Таксаны в терапии рака предстательной железы

Таблица 1. Анализ результатов двухгодичного мониторирования применения доцетаксела и митоксантрона

Таблица 2. Исследования применения схем «эстрамустин + доцетаксел» и «митоксантрон + преднизолон»

Таблица 3. Результаты рандомизированного исследования применения схем «доцетаксел + преднизолон» и «доцетаксел + эстрамустин + преднизолон»

Таблица 4. Исследования применения кабазитаксела* и митоксантрона** в комбинации с преднизолоном

На основании данных, полученных в первом российском кооперированном исследовании по применению химиотерапии метастатического гормонорезистентного РПЖ в повседневной практике, была подтверждена эффективность использования Таксотера в первой линии лечения. Разрешение для практики основано главным образом на результатах многоцентрового рандомизированного открытого международного исследования TROPIC [11], которое проводилось в 146 клиниках 26 стран, включая США и Россию. В настоящее время существуют две линии химиотерапии гормонорезистентного РПЖ – доцетаксел и кабазитаксел, достоверно увеличивающие продолжительность жизни больных.

По данным статистики, во всех странах мира наблюдается рост заболеваемости раком предстательной железы (РПЖ). Скрининг РПЖ основан на определении простатспецифического антигена (ПСА) у мужчин старше 45 лет. ПСА не только способствует выявлению раннего и даже латентного рака простаты, но также является фактором контроля качества лечения и мониторирования данного контингента больных. В США в 2010 г. было зарегистрировано 217 730 вновь выявленных случаев РПЖ, что составило 25% всех злокачественных новообразований, из них у 80% больных была выявлена локализованная стадия, у 12% – местнораспространенная и только у 4% – отдаленные метастазы. Общее количество больных ранними стадиями достигло 92%. Такие результаты получены благодаря хорошо организованному скринингу и информированию населения, благодаря чему пятилетняя выживаемость среди двух первых групп больных составила 100%. Умерли 32 050 больных РПЖ [1].

В странах ЕС заболеваемость РПЖ составляет, по стандартизированным показателям, 78,9, а смертность – 30,6 на 100 тыс. мужчин в год. Несмотря на то, что показатели заболеваемости и выживаемости в странах, входящих в Европейский союз, отличаются друг от друга, показатели смертности одинаковы, что может свидетельствовать о разной степени внедрения в практику скрининга и о современной стандартизации лечения [2]. В России, по данным за 2008 г., зарегистрированы 29 129 вновь выявленных больных РПЖ. При этом I и II стадия зарегистрированы у 44% больных, III стадия – у 35,4%, IV – у 15%. Смертность на первом году заболевания составила 15%, а общая смертность – 9452 среди всех больных [3].

Согласно статистике, заболеваемость в Москве составила 3570 впервые выявленных случаев, смертность на первом году – 7,2%, а общая смертность среди всех больных достигла 1304. Распределение по стадиям было следующим: I–II стадия – 62,9%, III – 24%, IV – 13% [3]. Таким образом, можно предполагать, что при широком внедрении в практику скрининга мы сможем достичь американских показателей. Поиск оптимального метода лечения РПЖ продолжается. Существуют методы локального (хирургия, различные виды лучевой терапии) и системного (гормонотерапия и химиотерапия) воздействия. Каждый случай заболевания требует обсуждения на консилиуме с участием хирурга, радиолога и химиотерапевта. В зависимости от распространенности процесса (локализованный, местнораспространенный или диссеминированный) и соответствующей степени риска разрабатывается план лечения.

