Современные принципы лечения центрального несахарного диабета у детей и подростков

Перевод с таблетированной формы на таблетки подъязычные осуществлялся по данной схеме

Центральный несахарный диабет – полиэтиологическое заболевание, характеризующееся повышенным потреблением жидкости и повышенным выделением мочи (более 2 л/м2 или 2,5–3 мл/кг/час), развивающееся вследствие недостаточной секреции антидиуретического гормона [1, 2, 3, 4]. Выделяют следующие причины центрального несахарного диабета:

• наследственные (семейные формы, обусловленные мутацией гена аргинин-вазопрессина, DIDMOAD-синдром);
• врожденные аномалии строения гипоталамо-гипофизарной области (септико-оптическая дисплазия, голопрозэнцефалия и др.);
• объемные образования хиазмально-селлярной области (краниофарингиомы, герминомы, ганглиобластомы, макроаденомы и др.) и состояния после их хирургического удаления;
• воспалительные заболевания (гистиоцитоз Х, аутоиммунный гипофизит и др.);
• следствие черепно-мозговых травм;
• идиопатические.

Структура и функции природного антидиуретического гормона

Антидиуретический гормон (АДГ) (аргинин-вазопрессин (АВП), вазопрессин) играет основную роль в регуляции водно-электролитного баланса в организме. Он является циклическим нонапептидом (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly), который соединен двумя дисульфидными мостиками между аминокислотами цистеина в позициях 1 и 6. Впервые структуру АДГ описал в 50-х гг. XX в. американский биохимик В. Дю Виньо (Vincent du Vigneaud). В 1955 г. за свое открытие в области биохимии он получил Нобелевскую премию. АДГ кодируется геном, картированным на 20-й хромосоме (20p13). Ген состоит из 3 экзонов и 2 интронов. Он кодирует препро-АВП, который состоит из сигнального пептида (1–19 кодон), АВП (20–28 кодон), нейрофизина II (НФ II) (30–124 кодон) и С-терминального гликопептида – копептина (126–164 кодон). Гормон продуцируется в крупноклеточных нейронах супраоптических и паравентрикулярных ядер гипоталамуса и транспортируется вместе с белком-переносчиком нейрофизином-2 по аксонам в заднюю долю гипофиза, откуда секретируется в кровеносное русло [1, 4, 5].

АДГ индуцирует разнообразные действия: оказывает антидиуретический эффект в почках, стимулирует печеночный гликогенолиз, сокращает гладкомышечные клетки сосудов и мезангиальные клетки и влияет на агрегацию тромбоцитов. Эти действия АДГ опосредуются через рецепторы. Выделяют три подтипа рецепторов: V1a, V1b и V2. V1-рецепторы экспрессируются в печени, гладких мышцах сосудов, головном мозге, мезангиальных клетках и тромбоцитах. V2-рецепторы обнаружены исключительно в почках. V1b-рецептор экспрессируется на аденокортикотрофах, модулируя высвобождение адренокортикотропного гормона (АКТГ), бета-эндорфинов и пролактина из передней доли гипофиза [6].

Исторические этапы лечения центрального несахарного диабета

В настоящее время основным способом лечения детей и подростков с центральным несахарным диабетом является заместительная гормональная терапия препаратами аргинин-вазопрессина. В 1913 г. были получены сообщения из Германии и Италии об уменьшении диуреза у пациентов с несахарным диабетом при использовании экстракта из задней доли гипофиза. В 1922 г. Г. Блюмгарт (Herman L. Blumgart) показал возможность интраназального применения экстракта. На основе экстрактов был создан ряд препаратов, но они имели побочные эффекты: короткий период действия и влияния на другие органы-мишени для АДГ.

В 1972 г. был создан синтетический аналог АДГ [7]. Основой современных аналогов природного АДГ является 1-дезамино-8-D-аргин-вазопрессин (DDAVP). В отличие от синтезируемого в организме, в структуре DDAVP есть некоторые изменения – дезаминирование цистеина в 1-й позиции, а также замена L-аргинина на D-аргинин в 8-м положении. Вышеперечисленные модификации молекулы АДГ приводят к отсутствию у препарата сосудосуживающего эффекта и влияния на гладкую мускулатуру внутренних органов, выраженному антидиуретическому действию и более длительному периоду полувыведения по сравнению с природным аналогом.

Для лечения центрального несахарного диабета синтетические препараты АДГ с успехом применяются уже более 30 лет. Формы введения десмопрессина различны. Вначале препарат был изготовлен для интраназального введения, но данная лекарственная форма имеет ряд неудобств и вызывает побочные явления со стороны слизистой оболочки носовых путей. Следующим этапом в развитии фармакотерапии несахарного диабета был выпуск таблетированной формы десмопрессина (Минирин, Ferring, Германия). Недавно появилась новая форма – подъязычные таблетки (Минирин таблетки подъязычные, Ferring, Германия). 

