Тихая аддикция: злоупотребление снотворными средствами

Гипнотики и препараты, их замещающие

Выделяют следующие основные группы снотворных средств: барбитураты, бензодиазепины, Z-препараты.

Несмотря на принадлежность к разным химическим группам и неидентичные фармакологические свойства, препараты этих групп являются агонистами рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК), облегчая ее нейротрансмиссию. Все эти снотворные средства, подобно этанолу, относятся к супрессорам центральной нервной системы и оказывают преимущественно затормаживающее влияние на нервные процессы.

Барбитураты использовали как снотворные средства в период с 1910-х по 1960-е гг., затем их вытеснили хлордиазепоксид и диазепам, появившиеся в 1960-м и 1963-м соответственно, а впоследствии и другие бензодиазепины. Бензодиазепины (в качестве средства лечения бессонницы, а не по другим клиническим показаниям) с начала 1990-х гг. постепенно начали уступать место Z-препаратам.

К снотворным препаратам в определенной мере можно отнести антигистаминные (противоаллергические) средства, седативное и снотворное действие которых обычно рассматривается в качестве побочных эффектов, но нередко используется и врачами, и пациентами как альтернатива истинным гипнотикам. При этом антигистаминные средства не являются агонистами ГАМК, и их прием не сопровождается возникновением зависимости и состоянием отмены после прекращения употребления. Однако в то же время антигистаминные препараты могут оказывать сходное с истинными гипнотиками неблагоприятное влияние на нервные и психомоторные функции.

Последствия бесконтрольного приема снотворных средств

От 6 до 20% взрослого населения стран Западной Европы регулярно принимают снотворные препараты (гипнотики) – это происходит как под контролем врача, так и бесконтрольно [1, 2]. Лица, употребляющие снотворные препараты в связи с бессонницей, редко обращаются к врачам, в связи с чем данный вид зависимости определяется как тихая (или молчаливая) аддикция [3]. Чаще всего снотворные средства принимают пожилые люди, поскольку они в большей степени страдают расстройствами сна, подвержены депрессиям и склонны к необоснованным тревогам, однако риск для здоровья и жизни, связанный с приемом этих препаратов, в этом возрасте очень высок.

Неконтролируемое употребление снотворных средств может привести:

• к привыканию при употреблении малых доз, что ведет к формированию зависимости от препаратов (необходимо увеличивать их дозу для достижения снотворного эффекта) и развитию состояния отмены;
• парадоксальным эффектам: повышается возбудимость или развивается спутанность сознания вместо ожидаемого седативного и снотворного действия;
• нарушению памяти, внимания и других когнитивных функций;
• нарушению координации и мышечной слабости;
• падению с возможными переломами костей (самым драматичным из которых является перелом шейки бедра), особенно в пожилом возрасте, причем риск падений зависит от принимаемого препарата (например, он существенно выше при употреблении диазепама в сравнении с другими бензодиазепинами, особенно с оксазепамом [4]);
• повышению риска смерти.

Для того чтобы оценить последствия употребления снотворных средств, D.F. Kripke и соавт. (2012) проанализировали электронные медицинские документы пациентов, принимавших и не принимавших препараты для лечения бессонницы (10 529 и 23 676 человек соответственно), при этом учитывались 12 типов коморбидных расстройств у больных. Средний возраст пациентов в группах – 54 года. Продолжительность динамического анализа составляла 2,5 года.

Исследование показало, что прием любых снотворных препаратов более чем в три раза повышал риск преждевременной смерти, причем риск зависел от дозы препаратов и частоты их употребления. Помимо увеличения смертности прием снотворных средств привел к росту частоты злокачественных опухолей, и это никак не было связано с имеющимися у пациентов заболеваниями [5]. Важно подчеркнуть, что отмеченные показатели были устойчивы в каждой группе.

По некоторым данным, употребление снотворных средств повышает риск суицидов у пожилых лиц, в то время как прием антидепрессантов, напротив, способствует снижению частоты самоубийств в популяции [6, 7].

Барбитураты и лечение зависимости от них

По фармакологическим свойствам производные барбитуровой кислоты значительно уступают более современным аналогам – бензодиазепинам и Z-препаратам, что служит причиной все более редкого использования этих препаратов в клинической практике.

К недостаткам барбитуратов относят:

• узкий спектр фармакологического действия при отсутствии противотревожного (анксиолитического) эффекта и неудовлетворительной противосудорожной активности;
• быстрое развитие толерантности;
• нарушение структуры сна;
• выраженное последействие с дневной сонливостью;
• значительная способность вызывать зависимость.

