Новые подходы к лечению склеротического лихена вульвы в педиатрии

Введение

Склероатрофический лихен вульвы (СЛВ) – это хронический воспалительный дерматоз, характеризующийся выраженной очаговой атрофией кожи и слизистых оболочек промежности и ее функциональным нарушением [1–7]. Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, СЛВ – хроническое воспалительное заболевание вульвы неизвестной этиологии с периодами обострений и ремиссий. Распространенность СЛВ среди детского населения достигает 0,1%, среди взрослого – 3%. Средний возраст проявления первых симптомов заболевания у девочек – 5,4 года, у женщин – 55,1 года [8, 9]. Раннее распознавание и свое­временное лечение СЛВ имеют решающее значение для предотвращения длительных осложнений.

При физикальном осмотре обнаруживаются кожные повреждения беловатого цвета, локализующиеся преимущественно на малых половых губах и пери­анальной области [10].

Этиология СЛВ остается невыясненной. Выделяют несколько этиологических факторов, способствующих развитию данного состояния, – гормональный, инфекционный и аутоиммунный. Исходя из гормональной теории, а именно гипоэстрогении, выделяют два пика заболеваемости СЛВ – нейтральный и постменопаузальный периоды. Установлена связь между клиническими проявлениями СЛВ и дебютом аутоиммунных заболеваний у взрослых пациенток [4, 11]. M. Lagerstedt и соавт. провели исследование уровня экспрессии ERR-альфа, ERR-бета и ERR-гамма в неизмененной слизистой оболочке вульвы и слизистой оболочке при СЛВ. Было изучено 37 нормальных образцов и 107 образцов с СЛВ иммуногистохимическим методом. В 79% образцов с СЛВ, взятых у детей, и в 51% образцов, взятых у взрос­лых, наблюдалось снижение количества ERR-альфа. При этом количество ERR-бета и ERR-гамма не отличалось в образцах нормальной кожи и кожи с СЛВ [12].

Л.А. Ашрафян и соавт. оценивали количество эстрогеновых рецепторов слизистой оболочки вульвы 118 пациенток, 54 из которых имели подтвержденный диагноз СЛВ. На основании результатов исследования был сделан вывод, что у всех пациенток с СВЛ (53,7%) имело место снижение количества эстрогеновых рецепторов. При постановке реакции с моноклональными антителами anti-human estrogen receptors положительная реакция наблюдалась лишь в 0–10% исследуемых клеток, что принято считать отрицательным результатом [13]. Эстрогеновые рецепторы максимально сконцентрированы в базальном слое эпителия слизистой оболочки вульвы, соответственно глубина атрофических процессов напрямую влияет на снижение их концентрации. Эрозивно-язвенная форма лихена обладает наиболее глубокой инвазивной способностью: поражается как эпидермис, так и дерма слизистой оболочки, соответственно лечение местными препаратами эстрогена не даст должного эффекта. Атрофическая форма СЛВ характеризуется в большей степени поверхностным поражением эпидермиса, и снижение количества эстрогеновых рецепторов при данном типе лихена не так велико, как при эрозивно-язвенной форме. Применение эстрогенсодержащих препаратов в качестве медикаментозной терапии в данном случае обоснованно. Однако атрофическая форма СЛВ наиболее резистентна [14, 15], поэтому в подобной ситуации следует использовать комплексную терапию, чтобы добиться положительной динамики в процессе лечения. Эритематозно-отечная форма лихена характеризуется поверхностными очагами атрофии, а также истончением базального слоя эпидермиса, в связи с чем снижается количество эстрогеновых рецепторов слизистой оболочки. Этот вид лихена положительно реагирует на терапию местными эстрогенсодержащими препаратами, а также считается наиболее благоприятной формой СЛВ для применения метода фотодеструкции диодными лазерами.

В литературе указано на наличие высоких уровней аутоантител как у взрослых, так и детей с СЛВ [3, 8]. Аутоантитела к белку матрикса ECM1, который играет ведущую роль в регуляции процесса кератинизации и синтеза коллагеновых волокон, вырабатываются в эпидермисе и дерме слизистой оболочки [16].

Большинство авторов относят склеротический лихен к заболеваниям с неблагоприятным прогнозом, что обусловлено риском развития осложнений на поздних стадиях заболевания [4, 6, 7, 9, 11, 17–19]. Формирование рубцов при СЛВ приводит к образованию псевдокисты клитора, сужению входа во влагалище, диспареунии, нарушениям акта мочеиспускания и дефекации (при распространении очагов на область анального канала). Малигнизация процесса с переходом в плоскоклеточную карциному встречается менее чем в 5% случаев [20]. Отсутствие лечения СЛВ может привести к эрозии и атрофии слизистой оболочки влагалища. Кроме того, могут наблюдаться гиперпигментация, трещины и отеки [21].