В нашей статье мы рассматриваем вопросы химиотерапии гормонорезистентного рака предстательной железы. Группа больных гормонорезистентным РПЖ включает как пациентов с опухолями, изначально рефрактерными к антиандрогенам, так и пациентов с опухолями, ставшими гормонорезистентными в процессе терапии. Выбор терапии основывается на наличии или отсутствии метастазов (в том числе висцеральных) и клинических симптомов болезни. При отсутствии метастазов больным может быть предложено наблюдение, участие в клинических исследованиях, гормонотерапия. Другой группе больных – с симптомами прогрессирования и бессимптомным диссеминированным процессом – показана химиотерапия. Во всех странах для лечения гормонорезистентного РПЖ рекомендуется химиотерапия доцетакселом или митоксантроном.

В истории химиотерапии РПЖ попытки использования цитостатиков предпринимались многократно. Представленный в 1985 г. анализ 17 рандомизированных исследований по применению различных цитостатиков показал, что ответ опухоли на терапию среди 1500 больных наблюдался в 4,5% случаев [4, 5]. Результаты исследования, опубликованные в 1993 г., показали, что эффективность противоопухолевых лекарств составляет 8,7% [5]. Таким образом, поиск лекарства для преодоления гормонорезистентности рака простаты продолжается на протяжении почти 30 лет.

Митоксантрон в комбинации с преднизолоном был рекомендован для терапии гормонорезистентного РПЖ до того момента, как была доказана эффективность доцетаксела. При этом указывалось, что митоксантрон незначительно снижает болевой синдром у пациентов с метастазами в кости и снижает уровень ПСА на 50% от исходного, но не увеличивает продолжительность жизни. В 2004 г. были опубликованы первые результаты клинического исследования III фазы (TАХ327), которое включало 1006 больных с метастатическим гормонорезистентным раком простаты (набор больных проводился в марте 2000 г. – июле 2002 г.). Сравнивались результаты применения митоксантрона и доцетаксела [6]. 

• I группа: митоксантрон 12 мг/м2 1 раз в 3 недели;
• II группа: доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 3 недели;
• III группа: доцетаксел 30 мг/м2 еженедельно, каждые пять из шести недель.

Общим для всех пациентов был прием преднизолона по 5 мг 2 раза в сутки. На основании полученных результатов клинического исследования (табл. 1) по применению доцетаксела и митоксантрона авторы сделали следующие выводы:

• доцетаксел уменьшает болевой синдром у одной трети больных, что ведет к улучшению качества жизни;
• лечение доцетакселом с преднизолоном достоверно увеличивает продолжительность жизни мужчин, страдающих гормонорезистентным РПЖ, по сравнению с митоксантроном в сочетании с преднизолоном;
• доцетаксел достоверно снижает уровень ПСА на 50% и более.

Удалось также установить, что применение схемы «доцетаксел + преднизолон» не только улучшает качество жизни больных мужчин, но и уменьшает болевой синдром, снижает уровень ПСА и достоверно увеличивает продолжительность жизни пациентов.

Опубликованный в 2008 г. анализ обновленных результатов TАХ327 [7] подтвердил преимущество доцетаксела в сравнении с митоксантроном. Медиана продолжительности жизни составила:

• 19,2 месяца в группе пациентов, принимавших доцетаксел каждые три недели;
• 17,8 месяца в группе принимавших доцетаксел еженедельно;
• 16,3 месяца в группе принимавших митоксантрон.

Число мужчин, проживших 1–3 года, в группах лечения доцетакселом 1 раз в 3 недели и еженедельно составило 18,6% и 16,6% соответственно,в то время как в группе больных, принимавших митоксантрон, – только 13,5%. Аналогичные тенденции выживаемости наблюдались у молодых и пожилых людей, а также у тех, кто имел ПСА больше или меньше среднего значения 115 нг/мл. Преимущества терапии доцетакселом сохраняются на протяжении ряда лет, что имеет существенное значение для практики. В 2004 г. были опубликованы результаты исследования SWOG 9916 [8]. После рандомизации на две группы мужчинам с андроген-независимым раком простаты было проведено лечение:

• I группа: прием эстрамустина 280 мг 3 раза в день с первого по пятый день, доцетаксел 60 мг/м2 на второй день, цикл – каждый 21 день;
• II группа: прием митоксантрона 12 мг/м2 1 раз в день, преднизолона 5 мг 2 раза в сутки.