Авторы Кембриджского руководства по лечению в психиатрии (Cambridge Textbook of Effective Treatments in Psychiatry, 2011) отмечают отсутствие современных рандомизированных контролируемых исследований фармакотерапии зависимости от барбитуратов и объясняют это редкостью злоупотребления этими препаратами в наши дни, оговариваясь, что более ранние исследования, датированные 1970–1980-ми гг., характеризуются серьезными методологическими недостатками [2].

В связи с невысокой частотой применения барбитуратов расстройства, связанные с употреблением этих препаратов, представляют сравнительно редкую клиническую проблему. Однако в случае необходимости для лечения зависимости от барбитуратов следует заменить препараты короткого действия препаратами длительного действия (фенобарбиталом) либо диазепамом с последующей постепенной их отменой.

Бензодиазепины и лечение зависимости от них

Бензодиазепины являются агонистами рецепторов ГАМК и связываются со специфическими участками ГАМКа-рецепторов (бензодиазепиновых рецепторов). Это лежит в основе их седативного, противотревожного, миорелаксирующего, противосудорожного и снотворного эффектов.

В зависимости от преобладающих фармакологических эффектов бензодиазепины применяют в качестве снотворных средств, антиконвульсантов, транквилизаторов или средств для наркоза. Иногда один и тот же препарат (например, мидазолам) может использоваться как снотворное средство, а также как средство для неингаляционного наркоза или управляемой седации. Диазепам – один из наиболее мощных бензодиазепинов – применяется в качестве транквилизатора, снотворного препарата, средства лечения эпилепсии (в том числе эпилептического статуса) и препарата выбора в лечении синдрома отмены алкоголя.

Способность бензодиазепинов вызывать зависимость, или наркогенный потенциал (abuse potential), обусловлена быстротой их проникновения в мозг и развития клинических эффектов, что в свою очередь зависит от степени липофильности конкретного лекарственного средства. Например, скорость устранения тревоги и наркогенный потенциал короткодействующего алпразолама значительно превосходят соответствующие показатели хлордиазепоксида, который отличается пролонгированным фармакологическим действием с отставленным началом.

Бензодиазепины (как и другие снотворные средства) по своим фармакологическим эффектам сходны с алкоголем, что определяет их способность облегчать состояние отмены последнего и предупреждать возникновение алкогольных судорожных припадков и алкогольного делирия. Этим же объясняется наркогенный потенциал данных веществ и близость клинических проявлений алкогольной зависимости и зависимости от бензодиазепинов.

Лечение зависимости от бензодиазепинов (как и от других снотворных средств) предполагает решение двух задач:

1) устранение собственно зависимости, включая физический (толерантность и состояние отмены) и психологический компоненты;

2) лечение бессонницы и тревоги, лежащее в основе немедицинского употребления снотворных средств, альтернативными препаратами, не вызывающими зависимость.

В этой связи можно выделить следующие подходы к лечению зависимости [2]:

• постепенное снижение дозы препарата, вызвавшего зависимость;
• замена препаратов короткого действия аналогами длительного действия с последующим уменьшением их дозы;
• замена препаратов аналогами с менее выраженной способностью вызывать зависимость с последующей постепенной отменой;
• непосредственное лечение синдрома отмены.

Оптимальной стратегией лечения зависимости от бензодиазепинов в пожилом возрасте является постепенная контролируемая отмена, облегчаемая психотерапией, наиболее предпочтительной является когнитивно-поведенческая терапия [8].

Снотворные препараты в качестве средства лечения бессонницы обычно замещаются нейролептиками или антидепрессантами. Нейролептики в значительно меньшей степени, чем антидепрессанты, позволяют устранить бессонницу и тем более тревогу. Кроме того, нейролептики часто вызывают нарушение когнитивных функций и, что наиболее важно, их прием вне показаний (off label) ассоциирован с повышением смертности в пожилом возрасте. По этим причинам предпочтение отдается антидепрессантам.

К числу антидепрессантов выбора в лечении зависимости от бензодиазепинов можно отнести тразодон (препарат Триттико). Тразодон является единственным антидепрессантом, в перечне показаний к назначению которого указана зависимость от снотворных средств. Снотворные эффекты препарата обусловлены его способностью блокировать 5-HT2-рецепторы (семейство серотониновых рецепторов).

Тразодон относится к антагонистам 5-HT2A/C-рецепторов и ингибиторам обратного захвата серотонина. Сложным типом влияния на нейротрансмиссию серотонина объясняется особый фармакологический профиль препарата, а именно сочетание тимоаналептического (антидепрессивного) эффекта и отчетливого действия на состояние тревоги и бессонницу [9].

