Поддерживающая терапия акне – предпосылки и возможности

Акне представляет собой одно из наиболее распространенных заболеваний кожи [1, 2]. Дерматоз поражает пациентов всех возрастов, при этом пик заболеваемости приходится на возраст от 15 до 19 лет, в этот возрастной период распространенность дерматоза составляет 9 790,5 (95%-ный доверительный интервал 8420,9–11 287,2) на 100 тыс. населения [3, 4]. Высыпания имеют косметически значимую локализацию, наиболее часто поражается кожа лица. Разрешение элементов кожной сыпи нередко сопровождается формированием рубцов, поствоспалительной пигментации и эритемы [5, 6]. Эти проявления формируют так называемое постакне.

Для дерматоза характерен спектр нозогенных реакций [7]. Тревога и депрессия являются наиболее частыми расстройствами, характерными для пациентов с акне, они диагностируются не менее чем у 29 и 14% больных соответственно [8]. По некоторым данным, тревога и депрессия более распространены среди больных с акне взрослых. Взрослые пациенты с акне указывают на усиление дистресса по мере продолжительности течения дерматоза, в том числе из-за ощущения несоответствия взрослым сверстникам без акне и социокультурных убеждений, что акне – это проблема подростков [7]. Необходимо отметить, что психоэмоциональное воздействие характерно и для вторичных поражений кожи в виде постакне [9].

Патогенез акне является мультифакторным: на развитие заболевания влияют гиперпродукция кожного сала, фолликулярный гиперкератоз и воспаление [10]. Взаимодействием этих факторов, на которые, в свою очередь, влияют генетические, гормональные и экологические переменные, обусловлены сложности стратегий лечения дерматоза. Современные методы лечения акне разнообразны, что отражает многогранную природу этого заболевания [11]. Лечение включает средства для топического применения, такие как ретиноиды, бензоила пероксид и азелаиновая кислота, и системную терапию, в том числе системный изотретиноин, антибактериальные и гормональные препараты. Выбор лечения зависит от степени тяжести акне, длительности течения заболевания, выраженности психологического дистресса и тенденции к рубцеванию. После достижения контроля над заболеванием (курса индукционной терапии) рекомендуется поддерживающее лечение. Несмотря на то что целесообразность последнего не представляет сомнений [12, 13], число публикаций, в которых обсуждаются подходы к назначению поддерживающего лечения, его оптимальные режимы, длительность и эффективность, немногочисленны. Многие рекомендации имеют относительно низкую силу в связи с малым количеством доказательств [13].

Цель исследования – систематизация сведений о поддерживающей терапии акне.

Поддерживающая терапия акне: определение и предпосылки

Определение поддерживающей терапии акне, предложенное в 2012 г., предполагало «регулярное использование соответствующих терапевтических средств с целью поддержания ремиссии» заболевания [14]. В качестве препаратов выбора для поддерживающей терапии с этого времени рассматривается адапален, азелаиновая кислота и при наличии пустул – комбинация адапалена и бензоила пероксида. Авторы рекомендаций 2012 г. подчеркивали, что они не были разработаны в результате систематического поиска литературы и формализованного консенсуса, а основывались только на мнении экспертов. Предполагалось, что поддерживающая терапия должна продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет в зависимости от возраста пациента, должна хорошо переноситься и соответствовать образу жизни пациента. Предпосылками для формирования этих рекомендаций послужило, с одной стороны, представление об акне как о хроническом заболевании [15], с другой стороны, сведения о том, что пациенты, которые после лечения акне системными антибактериальными препаратами и топическим третиноином продолжали получать топический ретиноид, имели значительно меньшую частоту рецидивов заболевания [16]. В начале 2000-х гг. стало очевидным, что представление об акне как о временном поражении кожи, возникающем исключительно в подростковом возрасте, не соответствует истине. Заболевание может протекать длительно, практически в половине случаев на протяжении трех лет и более, сопровождается психологическим и социальным дистрессом, а также ведет к формированию стойких изменений на коже в виде рубцов, то есть соответствует критериям хронического заболевания [15]. Кроме того, было показано, что число микрокомедонов значительно уменьшается во время лечения акне, но склонность к их формированию восстанавливается после отмены топических ретиноидов [17–19]. Поэтому поддерживающая терапия, направленная на снижение вероятности рецидива видимых поражений, должна рассматриваться как часть рутинного лечения акне.