Результаты исследования представлены в таблице 2. Такие нежелательные явления, как фебрильная нейтропения 3-й и 4-й степени (p = 0,01), тошнота и рвота (p < 0,001), сердечно-сосудистые осложнения (p = 0,001), чаще наблюдались среди пациентов, получавших доцетаксел и эстрамустин, однако медиана выживаемости была достоверно больше на 1,9 мес. по сравнению с митоксантроном и преднизолоном. Возможно, применение другого режима доцетаксела с эстрамустином приведет к желаемому результату при меньшей токсичности терапии. При анализе этих публикаций возникает вопрос: имеет ли смысл добавление эстрамустина к комбинации «доцетаксел + преднизолон»? Позволит ли изменение режима доцетаксела уменьшить число побочных реакций без снижения эффективности терапии?

Ответом на этот вопрос являются результаты проспективного рандомизированного исследования сравнения комбинации доцетаксела, эстрамустина и преднизолона с комбинацией доцетаксела и преднизолона, опубликованные в 2008 г. [9]. Сто пятьдесят пациентов были рандомизированы на 2 группы:

• I группа – прием доцетаксела 35 мг/м2 во второй и девятый дни каждые 3 недели;
• II группа – прием доцетаксела 35 мг/м2 во второй и девятый дни в сочетании с эстрамустином 280 мг внутрь 3 раза в сутки в дни с первого по пятый и с восьмого по двенадцатый каждые 3 недели.

Все пациенты получали преднизолон 10 мг в сутки. Главной целью исследования было определение влияния препаратов на уровень ПСА – снижение на 50% и более от исходного уровня. Результаты представлены в таблице 3. В полученных данных статистические различия наблюдались только в уровне ПСА. Серьезные нежелательные явления чаще регистрировались в группе больных, принимавших эстрамустин. Авторы сделали вывод, что добавление эстрамустина к доцетакселу при еженедельном введении не имеет значимых преимуществ по сравнению со схемой «доцетаксел + преднизолон». В нашей стране также имеется опыт применения доцетаксела (Таксотер) в терапии метастатического гормонорефрактерного РПЖ (исследование TANDEM) [10]. В исследование было включено 146 пациентов с морфологически подтвержденным метастатическим РПЖ (аденокарцинома), у которых отмечалось:

• повышение уровня ПСА суммарно более чем на 50%, зафиксированное в 2 из 3 последовательных измерениях с интервалом между измерениями менее 2 недель;
• возрастание уровня ПСА, несмотря на выполнение вторичных гормональных манипуляций;
• прекращение терапии антиандрогенами как минимум за 4 недели до начала исследования;
• прогрессирование костных или мягкотканных очагов поражения.

Пациенты получали Таксотер 75 мг/м2 1 день и преднизолон 5 мг 2 раза в сутки ежедневно, интервал между введениями Таксотера составлял 21 день, всего 6 циклов. В результате удалось установить:

• снижение уровня ПСА на 50 и более процентов от исходного зарегистрировано у 47,5% пациентов;
• объективный эффект достигнут в 47% случаев (частичный эффект);
• снижение индекса болевого синдрома по ВОЗ на 1 пункт от исходного, сохраняющееся в течение как минимум 3 недель, отмечено у 18 (13,3%) человек;
• прогрессирование по костным метастазам на момент окончания лечения зарегистрировано всего у 7 (5,2%) больных;
• медиана времени до прогрессирования составила 10 месяцев (95-процентный доверительный интервал 9,3–15,7);
• общую выживаемость объективно оценить не удалось.

