Терапия акне: как сделать правильный выбор

Профессор, д.м.н. Ю.Н. Перламутров

Доцент, д.м.н. В.Р. Хайрутдинов

Профессор, д.м.н. И.О. Смирнова

Акне: основы этиопатогенеза и лечение

В настоящее время насчитывается порядка 1500 различных патологий кожи и слизистых. Самой распространенной среди них признано акне¹. Как отметил Юрий Николаевич ПЕРЛАМУТРОВ, заведующий кафедрой кожных и венерических болезней Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова, заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор, акне представляет собой полиморфное хроническое воспалительное заболевание кожи. Наиболее часто поражается кожа лица. Степень тяжести патологии варь­ируется – от легких комедональных акне с редкими воспалительными проявлениями до агрессивных фульминантных с системными симпто­мами.

В России акне диагностируется у 88% населения в возрасте от 16 до 25 лет². «На комедональную форму приходится 60% случаев, папуло-пустулезную средней степени тяжести – 30%, тяжелую – 10% случаев. Стойкие косметические дефекты (постакне) формируются в среднем у 20% больных», – отметил докладчик.

Далее Ю.Н. Перламутров перечислил триггеры акне: патологическое раздражение кожных покровов, метаболический синдром, применение ряда косметических средств (фотозащитные кремы, маскировочная и пленкообразующая косметика и др.), автобронзанты, фармакотерапия (гормональные препараты, противоэпилептические, барбитураты и др., витамины B₁, B₂, B₆, B₁₂, D₂)^{2, 3}.

Существуют убедительные доказательства генетической предрасположенности к развитию акне. Подтверждением служат наличие акне у близнецов, тяжелое течение акне при наличии семейного анамнеза. «Потенциальные мутации у больных акне определяются в генах, кодирующих активность CYP21A2, SRD5A1, а также цитохрома P450-1A1», – подчеркнул выступающий.

Классический патогенез акне можно представить следующим образом. Генетическая предрасположенность в комплексе с гормональными нарушениями обусловливает гиперпродукцию сальных желез и фолликулярный гиперкератоз. Далее присоединяется микробная гиперколонизация (Propionibacterium acnes, Staphylococcus aureus, Malassezia). Последняя вызывает воспаление и, как следствие, иммунный ответ. Порочный круг замыкается.

Поскольку формированию микрокомедона предшествует субклиническое перифолликулярное воспаление, комедон можно характеризовать как воспалительное поражение структур кожи.

Иммуногистохимическое исследование биоптата видимо здоровых участков кожи у больных акне выявило экспрессию CD3⁺- и CD4⁺-лимфоцитов, макрофагов, провоспалительных цитокинов (интерлейкинов 1-альфа, 6, фактора некроза опухоли альфа) и изменение микроциркуляции, свойственное для воспалительного процесса⁴. Исследование T.T. Do и соавт. (2008) подтвердило, что большинство воспалительных поражений кожи (папулы и пустулы) формируются из комедонов⁵.

Успех терапии акне возможен только при воздействии на все факторы патогенеза и триггерные механизмы, обусловливающие его обострение.

Схема лечения зависит от тяжести заболевания и комплаентности пациента. Продолжительность основного курса составляет три-четыре месяца, поддерживающего – от трех до пяти лет.

Согласно Федеральным клиническим рекомендациям (2015)⁶, при легкой степени акне назначается только наружная терапия, при средней – наружная может сочетаться с системной, при тяжелой – системная терапия.

С целью уменьшения антибиотикорезистентности P. acnes необходимо придерживаться установленных принципов лечения. Например, длительность применения антибактериального препарата не должна превышать восьми недель.

Причины антибиотикорезистентности – замедление процесса разработки и внедрения в клиническую практику новых антибактериальных препаратов, доступность антибиотиков в связи с их безрецептурной продажей, их использование в субтерапевтических дозах в пищевой промышленности, нерациональное применение.