Пероральные препараты десмопрессина (Минирин таблетированная форма/Минирин таблетки подъязычные) имеют ряд преимуществ: возможность индивидуально подобрать дозу препарата для каждого пациента; возможность терапии основного заболевания при наличии ринитов различной этиологии; отсутствие влияния приема пищи и необходимости запивать препарат при использовании подъязычных таблеток. Начальные дозы для детей и подростков препарата Минирин таблетированная форма/Минирин таблетки подъязычные составляют 0,05–0,1 мг / 30–60 мкг в 2–3 приема, которые подбираются под контролем количества выпитой и выделенной жидкости. При появлении жалоб на отеки и выраженную головную боль, а также при изменении электролитов крови необходимо снижение дозы десмопрессина [3, 4, 8, 9, 10].

Собственный клинический опыт

В детском отделении ФГБУ ЭНЦ использовалась новая форма десмопрессина – Минирин таблетки подъязычные – у пациентов с установленным диагнозом центрального несахарного диабета различной этиологии, получавших ранее терапию таблетированной формой Минирина. Терапию получали 15 человек в возрасте до 18 лет, среди них 5 девочек и 10 мальчиков. Причины центрального несахарного диабета у детей были различными: герминативно-клеточная опухоль выявлена у 2 человек, гистиоцитоз Х – у 1 человека, гипофизит – у 2 человек, краниофарингиома – у 10 человек. Всем пациентам диагноз центрального несахарного диабета был установлен ранее на основании комплексного обследования. Все пациенты ранее получали терапию таблетированными формами десмопрессина (Минирин таблетки) в суточной дозе от 0,3 мг/сут (в три приема) до 0,6 мг/сут (в три приема). Все пациенты были компенсированы по несахарному диабету.

При переводе суточные дозы Минирина таблеток подъязычных составили от 180 мкг/сут до 360 мкг/сут. На фоне проводимой терапии оценивался биохимический анализ крови (показатели электролитов, осмолярность крови), а также суточный диурез. Не было выявлено отклонений в электролитах крови. Цифры суточного диуреза на фоне терапии лекарственными формами Минирин таблетки подъязычные и Минирин таблетки не отличались. За время наблюдения не было отмечено побочных эффектов. Переносимость препарата была хорошая. Многие пациенты после использования подъязычных таблеток захотели остаться на данной форме препарата. Полученные данные позволяют сделать следующие выводы:

• Минирин таблетки подъязычные являются эффективным средством лечения центрального несахарного диабета;
• По своим характеристикам и эффективности Минирин таблетки подъязычные не уступает зарекомендовавшей себя ранее таблетированной форме Минирина;
• Минирин таблетки подъязычные имеют ряд неоспоримых достоинств: отсутствие связи приема препарата с приемом пищи, отсутствие необходимости запивать препарат водой. Это особенно важно у пациентов маленького возраста, тяжелых реанимационных больных.

Обсуждение

В настоящее время оральный лиофилизат десмопрессина (Минирин таблетки подъязычные) широко зарекомендовал себя как для лечения ночного энуреза у детей и подростков, так и для лечения центрального несахарного диабета. По данным исследователей из Дании, по результатам проведенного исследования, в котором оценивались фармакодинамика и эффективность применения препарата Минирин таблетки подъязычные, были сделаны выводы о возможности применения данного препарата у пациентов с центральным несахарным диабетом [11].

Существует много сообщений и рандомизированных исследований о применении орального лиофилизата десмопрессина (Минирин таблетки подъязычные) в лечении ночного энуреза у детей (старше 5 лет) и подростков. В одном исследовании оценивалось предпочтение пациентов в отношении формы препарата (Минирин таблетки и Минирин таблетки подъязычные), эффективность, безопасность, комплаентность и простота в использовании. Согласно полученным данным, было выявлено статистически значимое различие в предпочтении Минирина таблеток подъязычных, а также более высокая комплаентность пациентов, получавших этот препарат. Эффективность и удобство использования были высоки при применении обеих форм десмопрессина. Ни об одном серьезном побочном эффекте не сообщалось [12].

Не всегда перевод пациентов с таблетированной формы Минирина на подъязычные таблетки Минирина осуществляется согласно приведенной выше схеме. Для некоторых пациентов требуется коррекция дозы десмопрессина. Несмотря на то что Минирин таблетки подъязычные относительно недавно появились на отечественном рынке (дата государственной регистрации – 19.11.2010 согласно государственному реестру лекарственных средств), они успели зарекомендовать себя как качественный и эффективный препарат для лечения центрального несахарного диабета.