликозаминогликанами [11, 12].

Гиперурикемия – фактор риска уратного уролитиаза, но только при гиперурикозурии. Вероятно, этим объясняется тот факт, что при подагре МКБ развивается только у 10–20% пациентов [13]. Уратное камнеобразование может наблюдаться и при нормальной экскреции мочевой кислоты с мочой в условиях ослабления аммониогенеза, приводящего к снижению рН мочи. Подкислению мочи способствует уменьшение содержания NH₃ в медуллярном интерстициальном компартменте из-за низкой интенсивности аммониогенеза или поражения мозгового слоя почек [14]. Уменьшение значения pH мочи приводит к усилению мочекислого кристаллообразования даже при наличии в моче молекул, ингибирующих этот процесс [15].

К основным целям терапии уратного уролитиаза относятся нормализация пуринового обмена, растворение камня, предотвращение камнеобразования. Метафилактика предусматривает проведение комплекса мероприятий общеоздоровительного характера, медикаментозную терапию, использование различных методов хирургического, противорецидивного лечения, направленных на избавление пациента от камня и предупреждение рецидива после самостоятельного отхождения конкремента или его удаления оперативным путем. Метафилактика после различных видов хирургического вмешательства должна начинаться со дня выписки пациента из стационара и продолжаться пожизненно. Выделяют периоды ранней послеоперационной и динамической метафилактики МКБ.

Прежде чем приступить к профилактике и метафилактике МКБ, необходимо оценить факторы риска, для чего выполнить биохимический анализ мочи с расчетом суточной экскреции креатинина, кальция, натрия, калия, фосфора, магния, уратов, оксалатов, цитрата, аммония и цистина. Результаты рН-метрии мочи могут существенно варьироваться в зависимости от приема пищи, а также времени суток, поэтому исследование нужно проводить четыре раза в день. Альтернативный метод определения величины экскреции катионов и анионов мочи – вычисление отношения исследуемого вещества к креатинину мочи в разовой порции мочи [16–18].

Последние годы значительное внимание уделяется инфекционно-воспалительным процессам в почках как важному фактору патогенеза уролитиаза, в том числе уратного [19]. Адекватное лечение мочевой инфекции также можно рассматривать как одно из направлений метафилактики МКБ.

Общие профилактические мероприятия должны проводиться всем больным, имеющим факторы риска развития МКБ. Эти мероприятия включают в себя рекомендации по диете и питьевому режиму [20, 21]. Необходимо увеличить потребление жидкости до 2,5–3,0 л в сутки, причем диурез должен составлять 2,0–2,5 л в сутки, удельный вес мочи рекомендуется поддерживать на уровне 1010 г/л. Пища должна содержать большое количество клетчатки. Потребление кальция должно быть в пределах 1000–1200 мг/сут. У больных с повышенной экскрецией натрия следует ограничивать потребление поваренной соли до 4–5 г/сут, что позволит уменьшить экскрецию кальция и фосфатов. Ограничение употребления белка животного происхождения (0,8–1,0 мг/кг массы тела в сутки) позволяет снизить экскрецию мочевой кислоты и повысить уровень рН мочи [22]. С осторожностью нужно принимать витамины, особенно аскорбиновую кислоту [23]. Риск уратного уролитиаза помогают снизить физические нагрузки. Эмоциональный стресс приводит к увеличению уровня глюкокортикоидов и катехоламинов в крови и в конечном итоге к гиперкальциурии [24].

После оперативного удаления уратных камней назначение цитратной терапии способствует снижению частоты рецидивов камнеобразования до 7,7% по сравнению с 42,3% у пациентов, которым цитратная терапия не проводилась [25].