Оптимизированные методы использования антибактериальных препаратов нашли отражение в новых Европейских клинических рекомендациях по лечению акне, опубликованных в декабре 2016 г.⁷

Так, в Европейских рекомендациях по лечению акне (2012, 2016) отмечено, что антибиотикорезистентность наиболее часто развивается у пациентов со средними и тяжелыми формами акне, резистентные штаммы обнаруживаются у 86% пациентов с отягощенным семейным анамнезом в отношении акне, возрастает количество системных инфекций, вызванных P. acnes, преобладают случаи перекрестной чувствительности (клиндамицин и эритромицин).

Согласно рекомендациям Глобального альянса по улучшению результатов терапии акне (2013)⁸ следует ограничить применение антибиотиков при акне, исключить монотерапию системными и топическими антибиотиками, контролировать проведение исследований на перекрестные инфекции, комбинировать с антибактериальными препаратами широкого спектра действия.

Среди средств системной терапии одним из самых эффективных считается синтетический ретиноид – изотретиноин.

Монотерапия изотретиноином – первая линия лечения тяжелых форм папуло-пустулезных акне, среднетяжелых и тяжелых форм узловатых, конглобатных акне.

Как заявил Ю.Н. Перламутров, изотретиноин впервые был синтезирован в 1973 г., его системное применение для лечения акне одобрено в 1982 г. 

Изотретиноин способствует не только выраженному клиническому результату, но и длительной ремиссии практически у 90% больных⁹. Противовоспалительный, иммуномодулирующий и антипролиферативный эффекты изотретиноина обусловили его применение при акне, черном акантозе, остроконечных кондиломах, ихтиозе, псориазе, кольцевидной гранулеме и целом ряде других заболеваний¹⁰.

Изотретиноин – большой шаг в терапии акне. Оптимальная курсовая доза препарата составляет 120–150 мг/кг в день. 35-летний опыт применения изотретиноина свидетельствует о том, что он позволяет достичь клинического выздоровления у 80–90% больных акне и характеризуется наименьшим риском рецидивов по сравнению с другими методами терапии.

Современные тенденции в лечении акне

Владислав Ринатович ХАЙРУТДИНОВ, доцент кафедры кожных и венерических болезней Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, д.м.н., сфокусировал свое выступление на обзоре публикаций, вышедших в свет в 2017 г. и посвященных актуальным проблемам и тенденциям в лечении акне.

Так, Y.C. Huang и соавт. изучали влияние терапии системным изотретиноином на риск развития депрессии¹¹. Проанализированы результаты 31 рандомизированного контролируемого исследования и проспективного неконтролируемого исследования. Авторы сделали вывод, что такая терапия не ассоциируется с развитием депрессии. Более того, на фоне лечения ретиноидами отмечается уменьшение симптомов депрессии.

K.P. Desai и соавт. оценивали связь между акне и качеством жизни подростков¹². Ученые обследовали 120 подростков, проходящих амбулаторное лечение по поводу акне, а также 482 школьника с акне (Кардиффский опросник). Полученные результаты подтвердили, что акне оказывает негативное влияние на психоэмоциональную сферу и приводит к социальной изоляции. При этом степень тяжести акне коррелировала с ухудшением качества жизни, психофизиологическим состоянием и частотой обращения к врачам. 16,7% пациентов из 2,9% отобранных хотели, чтобы врач обратил внимание на их проблему.

По словам докладчика, противоречивые выводы сделаны A. Bienenfeld и соавт.¹³ Исследователи проанализировали данные 41 рандомизированного контролируемого исследования и пришли к выводу, что терапия акне системными антибиотиками эффективна и безопасна. Ее недостатком являются развитие резистентности и возобновление симптомов по окончании лечения.

Влияние изотретиноина на микробиоту кожи изучали H.L. Kelhälä и соавт.¹⁴ В исследовании участвовали пациенты с акне и здоровые добровольцы. Микробный состав кожи выявлялся с помощью секвенирования нуклеиновых кислот бактерий (рибоксомальная РНК). Ни у первых, ни у вторых качественных и количественных различий в составе микробиоты не обнаружено.