Препарат хорошо переносится пожилыми пациентами, что повышает его ценность как антидепрессанта, анксиолитика и средства лечения зависимости от гипнотиков в геронтологической практике.

Показано, что тразодон улучшает сон у пациентов, страдающих бессонницей на фоне болезни Альцгеймера.

В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, проведенном E.F. Camargos и соавт. (2014), тразодон, назначенный при болезни Альцгеймера в дозе 50 мг на ночь, увеличивал продолжительность сна на 42,5 минуты по сравнению с плацебо и способствовал увеличению удельной доли ночного времени, приходящегося на сон, на 8%. Как и плацебо, тразодон не вызывал дневной сонливости, когнитивных нарушений и нейромоторной дисфункции [10].

Z-препараты и лечение зависимости от них

Z-группа включает следующие лекарственные средства: зопиклон, золпидем, залеплон. Название группы определяется заглавной буквой Z в названиях большинства (но не всех) входящих в нее препаратов. Исключениями являются структурно близкий к золпидему анксиолитик алпидем и химически сходный с залеплоном индиплон, обладающий снотворно-седативным эффектом.

Z-препараты обладают сродством к бензодиазепиновым рецепторам и сходными с бензодиазепинами фармакодинамическими свойствами, но отличаются от них более выгодной фармакокинетикой.

По мнению многих врачей, назначение Z-препаратов позволяет избежать ряда проблем, связанных с приемом бензодиазепинов, но представление о большей безопасности первых по сравнению со вторыми не имеет, по мнению некоторых экспертов, достаточных оснований [2].

Несмотря на то что Z-препараты не оказывают или оказывают незначительное влияние на архитектуру сна, в целом они характеризуются тем же спектром побочных действий, что и бензодиазепины, включая нарушение когнитивных и психомоторных функций, неблагоприятное влияние на поведение и вождение автомобиля.

Экспериментальное плацебоконтролируемое исследование с участием 101 здорового добровольца в возрасте 21–45 лет (мужчин и женщин в равной пропорции) без расстройств сна показало существенное ухудшение внимания и других значимых для вождения автомобиля когнитивных функций в утренние часы (в среднем в течение 11 часов) после приема на ночь зопиклона в дозе 7,5 мг (что составляет среднюю терапевтическую дозу). Авторы подчеркивают, что врачи нередко рассматривают профиль фармакологического действия зопиклона как благоприятный и обычно недооценивают его нежелательное влияние на нейромоторные функции в безопасных, по их мнению, дозах [11].

Более того, по некоторым данным, Z-препараты чаще вызывают падение и переломы костей у пожилых лиц, чем препараты с более продолжительным фармакологическим действием, особенно если они принимаются в повышенных дозах или в сочетании с другими психоактивными веществами, включая алкоголь [12].

Прием Z-препаратов ассоциируется с повышением риска снохождения и галлюцинаций.

Как и в случаях с бензодиазепинами, прием Z-препаратов может приводить к эскалации доз препаратов и появлению других признаков злоупотребления и зависимости, особенно у лиц, склонных к употреблению психоактивных веществ, включая алкоголь, и пациентов с психическими расстройствами.

L.G. Wang и соавт. (2011) сообщают о двух наблюдениях значительного превышения доз золпидема. В первом случае пациентка 43 лет принимала золпидем в дозе 200–400 мг на ночь для улучшения сна (рекомендуемая суточная доза препарата составляет 5–10 мг и лишь в некоторых случаях может повышаться до 15–20 мг), а во втором – пациентка 34 лет принимала золпидем каждые 15–30 минут с целью достижения эйфории и расслабления, общая суточная доза составила 400–500 мг. Отмена золпидема в обоих случаях привела к быстрому развитию тревоги, беспокойства, бессонницы и тонических судорог [13].

Указав на то, что сегодня практически отсутствуют исследования оптимальных протоколов лечения зависимости от снотворных Z-группы, P. Tyrer и K.R. Silk (2011) отметили, что при назначении этих препаратов необходимо соблюдать такие же меры предосторожности, что и при применении бензодиазепинов [2].

Фармакологическое сходство бензодиазепинов и Z-препаратов, а также близость клинических проявлений зависимости от этих лекарств позволяют предполагать, что оптимальные методы лечения зависимости от транквилизаторов с высокой вероятностью могут быть эффективными в устранении зависимости от золпидема и его аналогов.

Собственный опыт автора указывает на возможность успешного преодоления зависимости от Z-препаратов путем постепенного уменьшения их дозы с одновременным назначением противосудорожных препаратов (для предотвращения пароксизмальных состояний) и антидепрессантов, включая тразодон (Триттико), с целью нормализации сна и устранения тревоги.