В настоящее время используется комплексная терапия склеротического лихена – комбинирование медикаментозной и немедикаментозной терапии [4, 6, 9, 11, 17–19]. Ее применение в детском возрасте улучшает прогноз заболевания, препятствуя развитию осложнений в отдаленном периоде.

Внедрение мануального диодного лазера в комплексную терапию СЛВ позволит сократить период пребывания больных в стационаре, повысить эффективность лечения и ускорить наступление ремиссии.

Материал и методы

Исследование проводилось на базе гинекологического отделения Российской детской клинической больницы (РДКБ) Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова с сентября 2021 г. по декабрь 2022 г. Была проведена оценка эффективности воздействия лазерного излучения с длиной волны 940 нм минимальной мощности в импульсном режиме на вульву девочек нейтрального и предпубертатного периодов с СЛВ в ходе комплексной терапии. В исследовании участвовали 90 пациенток в возрасте 5–13 лет с атрофической формой СЛВ. Для статистической достоверности полученных результатов лечение проводилось пациенткам с одной формой лихена. Пациенток разделили на три группы. В первую группу вошли 30 пациенток (средний возраст – 7,4 ± 1,2 года), получавших лечение лазером с длиной волны 940 нм, во вторую – 30 пациенток (средний возраст – 6,9 ± 1,4 года), которые проходили процедуру фотодеструкции лазером с длиной волны 635 нм. Третью группу составили 30 пациенток (средний возраст – 7,4 ± 1,1 года), которым назначали медикаментозную терапию – мази топических глюкокортикостероидов (ГКС).

Критериями включения были нейтральный и предпубертатный возраст пациенток, гистологически подтвержденный диагноз СЛВ, атрофическая форма СЛВ.

Обследование пациенток перед процедурой лазеротерапии включало сбор анамнеза, выявление сопутствующих заболеваний (аллергия, инфекции мочеполовых путей, псориаз), оценку развития первичных и вторичных половых признаков, визуальный осмотр наружных половых органов, расширенную вульвоскопию и вагиноскопию, бактериологическое, бактериоскопическое и цитологическое исследования влагалищных мазков, ультразвуковое исследование органов малого таза.

Учитывались жалобы на зуд и общий дискомфорт в области вульвы, боль при мочеиспускании. Оценивалось состояние слизистых оболочек вульвы – наличие депигментации, точечных кровоподтеков, трещин, рубцовых изменений, локальной гиперемии. При более поздней стадии развития заболевания обращали внимание на выраженность атрофии малых половых губ и степень сужения входа влагалища.

Пациентки, получавшие лечение, имели атрофическую форму СЛВ. Она характеризовалась наличием поверхностных очагов атрофии и депигментации слизистых оболочек вульвы, сухостью кожных покровов, наличием трещин и кровоподтеков.

Проведение лабораторных исследований включало взятие мазков на флору из влагалища. Оценивались количество лейкоцитов, наличие трихомонад, внутриклеточных и внеклеточных диплококков, объем поверхностного незрелого эпителия, объем слизи.

Все пациентки были направлены на ультразвуковое исследование органов малого таза. Ни в одном случае отклонений не выявлено.

Расширенная вульвоскопия и вагиноскопия с использованием стандартной увеличительной оптики также входила в перечень обязательных диагностических процедур. У 25 (28%) пациенток имел место вульвовагинит на фоне атрофической формы СЛВ с характерной картиной при вульвоскопии: истончение эпителия с неравномерной слабой окраской раствором Люголя. У всех пациенток зафиксированы изменения слизистых оболочек, характерные для клинической картины СЛВ: истонченный эпителий в связи с уменьшением уровня эстрогена и рецепторов к нему, сниженное кровоснабжение стромы. Потеря гликогена тканями была неравномерной, что приводило к появлению светло-коричневых пятен на поверхности слизистой оболочки при окрашивании йодом из-за его неравномерного поглощения.

После анализа данных, полученных на этапе диагнос­тики, пациенткам провели курс лечения по определенной схеме в каждой группе. Пациентки первой группы прошли курс фотодеструкции на область вульвы с использованием лазера с длиной волны 940 нм, продолжительность – два-три сеанса за одну госпитализацию. Мощность лазерной установки – 5 Вт, тип импульса – непрерывно, экспозиция – две секунды каждого участка аногенитальной области. Кровотечение после процедуры отсутствовало. После фотодеструкции наносили мазь Бепантен, Дермовейт или эстрогенсодержащую мазь (применение в педиатрической практике оff-label; получено заключение врачебной комиссии ФГБУ «РДКБ» о назначении лекарственного препарата по показаниям, не упомянутым в инструкции к применению, а также добровольное информированное согласие законного представителя каждого пациента в возрасте до 18 лет).