H.L. Kelhälä и соавт. установили, что у пациентов, получавших системный изотретиноин, и пациентов, принимавших антибиотик из группы тетрациклинов, численность P. acnes снижалась. При этом на фоне изотретиноина сухая кожа приобретала свойства атопичной, а в микрофлоре преобладали стафилококки и стрептококки. Однако через два месяца после прекращения лечения плотность общего количества P. acnes увеличилась и снизилась оценка угрей. Только у пациентов, получавших изотретиноин, она была сохранена.

В работе T. Greywal и соавт. описаны патогенез, клиническая картина фульминантных форм акне (AF) и их лечение¹⁵. Отмечено, что терапия изотретиноином может индуцировать AF у пациентов с тяжелыми формами акне, если сразу назначаются высокие дозы. Поэтому рекомендован следующий алгоритм: начинать терапию фульминантных акне с высоких доз глюкокортикостероидов – 0,5 мг/кг/сут в течение как минимум двух недель в отсутствие системных симптомов и четырех недель при их наличии с последующим увеличением до 1,0 мг/кг/сут. Глюкокортикостероиды должны использоваться до исчезновения очаговой симптоматики, после чего добавляется изотретиноин в дозе 0,1 мг/кг/сут. Одновременный прием препаратов должен продолжаться не менее четырех недель.

G. Gencoglan и соавт. исследовали безопасность изотретиноина¹⁶. 118 больных акне получали курсовую дозу изотретиноина 120 мг/кг. В первый месяц лечения у большинства пациентов произошли те или иные сдвиги гематологических показателей, а именно: увеличился уровень тромбоцитов и снизилось общее количество лейкоцитов и нейтрофилов. Однако к концу второго месяца терапии изотретиноином в той же дозе отмечалась нормализация показателей, которые оставались неизменными и по окончании его приема.

В.Р. Хайрутдинов процитировал несколько важных положений, сформулированных A.J. Cooper и соавт.¹⁷ По оценкам исследователей, акне является самым распространенным дерматологическим заболеванием, которое поражает свыше 9% населения и зачастую ухудшает психоэмоциональное состояние пациентов.

Несмотря на существующие топические и системные методы терапии, они применяются недостаточно. Системная терапия изотретиноином на сегодняшний день остается наиболее эффективным методом лечения.

По мнению докладчика, в рутинной практике только клиническая оценка дерматологического статуса, включающая тип высыпаний, степень тяжести, локализацию, склонность к рубцеванию, и психоэмоционального статуса пациента позволяет выбрать наиболее оптимальную терапевтическую опцию.

Системная терапия изотретиноином назначается больным узловатыми и конглобатными акне, тяжелыми папуло-пустулезными акне. В системной терапии изотретиноином также нуждаются пациенты с папуло-пустулезными акне умеренной степени тяжести, резистентными к топической терапии¹⁸.

Как отметил выступающий, поздние акне (acne tarda) развиваются у женщин 25–30 лет. Такие акне характеризуются высыпаниями в виде папуло-пустулезных элементов с U-образным распределением на коже в проекции нижней челюсти и верхней трети шеи. Обычно поздние акне достаточно устойчивы к наружной терапии. Пациенткам следует назначать комбинированную терапию системными ретиноидами и антиандрогенами.

Экскориированные (невротические) акне также могут стать поводом для назначения системной терапии изотретиноином.

Безусловно, немаловажным фактором эффективного лечения акне считается своевременное назначение системной терапии. Изотретиноин (Сотрет) показан пациентам старше 12 лет. Начальная суточная доза Сотрета составляет 0,5–0,6 мг/кг, минимальная курсовая – 120 мг/кг, что равняется двум пачкам препарата по 20 мг (30 капсул) на 10 кг массы тела.

Еще одна актуальная проблема – склонность акне к разрешению с образованием рубцов.

A.K. Clark и соавт. отметили, что у 95% пациентов  после акне остаются рубцевания, клинически значимые рубцы – у 40% больных¹⁹.

Исследования продемонстрировали, что существует четкая корреляция между степенью тяжести акне и частотой рубцевания. Однако рубцы могут возникать при акне любой степени тяжести. Раннее назначение изотретиноина способствует предотвращению их появления.