Растворение камня (литолиз) заключается в ощелачивании мочи за счет перорального приема цитратных смесей или двууглекислого натрия. Основной показатель правильно происходящего литолиза – динамика рН мочи. При этом следует назначать цитраты и подбирать их дозу не по однократному исследованию рН мочи, а по средним показателям суточного колебания рН. Необходимо добиваться, чтобы уровень рН мочи находился в диапазоне 6,2–6,8. В пределах данных значений рН растворение камня происходит наиболее эффективно, а при более высоких уровнях рН возрастает риск формирования конкрементов из фосфата кальция [26].

В России в качестве средства для литолитической терапии уратного нефролитиаза на протяжении длительного времени успешно применяется алкализирующая цитратная смесь (Блемарен®). Механизм литолитического действия цитратных смесей может быть описан следующим образом. Цитратная смесь представляет собой буферную систему, вызывающую ощелачивание мочи в результате гидролиза с образованием ионов сильного основания и слабой кислоты. Цитрат инактивирует фосфатзависимую глутаминазу, что ведет к угнетению аммонио­генеза, усилению выделения натрия и калия с мочой и повышению рН. Сам процесс растворения камней происходит вследствие замещения водорода в гидроксильных группах мочевой кислоты во втором и шестом положениях пуринового ядра на щелочные металлы цитратной смеси. При приеме Блемарена происходит дозозависимое смещение рН мочи до нейтрального или щелочного значений без изменения кислотно-основного баланса крови.

В среднем пациенту требуется 6–18 г препарата в сутки, разделенных на три приема. Дозы препарата для профилактики и литолиза различаются из-за необходимости в последнем случае поддержания более высоких значений рН мочи и соответственно приема препарата в больших дозах.

При проведении литолитической терапии достоверно растворимы только мочекислые камни, в то время как камни из солей мочевой кислоты (урат натрия и урат калия) растворяются хуже. Камни из урата аммония практически нерастворимы, поэтому дополнительное назначение препаратов калия способствует переводу солей мочевой кислоты в ураты калия, растворимость которых выше.

Принципиальное преимущество Блемарена перед другими цитратными смесями заключается в преобладании в нем лимонной кислоты над ее солью, а также в том, что значительную часть буферной функции выполняет гидрогенкарбонат калия. Низкий уровень натрия в препарате ускоряет растворение мочевой кислоты в канальцах и предотвращает ее дальнейшую кристаллизацию [27]. Ограниченное количество калия в препарате позволяет расширить показания к его применению в тех случаях, когда уровень калия в крови имеет клиническое значение. Целесообразно отметить, что эффективность цитрата может снижаться при хронической мочевой инфекции, поскольку под воздействием бактерий из цитрата в моче образуется избыточное количество аммониевого аниона. В результате дополнительный сдвиг pH сочетается с падением содержания цитрата (бактериальной гипоцитратурией) и как следствие с уменьшением выраженности всех метаболических эффектов цитрата, в том числе влияния на магний-аммониевые фосфаты.

Биодоступность цитрата при пероральном приеме лимонной кислоты и ее солей приближается к 100%. Часть его быстро окисляется до углекислого газа и воды. Образующиеся при этом излишки щелочных катионов экскретируются почками в течение 24–48 часов, не изменяя кислотно-основного баланса крови. В случае длительной терапии суточная экскреция соответствует их суточному поступлению. Неметаболизированная часть цитрата экскретируется почками, усиливая сдвиг рН в щелочную сторону, что дополнительно увеличивает его концентрацию в моче. Это можно объяснить двумя факторами. Во-первых, происходит повышение секреции цитрата почечными канальцами. Во-вторых, замедляется его реабсорбция в результате перехода цитрата из двухвалентной в трехвалентную форму, не реабсорбирующуюся в канальцах.

Цитрат связывает ионы кальция на всем пути – от желудочно-кишечного тракта, где он снижает всасывание кальция, до мочевых путей, где этот эффект наиболее выражен из-за наибольшей концентрации цитрата. Кроме того, благодаря способности стабилизировать растворы цитрат препятствует процессам кристаллизации в моче. Цитрат уменьшает экскрецию аммония и увеличивает экскрецию калия. Комплексное влияние цитрата на физико-химическое состояние мочи приводит к повышению растворимости уратов, кальцинатов, оксалатов, комплексных магний-аммониевых фосфатов и некоторых других солей, способствуя торможению камнеобразования и растворению уже сформировавшихся конкрементов.