В клинических рекомендациях Российского общества дерматовенерологов и косметологов поддерживающая терапия определяется как «использование лекарственных препаратов в интермиттирующем режиме, позволяющем контролировать появление невоспалительных и воспалительных элементов акне». В качестве препаратов выбора рассматриваются адапален, азелаиновая кислота и комбинация адапалена с бензоила пероксидом, а продолжительность такого лечения может достигать 12 месяцев.

Эксперты Европейского дерматологического форума, помимо терапии перечисленными топическими препаратами, указывают на возможность применения системного изотретиноина в низких суточных дозах (до 0,3 мг/кг/сут) у пациентов после лечения тяжелых папулопустулезных или узловатых/конглобатных акне, а также терапии комбинированными оральными контрацептивами в сочетании с топическими ретиноидами для женщин с акне [14]. Что касается длительности поддерживающей терапии, то предлагается применять средства для наружного использования на протяжении 3–6 месяцев, у пациентов с тяжелыми акне – на протяжении 6–12 месяцев, а у взрослых пациентов с акне – на протяжении нескольких лет [13].

В клинических рекомендациях Американской академии дерматовенерологии раздел, посвященный поддерживающей терапии, отсутствует [20]. А эксперты Японской дерматологической ассоциации настоятельно рекомендуют поддерживающее лечение акне после ремиссии воспаления [21].

Поддерживающая терапия – задачи и возможности медикаментозной терапии

Основными задачами поддерживающей терапии акне являются лечебное водействие на сохранившиеся отдельные воспалительные и невоспалительные высыпания, предотвращение рецидива высыпаний (и микрокомедонов), а также уменьшение выраженности рубцовых изменений и поствоспалительной гиперпигментации [14].

Как отмечено выше, публикации, посвященные поддерживающей терапии, в том числе содержащие результаты рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), немногочисленны. В 2016 г. был опубликован первый систематический обзор, посвященный этому аспекту лечения акне [22]. В нем проанализированы результаты пяти РКИ, где проводили оценку эффективности адапалена по сравнению с основой или без лечения (три РКИ), комбинации адапалена и бензоила пероксида по сравнению с основой, комбинации или монотерапии системного миноциклина с тазаротеном или плацебо, а также три нерандомизированных контролируемых исследования по системному изотретиноину, комбинации адапалена и бензоила пероксида, а также азелаиновой кислоте. Авторы обзора отметили выраженную гетерогенность результатов, полученных разными исследователями, обусловленную отчасти отсутствием стандартных протоколов и кон­трольных точек для таких наблюдений. В целом результаты некоторых РКИ свидетельствуют о преимуществе адапалена или его комбинации с бензоила пероксидом по сравнению с основой. Так, в одном из многоцентровых двойных слепых РКИ продемонстрировано, что поддерживающая терапия адапаленом в комбинации с бензоила пероксидом ежедневно после 12-недельного курса лечения и улучшения кожного процесса не менее чем на 50% по количеству высыпаний является эффективной терапией, обеспечивающей пролонгацию эффекта индукционной терапии, в том числе дальнейшее уменьшение числа воспалительных и невоспалительных элементов, а также увеличение интервала до рецидива высыпаний [23]. В другом нерандомизированном контролируемом исследовании оценивали эффективность системного изотретиноина у пациентов, получивших индукционную терапию этим же препаратом (суточные дозы варьировали от 0,1 до 1,0 мг/кг) на протяжении 12 недель [24]. Далее пациенты, достигшие улучшения не менее чем на 50% высыпаний, продолжили поддерживающее лечение системным изотретиноином в суточной дозе 0,2 мг/кг также на протяжении 12 недель. У больных, получавших поддерживающую терапию системным изотретиноином, отмечено почти полное разрешение процесса. При этом авторы отметили, что выраженность улучшения состояния кожи и подавление активности сальных желез коррелировало с суточной дозой препарата на первом этапе терапии. Из нежелательных явлений были отмечены миалгия и незначительное повышение уровня триглицеридов и холестерина.