Не случайно в руководстве по ведению пациентов с акне Американской ассоциации дерматологов (2016) изотретиноин рекомендован для профилактики формирования рубцов при акне и стресса, для лечения среднетяжелых акне и акне, устойчивых к терапии и предрасположенных к формированию рубцов²⁰.

«Своевременное назначение системного изотретиноина позволяет предотвратить формирование рубцов на коже. Этот препарат оказывает еще и модулирующий эффект на рубцовую ткань, что мы наблюдаем у пациентов в условиях рутинной клинической практики», – уточнил В.Р. Хайрутдинов, завершая выступление.

Тяжелые формы акне – особенности тактики ведения пациентов

Степень тяжести акне считается основой выбора тактики лечения.

По словам Ирины Олеговны СМИРНОВОЙ, профессора кафедры инфекционных болезней, эпидемиологии и дерматовенерологии Санкт-Петербургского государственного университета, д.м.н., в последнее время можно наблюдать своеобразную эволюцию подходов к оценке степени тяжести заболевания.

Изначально оценка состояния базировалась на субъективном восприятии, затем предпринимались попытки ее объективизировать с помощью шкал, основанных на подсчете количества элементов. Потом вновь за основу брали субъективную оценку. В настоящее время для определения тяжести акне применяется шкала общей оценки степени тяжести акне врачом.

Пациенты с тяжелой формой акне – это пациенты с узловато-кистозными акне, с крупными (до размера вишни) и плотными узлами, которые имеют длительный период развития и разрешаются с образованием рубцов. Более тяжелый вариант – конглобатные акне, которые могут быть проявлением разных синдромов и сочетаться с гангренозной пио­дермией, гнойными артритами, синовитами и т.д.

По данным систематического эпидемиологического обзора, на долю акне средней и тяжелой степени приходится от 15 до 20% случаев в популяции пациентов от 15 до 17 лет²¹.

Основой терапии тяжелых акне являются препараты изотретиноина. При назначении стандартных доз лечение следует начинать с 0,5 мг/кг/сут и через четыре недели при хорошей переносимости, подтвержденной клиническими и биохимическими анализами, увеличить до 1 мг/кг/сут. Кумулятивная доза изотретиноина должна составлять не менее 120 мг/кг массы тела – от пяти с половиной до шести месяцев терапии.

При таком стандартном подходе к лечению можно наблюдать клинически значимый эффект уже через четыре месяца у 85% пациентов, а при достижении кумулятивной дозы – у 90%²². Назначение стандартных доз приводит к формированию стойкой ремиссии у 75–80% больных²³.

Изотретиноин (Сотрет) оказывает комплексные эффекты – противовоспалительный и ремодулирующий. Поэтому его применение позволяет достигать контроля акне, предотвращать формирование рубцов, а также уменьшать их объем.

Ремодулирующий эффект препарата подтверждается результатами морфологических исследований. Влияние изотретиноина на соединительную ткань дермы реализуется посредством подавления активности матриксных металлопротеиназ, а также посредством повышения продукции эластина и коллагена первого и третьего типов^24–26.

Практикующие врачи могут сталкиваться с редкими формами акне. К одним из них следует отнести акне туловища, когда у пациента имеется доминирующее или изолированное поражение кожи в этой области с узловато-кистозными или папуло-пустулезными высыпаниями практически без поражения кожи лица. Акне туловища изолированно встречается примерно у 2–3% больных. Гораздо чаще наблюдается сочетание акне лица и туловища²⁷. Большая площадь поражения и трудности нанесения препарата обусловливают низкую его эффективность и приверженность лечению. «Изотретиноин больным акне туловища следует назначать в дозе не менее 120–150 мг/кг», – прокомментировала И.О. Смирнова. Как правило, такие пациенты входят в группу с неблагоприятными прогностическими факторами и поздним появлением эффектов изотретиноина²⁸.

Нередко акне развивается на фоне приема анаболических стероидов – наиболее распространено среди бодибилдеров. Патогенез такого акне комплексный, степень выраженности заболевания зависит от молекулярного строения активного вещества, принимаемого спортсменом, его активности к андрогенным рецепторам.