Камнерастворяющую терапию рекомендуют проводить на протяжении четырех недель – шести месяцев. Длительность профилактики рецидивов уролитиаза индивидуальна. Принимая Блемарен® и соблюдая рекомендованную диету, больной должен регулярно измерять и контролировать рН мочи утром, в обед и вечером. Спустя четыре-пять дней снова выводятся средние показатели рН. Увеличивать дозу Блемарена рекомендуется постепенно – по полтаблетки, чтобы не было резких колебаний рН. Во время лечения Блемареном необходимо обеспечить снижение концентрации мочи за счет ее разведения, для чего рекомендуется употреблять больше 1,5 л жидкости в сутки. Кроме того, важно соблюдать диету, показанную при соответствующих нарушениях обмена.

К настоящему времени опубликовано значительное число исследований, доказывающих эффективность и безопасность применения цитратных смесей как для растворения конкрементов, так и в качестве профилактики рецидива камнеобразования.

О.В. Константинова и соавт. (2015) изучали эффективность Блемарена в лечении больных мочекислым и кальций-оксалатным уролитиазом. В течение двух – восьми лет они наблюдали 154 больных уролитиазом, из них 46 пациентов с мочекислой и 88 пациентов – с кальций-оксалатной формами заболевания. Было  установлено, что при проведении в течение 1,5–3,5 месяцев литолиза конкрементов размерами от 0,5 до 2,5 см в отсутствие инфекционно-воспалительных процессов в почках положительный эффект – полный или частичный литолиз достигнут у всех больных с мочекислой формой МКБ. Растворение камней имело место в 52,9% случаев, частичное растворение камней с дальнейшим их отхождением – в 29,4% случаев. У 17,7% пациентов отмечался неполный литолитический эффект без отхождения конкрементов [28].

Эффективность алкализирующей цитратной смеси в качестве литолитической терапии изучали Е.В. Шпоть и соавт. (2012). В исследование были включены 35 больных уратным нефролитиазом, терапия продолжалась от двух до шести месяцев, размеры конкрементов составили от 0,4 до 3,7 см. Через четыре месяца от начала лечения наблюдалась существенная положительная динамика клинического течения МКБ – у 54,3% больных зарегистрирован литолиз. Высокая эффективность применения цитратной смеси была в группе пациентов с резидуальными камнями почек после хирургического вмешательства – у 34,2% больных конкременты уменьшились в размерах [29].

При наличии крупных конкрементов перед планируемым сеансом дистанционной литотрипсии целесообразно назначить препараты для перорального литолиза [30]. Это позволит уменьшить плотность конкрементов, что в свою очередь приведет к увеличению эффективности дистанционной литотрипсии [31]. В исследовании С.Х. Аль-Шукри и соавт. (2016) показано, что проведение цитратной терапии перед дистанционной литотрипсией способствовало снижению структурной плотности конкрементов и уменьшению их размеров. Кроме того, при выполнении дистанционной литотрипсии для мелкодисперсного разрушения камня требовалось меньшее количество импульсов, что повышало эффективность лечения при минимальной травматизации почки. При этом длительность цитратной терапии, проводимой с целью подготовки к дистанционной литотрипсии, должна составлять не менее четырех недель [15].

Таким образом, прием цитратных смесей – эффективный и безопасный метод лечения уратного уролитиаза, который успешно применяется не только самостоятельно, позволяя добиться растворения конкремента, но и в комбинации с другими методами (дистанционной литотрипсией, чрескожной нефролитотрипсией). Современный уровень знаний о МКБ позволяет считать цитратную терапию научно обоснованным подходом к лечению и метафилактике уратного уролитиаза.