Исследования, проведенные после 2016 г., подтверждают эффективность препаратов для наружного применения на этапе поддерживающей терапии. Одним из преимуществ продолжения лечения после купирования воспаления является уменьшение выраженности атрофических рубцов. Так, применение какого-либо лечения (комбинации адапалена и бензоила пероксида или бензоила пероксида в виде монотерапии) на протяжении 24 недель сопровождается более значимым улучшением состояния постакне по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию после достижения существенного улучшения на этапе индукционной терапии (p = 0,0004 и p < 0,0001 соответственно) [25]. Более того, у пациентов контрольной группы (без лечения) к концу 24-й недели было отмечено значительное ухудшение состояния рубцов (увеличение площади поражения, p = 0,0276; объема рубцовой ткани, p = 0,0445 и максимальной глубины рубцов, p = 0,0182). Полученные данные, по мнению авторов, свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия с использованием геля, содержащего комбинацию адапалена 0,1% и бензоила пероксида 2,5%, и геля, содержащего бензоила пероксид 2,5%, эффективна для предотвращения усугубления рубцов у пациентов с акне.

Особую группу составляют больные с акне взрослых. Как персистирующие, так и поздние формы акне взрослых отличаются упорным, длительным течением, часто резистентны к проводимой терапии [26], а кожа пациентов, в свою очередь, нередко более чувствительна к ирритантным эффектам средств для наружного применения. Несмотря на то что исследователи разделяют мнение о необходимости длительной поддерживающей терапии в связи с рецидивирующим характером течения дерматоза, в том числе с цикличными обострениями (акне в предменструальный период) [13, 27], единые рекомендации относительно его длительности и частоты применения препаратов у этой категории пациентов отсутствуют. В качестве основного препарата для поддерживающего лечения рассматривают топические ретиноиды [17], для улучшения переносимости которых рекомендуют использовать средства дерматокосметики [28]. В ходе исследования эффективности адапалена три раза в неделю в сочетании со средствами дерматокосметики, содержащими либо низкие дозы альфа- и бета-гидроксикислот (исследуемая группа), либо нейтральные увлажняющие средства (контрольная группа), продемонстрирована эффективность обоих вариантов сочетанного лечения. Однако эффективность терапии, снижение общего числа воспалительных и невоспалительных элементов акне,  была более значимой в исследуемой группе (p < 0,001), подавление гиперсебореи также было более значимым, а улучшение состояния кожи отмечалось начиная с четвертой недели, что существенно раньше, чем в группе контроля (p = 0,039). Таким образом, комбинация адапалена 0,1% и средств по уходу за кожей, содержащих низкие концентрации альфа- и бета-гидроксикислот, позволяет значительно улучшить результат в отношении тяжести акне и себореи у взрослых пациентов с акне.

Еще одним фактором, на который стоит обратить внимание, является то, что многие пациентки старше 25 лет помимо лечения акне ожидают от дерматолога помощи в выборе средств по уходу за кожей с увлажняющими и антивозрастными свойствами, которые совместимы с медикаментозной терапией. Известно, что альфа- и бета-гидроксикислоты широко используются в средствах для коррекции возрастных изменений кожи [29], а содержащие их средства дерматокосметики могут быть рекомендованы к применению у пациентов с акне взрослых и признаками старения кожи.