Клиническая картина заболевания весьма разнообразна. Это могут быть папуло-пустулезные формы с узловато-кистозными элементами, конглобатные, инверсные и даже молниеносные акне. Таким больным чаще всего назначается системная терапия изотретиноином в дозе не менее 150 мг/кг. Пациенты попадают в группу риска по рефрактерности к терапии и позднему появлению эффекта изотрети­ноина.

Весьма редкой формой заболевания считается молниеносное (фульминантное) акне, характеризующееся острым тяжелым началом – повышение температуры тела, миалгия, артралгия, лейкоцитоз, остеолитические очаги, узловатая эритема, высыпания по типу гангренозной пиодермии. В отличие от узловато-кистозных акне сформировавшиеся узлы разрешаются быстро с образованием язв, покрытых серозно-геморрагическими корками. Патогенез фульминантных акне связан с иммунным ответом на антигены P. acnes, а триггерами могут стать гиперандрогения, прием не только изотретиноина, но и тестостерона.

Далее профессор И.О. Смирнова привела пример из клинической практики.

Пациент П., 19 лет. Госпита­лизирован в городской кожный венерологический диспансер с лихорадкой.

Диагноз: акне фульминантное, узловая эритема.

Данные лабораторных исследований: лейкоцитоз – 19 000/мм³, скорость оседания эритроцитов – 76 мм/ч, С-реактивный белок – 60 мг/л.

Из анамнеза: бодибилдер, принимал анаболические стероиды, в связи с формирующимися акне консультировался с эндокринологом, который назначил гормональную терапию (гонадотропин, тамоксифен) и изотретиноин в низких дозах (20–40 мг/сут), вследствие чего у пациента наряду с незначительными папуло-пустулезными высыпаниями сформировалось фульминантное акне.

При фульминантных акне рекомендуется сочетать глюкокортикостероиды и изотретиноин. Лечение начинается с назначения преднизолона в дозе до 1 мг/кг в течение четырех недель с последующим ее снижением в течение трех – шести месяцев. Примерно на четвертой неделе от начала терапии преднизолоном показано введение изотретиноина в начальной дозе 0,25 мг/кг/сут, затем она повышается до стандартной – 1 мг/кг/сут. Минимальная кумулятивная доза 150 мг/кг при необходимости может быть увеличена.

Пациенту П. был назначен преднизолон 60 мг/сут, в дальнейшем доза снижалась.

Поскольку на момент поступления в диспансер больной принимал доксициклин (антибиотикотерапия таким пациентам не рекомендуется!), курс лечения (14 дней) пришлось завершить. Через семь дней по его окончании назначен изотретиноин (Сотрет) 1 мг/кг в высокой суммарной дозе 240 мг/кг.

На фоне лечения состояние пациента улучшилось, в ближайшее время он планирует вернуться к занятиям бодибилдингом и приему анаболических стероидов.

Завершая выступление, профессор И.О. Смирнова подчеркнула, что изотретиноин, биоэквивалентным дженериком которого является препарат Сотрет, можно с полным основанием считать препаратом выбора в лечении тяжелых форм акне, поскольку он не только купирует проявления акне, но и комплексно воздействует на рубцы. Важно помнить, что особенностью терапии изотретиноином акне туловища, акне бодибилдера, молниеносных акне является отсроченный эффект, о чем необходимо информировать пациентов.

Заключение

Представленные докладчиками данные современной литературы и собственный клинический опыт демонстрируют, что наиболее эффективной в лечении среднетяжелых и тяжелых форм акне является терапия системным изотретиноином (Сотретом). Сотрет обеспечивает стойкий лечебный эффект у подавляющего большинства больных (90%). Препарат хорошо переносится. Сотрет можно с полным основанием считать препаратом выбора при тяжелых формах акне, поскольку он не только купирует его проявления, но и комплексно воздействует на рубцы. Последнее обусловлено его противовоспалительным и ремодулирующим эффектами.