На основании данных, полученных в первом российском кооперированном исследовании по применению химиотерапии метастатического гормонорезистентного РПЖ в повседневной практике, была подтверждена эффективность использования Таксотера в первой линии лечения. Снижение уровня ПСА более 50% отмечено в 47,5% случаев, что соотносится с результатами международного исследования TAX327, где показатель биохимического эффекта для трехнедельного режима химиотерапии был равен 45%. Медиана времени до прогрессирования в отечественном исследовании составила 10 месяцев. Таким образом, проведенные в разных странах и различных клиниках независимые исследования показали сходные результаты оценки целесообразности применения доцетаксела в первой линии терапии гормонорефрактерного рака простаты.

На сегодняшний день расширен спектр противоопухолевых препаратов, активных в отношении клеток, резистентных к гормоно- и химиотерапии. Речь идет о новом препарате кабазитаксел (по состоянию на апрель 2011 г. препарат не был зарегистрирован в Российской Федерации). 17 июня 2010 г. он был утвержден FDA (США) для использования в комбинации с преднизолоном при лечении пациентов с метастатическим гормонорефрактерным раком простаты, ранее получавших лечение доцетаксел-содержащими режимами. Химическая структура препарата отличается от таковой доцетаксела двумя радикалами, благодаря чему при лечении кабазитакселом не возникает перекрестная резистентность к таксанам. Механизм действия препарата основан на торможении деления и пролиферации опухолевых клеток за счет связывания и стабилизации тубулина – белка клеточных микротрубочек, необходимых для расхождения хромосом при делении клетки.

Разрешение возможностей практического применения препарата основано главным образом на результатах многоцентрового рандомизированного открытого международного исследования TROPIC [11], которое проводилось в 146 клиниках 26 стран, включая США и Россию. В исследовании участвовали 755 пациентов с метастатическим гормонорезистентным РПЖ, прогрессирующим после лечения доцетаксел-содержащими режимами. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: I группа получала кабазитаксел 25 мг/м2 каждые три недели в комбинации с преднизолоном 10 мг в сутки, II группа получала митоксантрон 12 мг/м2 каждые три недели в комбинации с преднизолоном 10 мг в сутки. Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания, смерти, неприемлемой токсичности или завершения 10 циклов терапии.

Основным регистрируемым показателем являлась общая выживаемость. Результаты представлены в таблице 4. Число случаев смерти, не связанных с прогрессированием заболевания, в течение 30 дней с момента приема последней дозы составляло 18 (5%) в группе кабазитаксела и 3 (< 1%) в группе митоксантрона. Наиболее распространенными причинами неблагоприятных реакций при лечении кабазитакселом у пациентов были инфекции и почечная недостаточность. Один больной умер в результате диареи, вызвавшей обезвоживание и электролитный дисбаланс.

Так как при дозе кабазитаксела 25 мг/м2 имеет место высокая степень гематологических осложнений (нейтропения 3-й и 4-й степени – 81,7%), в настоящее время проводится исследование по сравнению эффективности кабазитаксела 20 мг/м2 и комбинации кабазитаксела 25 мг/м2 с преднизолоном в лечении метастатического гормонорезистентного РПЖ (протокол: Cabazitaxel at 20 mg/m² Compared to 25 mg/m² With Prednisone for the Treatment of Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer).

Пациенты будут лечиться до прогрессирования заболевания, неприемлемых проявлений токсичности или отказа от дальнейшего лечения. Назначение кабазитаксела увеличивает общую выживаемость больных, что приводит к снижению риска смерти на 30% по сравнению с применением митоксантрона. В настоящее время кабазитаксел включен в рекомендации Европейской ассоциации урологов как препарат второй линии химиотерапии гормонорезистентного РПЖ. В заключение необходимо отметить, что в настоящее время существует две линии химиотерапии гормонорезистентного РПЖ – доцетаксел и кабазитаксел, достоверно увеличивающие продолжительность жизни больных. Проводимые в настоящее время клинические исследования таргетных препаратов с доцетакселом и кабазитакселом, вакцин и новых антиандрогенных препаратов, возможно, откроют новые перспективы терапии рака предстательной железы.