Специалисты предлагают проводить поддерживающую терапию и пациентам с детскими акне старше семи лет [30, 31]. В 2023 г. по итогам Дельфийского консенсуса был предложен практический алгоритм лечения акне у детей разного возраста. Этот алгоритм включает детальное обследование детей с акне, в том числе для исключения эндокринной патологии, а также назначение эффективной медикаментозной терапии, направленной на снижение психологического дистресса, купирование проявлений заболевания, предотвращение рубцевания и поствоспалительной пигментации. Авторы допускают применение топических ретиноидов, антимикробных препаратов и их комбинаций у пациентов старше семи лет, а также указывают на необходимость поддерживающего лечения после достижения ремиссии. Особо подчеркивается важность выбора средств для терапии сопровождения у пациентов детского возраста с жирной кожей и кожей, склонной к акне [32, 33]. Очищающие и увлажняющие средства должны быть некомедогенными и дополнять лечение акне, обеспечивая такие преимущества, как мягкое очищение, увлажнение и поддержание кожного барьера. Режим ухода за кожей должен быть включен в схему профилактики, лечения и поддерживающего ухода за акне и должен продолжаться даже после прекращения лечения рецептурными и нерецептурными средствами [30].

Дерматокосметика как поддерживающая терапия

Средства дерматокосметики широко используются пациентами для лечения акне, а также назначаются специалистами как часть комплексной терапии. Основными задачами дерматокосметики считают улучшение переносимости медикаментозного лечения и повышение приверженности лечению, синергизм действия с лекарственными препаратами, а также дополнительные косметические эффекты (например, матирование, маскировка дефектов кожи) и фотозащиту. Относительно недавно международной группой дерматологов по итогам Дельфийского консенcуса были разработаны рекомендации по использованию средств дерматокосметики в лечении пациентов с акне [34]. С учетом ограниченности результатов исследований авторы консенсуса оценивали категории средств, а не конкретные ингредиенты дерматокосметики. При этом они подчеркнули возможность применения средств дерматокосметики в качестве базисной терапии (очищение и уход за кожей, направленный на реализацию противовоспалительных эффектов и восстановление барьера) в виде монотерапии у пациентов с легкими акне, а также в качестве адъювантной терапии на этапе медикаментозного лечения акне и поддерживающей терапии после его окончания. В зависимости от степени тяжести заболевания и с учетом назначенных лекарственных препаратов предлагается делать выбор из средств дерматокосметики, содержащих кератолитические (гликолевая кислота, глюконолактон, HEPES, LHA, линоленовая кислота, папаин, производные ретинола, салициловая кислота) или антимикробные (антимикробные пептиды, бакучиол, бензоила пероксид, деканедиол, галловая кислота, лауриновая кислота, манноза, пироктон оламин, экстракт Vitreoscilla filiformis, цинк) ингредиенты или вещества, восстанавливающие барьер и микробиом кожи (церамиды/процерад, глицерин, HEPES, манноза, ниацинамид-пантенол, масло ши, цинк) или оказывающие противовоспалительный эффект (бакучиол, деканедиол, галловая кислота, ликохалькон А, ниацинамид, пантенол, соевый изофлавоноид, цинк), и, наконец, компоненты, влияющие на продукцию кожного сала (бакучиол, ECGC, L-карнитин, ниацинамид, цинк) и оказывающие противовоспалительный эффект и предотвращающие риск пигментации (экстракт семян биксы орельяны, деканедиол, ниацинамид, пантенол, цинк).