Во второй группе применяли курс лазеротерапии с использованием лазера с длиной волны 635 нм по одному сеансу в день в течение десяти дней. После процедуры лазера местно наносили мазь Бепантен, Дермовейт или эстрогенсодержащую мазь. После выписки рекомендовано нанесение эстрогенсодержащих мазей в амбулаторных условиях.

Терапия мазями топических ГКС пациенткам третьей группы проводилась по следующей схеме: мазь наносилась тонким слоем на пораженные участки кожи один-два раза в сутки в течение месяца, далее один раз в сутки в течение месяца, затем два раза в неделю в течение месяца.

Результаты

Результаты оценивали через два часа после окончания процедуры и на второй день после лечения. При визуальном осмотре отмечалось улучшение состояния слизистых оболочек – изменение цвета с беловатого на розовый из-за усиления кровотока в области вульвы.

Амбулаторная консультация с оценкой долгосрочных результатов состоялась через три недели после фотодеструкции. Повторная госпитализация предусматривалась через четыре месяца для оценки долго­срочного эффекта и повторного курса лечения (при необходимости).

Анализ результатов лечения в трех группах показал, что наиболее эффективной была терапия диодным лазером с длиной волны 940 нм. После первого сеанса лечения у 27 (90%) пациенток первой группы наблюдались снижение зуда, улучшение микроциркуляции в области слизистой оболочки вульвы, изменение ее цвета с беловатого на розовый, снижение пигментации кожных покровов. После второго сеанса указанные изменения отмечались у 29 (96,6%) пациенток. У 26 (86,7%) пациенток на фоне снижения зуда и купирования воспалительных процессов уменьшились отек и площадь очагов атрофических изменений.

Пациентки второй группы, получавшие терапию лазером с длиной волны 635 нм, также отмечали положительную динамику течения СЛВ после лечения. После первых четырех сеансов фотодеструкции (потребовалось две госпитализации) у 21 (70%) пациентки зафиксировано снижение жжения и чувства «стягивания». При этом у 23 (76,7%) пациенток визуально наблюдалось улучшение состояния слизистых оболочек вульвы, которые приобрели более розовый оттенок и стали более эластичными. Однако на внутренней поверхности больших половых губ сохранились очаги пигментации и участки истончения эпителиальных покровов. Снижение отека наблюдалось у 22 (73,3%) пациенток к моменту амбулаторного осмотра через три недели после последнего сеанса терапии. Полностью восстановить слизистые оболочки вульвы у пациенток данной группы не удалось.

4 (13,3%) пациентки третьей группы, которым назначали только медикаментозное лечение, отмечали положительную динамику лишь к четвертому дню терапии, 7 (23,3%) – к моменту амбулаторного приема, 15 (50%) – ко второму месяцу. У 4 (13,3%) пациенток несколько снизилось ощущение зуда и жжения, при этом видимое состояние слизистых оболочек кардинально не изменилось, объем кровоточащих язвенных образований сократился минимально.

Обсуждение

Одним из важных этапов лечения СЛВ является устранение механических факторов раздражения пораженных участков слизистых оболочек, усиливающих воспалительный процесс, а также бережный уход за вульвой. Основная цель фармакотерапии склероатрофического лихена вульвы – облегчение клинических симптомов, снижение вероятности развития осложнений и ускорение наступления стадии ремиссии заболевания [22].

Основой медикаментозной терапии считаются мощные и сверхмощные топические ГКС. Их можно применять в сочетании с антибактериальной терапией по определенной схеме при наличии подтвержденной суперинфекции.

Слизистые оболочки вульвы устойчивы к ГКС, соответственно для достижения эффекта рекомендуется использование мазей с максимальной стероидной потенцией. Местное применение 0,05%-ной мази клобетазола пропионата признано золотым стандартом в лечении девочек, страдающих СЛВ [23]. При этом пациентки, длительно получающие терапию ГКС, должны проходить профилактические осмотры через три, шесть и девять месяцев от начала лечения.