Одним из активных ингредиентов, который традиционно используют в комплексной терапии акне и на этапе поддерживающего лечения, является салициловая кислота [34, 35]. С 1960-х гг. известно, что салициловая кислота оказывает эксфолиирующие эффекты [36], ее широко используют для лечения акне как комедолитический компонент [36–38], а также ингредиент, повышающий проницаемость препаратов для наружного применения [36]. Салициловая кислота является 2-гидроксибензойной, или ортогидробензойной кислотой, растворяется в липидах в отличие от α-гидроксикислот (таких как гликолевая кислота) и поэтому смешивается с липидами эпидермиса и сальных желез в волосяных фолликулах [39]. При этом она удаляет межклеточные липиды, ковалентно связанные с роговым конвертом кератиноцитов [40], что лежит в основе ее антигиперпластического (антикомедогенного) эффекта [41]. Помимо этого, салициловая кислота снижает активность секреции кожного сала и обладает противовоспалительным действием [37]. Механизмы формирования этих эффектов не до конца расшифрованы. В ходе исследований in vitro и на животных моделях продемонстрировано, что добавление салициловой кислоты в культуру SEB-1 себоцитов сопровождается подавлением активности аденозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK)/стерол-связывающего белка-1 (SREBP-1) и сигнального пути NF-κB, активацией апоптоза себоцитов, а в тканях уха кролика после трехнедельной аппликации снижается активность секреции провоспалительных цитокинов [42]. Средства дерматокосметики, в которые входит салициловая кислота в сочетании с другими ингредиентами, в том числе с противовоспалительными свойствами, эффективны при лечении акне и в клинической практике [43].

Гамма средств Normaderm в поддерживающей терапии акне

Практической реализацией подхода к применению средств дерматокосметики в комплексном лечении акне и на этапе поддерживающей терапии является гамма средств Normaderm, включающая гель для умывания, корректирующий уход для лица двойного действия, обновляющую сыворотку и легкий солнцезащитный флюид UV-Clear Capital Soleil.

Салициловая кислота содержится в составе всех средств, в частности в концентрации 1% в обновляющей сыворотке для лица и 2% в корректирующем флюиде для лица двойного действия. Ингредиентом таких средств также является минерализованная вода Vichy, которая проходит через вулканические и магматические породы в регионе Овернь центральной части Франции и содержит 15 минералов с общей их концентрацией 5,2 г/л [44]. В серии исследований in vitro и ex vivo (в культуре кератиноцитов, 3D-модели и эксплантах кожи), а также клинических наблюдений продемонстрированы эффекты термальной воды, направленные на восстановление кожного барьера, усиление антиоксидантной защиты кожи, а также противовоспалительные эффекты [44, 45]. Так, в культуре кератиноцитов в присутствии вулканической термальной воды Vichy отмечается усиление экспрессии маркеров, характеризующих состояние кожного барьера, белков плотных соединений клаудина, филаггрина и инволюкрина, а при ее применении на протяжении 30 дней отмечается повышение резистентности кожи к индуцированной лаурилсульфатом ирритации и снижение жжения при проведении теста с молочной кислотой. Помимо этого, эффектами термальной воды Vichy являются нивелирование повреждающего эффекта ультрафиолетового излучения и стимуляция антиоксидантной защиты, а также стимулирующее действие на экспрессию супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы в кератиноцитах (in vitro), способность восстанавливать активность эндогенной каталазы после воздействия ультрафиолетового излучения, что позволяет эффективно контролировать выраженность индуцированной им эритемы, а также уменьшать воспаление после аппликации вещества P (ex vivo) [44]. Комбинация термальной воды Vichy с пробиотиком, гиалуроновой кислотой и витамином Е, которая присутствует в составе ухода для лица двойного действия, сопровождается синергическими эффектами по усилению кожного барьера и антиоксидантной защиты кожи [45].

Особого внимания заслуживает еще один ингредиент средств ухода для лица двойного действия – саркозиновая кислота (N-метилглицин), оказывающая себорегулирующее действие [46]. В условиях in vitro 0,01% саркозиновая кислота подавляет активность 5-α-редуктазы и образование дегидротестостерона [47, 48], а в ходе клинических исследований с участием 40 добровольцев после четырех недель применения снижала продукцию кожного сала в четыре раза эффективнее цинка глюконата.

Применение ухода Normaderm для лица в клинической практике возможно как в виде монотерапии, так и в составе комплексного лечения с медикаментозными средствами. Например, в виде монотерапии его эффективность оценивали в наблюдательном исследовании с участием 50 женщин в возрасте 18–45 лет с акне легкой степени тяжести. Использование ухода Normaderm двойного действия два раза в день на протяжении восьми недель сопровождалось значимым снижением числа воспалительных и невоспалительных элементов акне, а также элементов постакне (на 42, 37 и 62% соответственно). При этом благодаря уникальному составу ингредиентов, в том числе оказывающих эффекты на восстановление кожного барьера (термальная вода Vichy, гиалуроновая кислота и 5%-ная пробиотическая фракция Bifidus), возможно использовать средство и у пациентов с синдромом чувствительной кожи, который был диагностирован у половины пациенток [49]. Инструментальный тест с участием 24 женщин показал, что двойной корректирующий уход двойного действия Normaderm значительно повышает барьерную функцию кожи.

В составе комплексной терапии эффективность флюида Normaderm изучали в ходе наблюдательного исследования, в котором приняли участие 953 пациента с акне легкой, средней и тяжелой степени. Уход двойного действия Normaderm иcпользовали один-два раза в сутки на протяжении 90 дней в сочетании с топическими медикаментозными препаратами (бензоила пероксидом, азелаиновой кислотой, антибактериальными препаратами). Включение в комплексную терапию ухода двойного действия позволило не только несколько повысить эффективность терапии, но и более значимо восстановить кожный барьер. Так, уровень увлажненности кожи на 90-й день комплексной терапии возрос на 55,5% (с 5,2 ± 1,8 до 7,1 ± 2,1 балла).

В состав сыворотки для лица помимо 1%-ной салициловой кислоты и 5%-ной биотической фракции входит 4%-ная гликолевая кислота и 0,2%-ный витамин CG, который является провитамином С. Эффектами последнего является противовоспалительное, а также депигментирующее действие, кроме того, он обладает антиоксидантными свойствами и способствует синтезу коллагена [50, 51]. Уникальный состав ингредиентов делает эту сыворотку незаменимой в лечении акне, особенно у пациентов с акне взрослых.

Наконец, в состав невесомого солнцезащитного флюида для проблемной кожи UV-Clear Capital Soleil помимо устойчивого солнцезащитного покрытия, обеспечивающего SPF50+ (система солнцезащитных фильтров и технология Netlock), входят салициловая и саркозиновая кислоты, 2%-ный ниацинамид, а также airlicium и цинк, что обеспечивает комплексные эффекты солнцезащитного флюида для проблемной кожи UV-Clear Capital Soleil на патогенез акне и обеспечивает солнцезащитные и косметически значимые (матирование) эффекты.

Заключение

Современные стратегии терапии акне разнообразны и должны быть адаптированы к индивидуальным потребностям каждого пациента. Несмотря на наличие эффективных методов лечения заболевания, вопросы, касающиеся поддерживающей терапии, остаются недостаточно освещенными в научной литературе, а рекомендации имеют низкую силу. В качестве основных препаратов на этапе поддерживающей терапии рекомендуют адапален, в том числе в комбинации с бензоила пероксидом, и азелаиновую кислоту. Их можно использовать в совокупности со средствами дерматокосметики, направленной на восстановление кожного барьера или оказывающей эффекты на акне и возрастные изменения. Средства дерматокосметики также рассматриваются как самостоятельный вариант поддерживающей терапии у некоторых пациентов. Иногда обсуждается возможность назначения системного изотретиноина в низких дозах.

Данные литературы свидетельствуют о том, что поддерживающая терапия не только позволяет предотвратить формирование микрокомедонов и рецидив высыпаний, но и способствует разрешению одиночных воспалительных элементов, сохраняющихся после индукционного лечения акне, а также рубцовых изменений. Поддерживающая терапия показана пациентам с юношескими, ранними пубертатными акне, а также с акне взрослых.

Однако до настоящего времени предметом обсуждения остаются режимы и длительность использования препаратов для наружного и системного применения на этапе поддерживающего лечения. Поэтому дальнейшие исследования в этой области крайне необходимы для оптимизации подходов к поддерживающему лечению и улучшения качества жизни пациентов с акне. Таким образом, появление новых данных о поддерживающей терапии не только обогатит существующие знания, но и послужит основой для разработки более эффективных клинических рекомендаций.