G.A. Cassey и соавт. сравнивали эффективность мощных (мазь с 1%-ным гидрокортизоном и 0,05%-ным бутиратом клобетазола) и сверхмощных (мазь с 0,05%-ным пропионатом клобетазола) ГКС при локальной терапии СЛВ. 62 пациентки предпубертатного возраста основной группы в течение трех месяцев получали лечение в виде мази, содержащей 0,05% клобетазола пропионата. Эффективность применяемой терапии оценивали через три, шесть и 12 месяцев от начала курса, а также ежегодно до наступления половой зрелости. Снижение клинических проявлений наблюдалось у 96,8% пациенток, у 72,6% стадия ремиссии отмечалась после трехмесячного периода лечения. Кроме того, при долгосрочной оценке эффективности лечения у 29,2% девочек была достигнута полная ремиссия СЛВ, а 37,5% пациенток основной группы нуждались в применении препарата реже одного раза в неделю. Сравнивая результаты в основной (n = 62) и контрольной (n = 31) группах, исследователи установили, что только 32,2% пациенток достигли полной ремиссии СЛВ. В связи с этим авторы рекомендовали лечение с применением мази 0,05%-ного клобетазола пропионата в качестве терапии первой линии у девочек предпубертатного возраста из-за ее высокой эффективности [24]. Временные рамки проявления положительной динамики в процессе лечения соответствуют данным, полученным в нашем исследовании.

Принцип работы топических ГКС состоит в гипосенсибилизации рецепторов клеток кожи к гистамину, блокаде гистаминазы А2 и повышении активности гиалуронидазы, что способствует снижению проницаемости сосудов, объема экссудации и стабилизации клеточных мембран. Кроме того, ингибирование фосфолипазы А2 приводит к снижению синтеза медиаторов воспаления [25].

Топические ингибиторы кальциневрина – пимекролимус и такролимус – препараты второй линии терапии СЛВ. Они оказывают дерматотропное, противовоспалительное действие, а также ингибируют кальциневрин. Активно применяют и эстрогенсодержащие препараты. Их наносят тонким слоем на поврежденные слизистые оболочки в качестве гормональной заместительной терапии. Данная медикаментозная терапия назначалась пациенткам первой и второй групп после процедуры лазерной фотодеструкции. Однако использование подобных эстрогенсодержащих мазей в педиатрической прак­тике происходит оff-label. Соответственно перед лечением было получено заключение врачебной комиссии ФГБУ «РДКБ» о назначении лекарственного препарата по показаниям, не упомянутым в инструкции к применению, а также добровольное информированное согласие законного представителя каждого пациента в возрасте до 18 лет.

Еще одним способом лечения СЛВ является лазеротерапия. Применяют диодные лазеры с разной длиной волны, фракционные СО2- и эрбиевые лазеры. После лечения процессы коллагенеза и васкулогенеза в области применения лазера активируются, что способствует усилению регенерации эпителия.

Комплексная терапия СЛВ с использованием мануального диодного лазера с длиной волны 940 нм позволяет повысить глубину проникновения лазерного облучения в дерму, что повышает активность микроциркуляторного русла, улучшает репаративные свойства ткани, стимулирует образование волокнистого компонента – коллагена и эластина, купирует воспалительный процесс. Частота применения лазерной фотодеструкции (в зависимости от индивидуальной чувствительности и переносимости) может быть снижена до 2–5 процедур с интервалом 1–3 дня. Побочные эффекты при лазеротерапии развиваются редко и, как правило, не требуют отмены или изменения схемы лечения.

R. Belotto и соавт. оценивали эффективность лечения пациенток с СЛВ с помощью диодного лазера и топических ГКС. Проанализировав результаты, авторы пришли к выводу, что лазерная терапия ассоциируется со снижением зуда и жжения в области вульвы лишь на 50%, тогда как медикаментозное лечение – на 84% [26]. Эти данные не соответствуют результатам, полученным в нашем исследовании: пациентки первой группы с атрофической формой СЛВ проходили процедуру лазерной фотодеструкции с длиной волны 940 нм. Первые результаты были заметны у 90% после первого сеанса. У пациенток третьей группы, получавших медикаментозную терапию, положительная динамика наблюдалась после трех недель непрерывного лечения.

В 2019 г. R. Belotto и соавт. провели повторное исследование. Пациенты были разделены на две группы. В первой назначали лазерную терапию с помощью диодного лазера на протяжении восьми недель, во второй – медикаментозную терапию ГКС (клобетазола пропионат). Авторы отметили снижение зуда в обеих группах после лечения. После лечения выполнялась также контрольная биопсия. У пациентов, прошедших процедуру фотодеструкции, наблюдалось заметное уменьшение площади воспаленных и отечных участков слизистой оболочки вульвы [27]. Эти результаты соответствуют нашим данным.

Заключение

Представленные нами результаты свидетельствуют о высокой эффективности лазерной терапии в лечении СЛВ у детей. 

Авторы заявляют об отсутствии явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.